作用于血液及造血系统的药物 (Drugs affecting the blood and its composition)
凝血系统
纤维蛋白溶解系统
凝血系统
纤维蛋白溶解系统
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血栓栓塞性疾病
抗凝血药
溶栓药
凝血系统
纤维蛋白溶解系统
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出血促凝血药
抗纤维蛋白溶解药
IX
X
Xa
XIIa
XIa
IXa
IIXX
IIXX
凝血酶原
凝血酶
凝血过程示意图
纤维蛋白原
纤维蛋白(单体)
纤维蛋白(交联)
XII
XI
内原性激活
外原性激活
抗凝血药 anticoagulants 是一类干扰凝血因子,阻止血液凝固的药物.
肝素为硫酸化的糖胺聚糖混合物.由D-葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸双糖单位交替组成的粘多糖硫酸酯,其中硫酸根占40%,带大量阴电荷,呈强酸性.
肝素 Heparin
化学结构
H2COSO3-
NHCOCH3
COO-
N-乙酰葡糖胺
OH
NHSO3-
O
O
O
OH
O
O
H2COSO3-
OSO3-
O
葡萄糖醛酸
药用肝素从猪、牛、羊等动物的肠粘膜或牛肺中提取
分子量
3000~30000,平均15000
来源
pharmacokinetics
口服不吸收,必须注射,皮下注射吸收不规则,肌注易致局部血肿,故常静脉注射.不通过胎盘,不进入乳汁.注射后大部分与血浆蛋白结合,分布容积较小.
主要在肝脏为肝素酶分解,代谢产物和部分原形药物经肾排泄.半衰期约为1.5小时,并与剂量有关.肝、肾疾病者,半衰期
药理作用
作用快、强、短,静注后抗凝作用立即发生,10分钟内血液凝固时间、凝血酶时间及凝血酶原时间均延长,维持3~4小时. 体内、外均抗凝.
1.抗凝作用
作用机制
促进抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)对多种凝血因子(凝血酶,Ⅸa, Ⅹa, Ⅺa, ⅩⅡa)的灭活.抑制血小板聚集
抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)ATⅢ是肝细胞和血管内皮细胞分泌的蛋白酶抑制剂,其精氨酸部位能与凝血因子活性部位丝氨酸结合,而抑制它们的活性,如Ⅹa、凝血酶、Ⅸa、, Ⅺa、 ⅩⅡa以及纤溶酶等丝氨酸蛋白酶均有抑制作用.
ATⅢ对因子Ⅹa的亲和力强于凝血酶70倍.肝素能与ATⅢ中带正电的赖氨酸残基结合,使其构型改变,暴露出精氨酸的活性位点,更易于凝血因子丝氨酸活性部位结合,加快它们的灭活(达1000倍).
肝素ATⅢ
凝血酶
肝素、 ATⅢ、凝血酶在血液中呈游离状态
肝素与ATⅢ结合引起ATⅢ构象改变,大大增强了ATⅢ与凝血酶的结合
形成肝素-ATⅢ -凝血酶复合物,凝血酶失活
肝素从肝素-ATⅢ -凝血酶复合物中解离,游离肝素再与ATⅢ结合继续发挥作用
2. 抗动粥作用 降血脂作用 小剂量肝素能促使附着毛细血管壁上脂蛋白脂酶和肝脂肪酶释放,使血液中甘油三酯分解 ,使乳糜微粒和VLDL分解代谢加速,HDL ,游离脂肪酸 .
保护血管内皮细胞 抑制血小板的粘附聚集抗血管平滑肌增生作用3.其它作用抗炎作用 抑制炎症介质活性和炎症细胞活动.
临床应用
1.防治血栓栓塞性疾病2.缺血性心脏病3.弥散性血管内凝血(DIC)早期4.体外抗凝
防止血栓的形成和扩大
2.缺血性心脏病
不稳定性心绞痛、急性心肌梗死、经皮冠状动脉成形术后(PTCA).
如深静脉血栓、肺梗塞、脑血管栓塞、和心血管手术时栓塞等.
不稳定性心绞痛(unstable angina pectoris,UAP)
是介于稳定性心绞痛和急性心肌梗死的临床状态.
病理 血栓形成,血小板聚集
治疗 抗凝、溶栓
肝素缓解UAP的有效率为92%,明显缩短心绞痛的发作时间,心电图得到改善,逆转UAP病人的高凝状态,改善心肌缺血,增强心功能.
3. 弥散性血管内凝血(DIC) 早期(高凝期),防止纤维蛋白原和凝血因子的消耗,以防继发性出血.4.体外抗凝 如心血管手术、心导管检查,体外循环、血液透析等.
自发性出血 发生率约10%,任何部位均可发生,如泌尿道、胃肠道、各种粘膜、关节积血、伤口甚至颅内出血等.需密切观察出血的症状和体征.过量出血用硫酸鱼精蛋白解救.
不良反应
硫酸鱼精蛋白(protamine sulfate) 是肝素拮抗药,分子中含大量精氨酸,带强碱性,能与强酸性的肝素结合,使其失去抗凝能力,用于治疗肝素过量引起出血.
禁忌证
有出血倾向、肝肾功能不全、溃疡病、严重高血压、脑出血、孕妇、先兆流产、手术后等患者.
中度 常见,血小板聚集所致.重度 少见,形成抗血小板抗体,应停药,改用口服抗凝药. 治疗前及治疗过程中经常检查血小板计数.
2.血小板减少症
3. 长期应用可致骨质疏松,产生自发性骨折、短暂脱发和过敏反应等.
1.与碱性药配伍禁忌 如抗组胺药、奎尼丁、氯丙嗪、庆大霉素、头孢菌素等.2.与抗血小板药合用,出血危险 如阿司匹林、吲哚美辛、双嘧达莫等.
药物相互作用
(low molecular weight heparin,LMWH )由普通肝素或非极分化肝素(unfractionated heparin,UFH)通过酶解或化学降解所产生的片断.
低分子肝素
低分子量肝素 LMWHs
抗凝血因子Ⅹa活性/抗凝血酶Ⅱa
肝素
LMWHs
1
1.5~4.0
抗栓>抗凝,qd,安全
香豆素类(口服抗凝血药)双香豆素(dicoumarol) 华法林(warfarin) 醋硝香豆素(acenocoumarol)
口服有效体内抗凝,体外无效作用缓慢、持久竞争性拮抗维生素K依赖的凝血因子(的合成
临床应用、不良反应、禁忌证同肝素 过量用维生素K解救 根据凝血酶原时间调整香豆素类剂量
1.药物相互作用 作用 维生素K缺乏、广谱抗生素、阿司匹林、水合氯醛、甲磺丁脲、水杨酸盐、西米替丁等.
作用 巴比妥类、利福平、灰黄霉素、避孕药等
纤维蛋白溶解药 fibrinolytic drugs 激活纤溶酶而促进纤溶,也称溶拴药,用于治疗急性血栓栓塞性疾病.需早期用药.对形成已久并已机化的血栓难发挥作用.
纤溶酶原
氨甲苯酸氨甲环酸
纤溶酶
纤维蛋白
纤维蛋白降解产物
链激酶
尿激酶
t-PA
链激酶 streptokinase 是 C组β溶血性链球菌产生的蛋白质,能与纤溶酶原结合,形成 SK—纤溶酶原复合物,促使纤溶酶原转变成纤溶酶,溶解纤维蛋白.
治疗急性血栓栓塞性疾病.可使急性心肌梗塞面积缩小,梗塞血管重建血流.对深部静脉血栓、肺栓塞、眼底血管栓塞均有疗效.但须早期用药,血栓形成不超过6h疗效最佳.
不良反应及防治措施出血 皮肤粘膜、血尿、 呕血、咯血. 特效解毒药氨甲环酸. 识别高危病人
活动性出血三个月内,有脑出血或近期手术史者禁用.有出血倾向,胃、十二指肠溃疡,分娩未满四周,严重高血压等禁用.
过敏反应 SK有抗原性,可引起过敏,表现皮疹、药热,可给予抗过敏药.
尿激酶 urokinase, UK 自尿中分离而得,无抗原性.能直接激活纤溶酶原变成纤溶酶.临床应用同 SK,对脑栓塞疗效明显.因价格昂贵,仅用于 SK过敏或耐受者.
组织型纤溶酶原激活物(t-PA) 由DNA重组技术制备.对血液中纤溶酶原作用很弱,对与纤维蛋白结合的纤溶酶原作用强数百倍,对血栓部位有选择性.静滴用于急性心梗.
促凝血药 维生素 K Vitamin K 作为羧化酶的辅酶参与凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成.维生素 K缺乏,这些因子停留于无活性的前体状态,凝血酶原时间延长,引起出血.
临床应用维生素K缺乏引起的出血,如梗阻性黄疽、胆瘘、慢性腹泻、新生儿出血、香豆类、水杨酸钠、长期应用广谱抗生素等所致出血.
2.抗纤维蛋白溶解剂(antifibrinolytic agents) 氨甲环酸(tranexamic acid)竞争性对抗纤溶酶原激活因子,使纤溶酶原不能转变成纤溶酶,避免纤维蛋白溶解达止血.
用于纤溶亢进所致出血,如肺、肝、脾、前列腺、甲状腺、肾上腺等手术时的异常出血. 用量过大可致血栓形成、诱发心肌梗塞.
抗贫血药 铁剂 硫酸亚铁 枸橼酸铁铵 右旋糖酐铁
口服铁剂或食物中外源性铁都以亚铁形式在十二指肠和空肠上段吸收.肉类食物中的铁吸收最佳.
治疗缺铁性贫血,疗效甚佳.口服铁剂一周,血液中网织红细胞即可上升,10~14天达高峰,2~4周后血红蛋白明显增加.但达正常值常需 l~3月.为使体内铁贮存恢复正常,待血红蛋白正常后尚需减半量继续服药2—3月
硫酸亚铁吸收良好,价格也低,最常用.枸橼酸铁铵为三价铁,吸收差,但可制成糖浆供小儿应用.右旋糖酐铁供注射应用,仅用于少数严重贫血而又不能口服者.
1.药物相互作用 铁吸收 胃酸、维生素 C、食物中果糖、半胱氨酸.
铁吸收 胃酸缺乏、食物中高磷、高钙、鞣酸,四环素.
胃肠道刺激性 可引起恶心、腹痛、腹泻.小量开始并饭后服用可以减轻.便秘 因铁与肠腔中硫化氢结合,减少了硫化氢对肠壁的刺激作用.
急性中毒 表现为坏死性胃肠炎、呕吐、腹痛、血性腹泻、休克、呼吸困难、死亡.
急救措施为以磷酸盐或碳酸盐溶液洗胃,并以特殊解毒剂去铁胺注入胃内以结合残存的铁.
叶酸类 叶酸在体内被还原和甲基化为具有活性的甲基四氢叶酸.进入细胞后作为甲基供体使维生素B12转成甲基B12,而自身变为四氢叶酸.
四氢叶酸能与多种一碳单位结合成四氢叶酸类辅酶,传递一碳单位,参与体内多种生化代谢,包括①嘌呤核苷酸的从头合成 ;②尿嘧啶脱氧核苷酸(dUMP)合成胸嘧啶脱氧核苷酸(dTMP);
②促进某些氨基酸的互变.叶酸缺乏时,dTMP合成受阻,导致 DNA合成障碍,细胞有丝分裂减少.出现巨幼红细胞性贫血.消化道上皮增殖受抑制,出现舌炎、腹泻.
用于各种原因所致巨幼红细胞性贫血,与维生素 B12合用效果更好.对叶酸对抗剂甲氨喋呤、乙胺嘧啶、甲氧苄嘧啶等所致巨幼红细胞性贫血,由于二氢叶酸还原酶抑制,应用叶酸无效,需用
甲酰四氢叶酸钙(calcium leucovorin)治疗.对维生素 B12缺乏所致"恶性贫血",大剂量叶酸治疗可纠正血象,但不能改善神经症状.
维生素 B12 维生素B12为细胞分裂和维持神经组织踺鞘完整所必需,体内维生素B12主要参与下列两种代谢过程.
1.同型半胱氨酸甲基化成甲硫氨酸,甲基是维生素B12从5甲基四氢叶酸得来,然后转给同型半胱氨酸,5—甲基四氢叶酸则转变成四氢叶酸,促进四氢叶酸循环利用.故维生素B12缺乏会引起叶酸缺乏症状.
2.甲基丙二酰辅酶 A变为琥珀酰辅酶A而进入三羧酸循环,需有5'—脱氧腺苷 B12参与.维生素B12缺乏,甲基丙二酰辅酶 A积聚,导致异常脂肪酸合成,影响正常神经髓鞘脂质合成,出现神经症状.
维生素B12必须与胃壁细胞分泌的糖蛋白即"内因子"结合才能免受胃液消化而进入空肠吸收.胃粘膜萎缩致"内因子"缺乏可影响维生素B12吸收,引起"恶性贫血".
吸收后有90%贮存于肝.正常人每天需要维生素B121μg,每天从食物中提供2—3 μg,即可满足需要.由于肝有大量贮存,食物中即使无维生素B12也不易造成缺乏.
主要用于恶性贫血及巨幼红细胞性贫血.
红细胞生成素erythropoietin 由肾脏近曲小管管周细胞产生的糖蛋白激素,可基因工程合成.能刺激红系干细胞生成,促进成红细胞成熟使网织细胞从骨髓中释出.
用于慢性肾功能不全、肿瘤化疗及爱滋病药物治疗等引起的贫血.不良反应有血压上升、注射部位血栓形成以及流感样症状.
促进白细胞增生药1.粒细胞集落刺激因子 血管内皮细胞、单核和成纤维细胞合成的糖蛋白.能促进中性粒细胞成熟;刺激成熟粒细胞从骨髓释出;增强中性粒细胞趋化及吞噬功能.
临床用于肿瘤化疗、放疗引起骨髓抑制,也用于自体骨髓移植.对再生障碍性贫血、骨髓再生不良也有效.可升高中性粒细胞,减少感染发生率.
患者耐受良好,略有轻度骨骼疼痛,长期静脉滴注可引起静脉炎.应在化疗药物应用前或后24小时应用.
粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(生白能, GM-CSF) 在T-淋巴细胞、单核细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞均有合成.可刺激粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和巨核细胞等多种细胞的集落形成和增生.
临床应用 同G—CSF,也可用于血小板减少症.不良反应有发疹、发热、骨及肌肉疼痛、皮下注射部位红斑.首次静脉滴注时可出现潮红、低血压、呼吸急促、呕吐等症状,应以吸氧及输液处理.
血容量扩充剂 中分子量右旋搪酐 低分子量右旋搪酐 小分子量右旋糖酐
作用与应用1.扩充血容量,提高血浆胶体渗透压,维持血压.2.抗凝作用抑制血小板粘附和聚集,血粘度,改善微循环3. 渗透性利尿作用
临床应用低血容量休克DIC,血栓形成性疾病,如脑血栓形成、心梗、心绞痛、血管闭塞性脉管炎、视网膜动静脉血栓等.
思考题:1.比较肝素和双香豆素的抗凝特点、用途、不良反应及过量中毒的解救药.2. 链激酶、尿激酶的作用、应用及不良反应是什么?t—PA和APSAC的纤溶有何特点?
3.止血药有哪几类?简述它们的药理作用及临床应用.4.试述铁剂的药理作用、影响铁吸收的因素、临床应用及主要不良反应.
5.试比较叶酸、维生素 B12治疗贫血的用途.6.右旋糖酐的药理作用及临床应用是什么?不同分子量的右旋糖酐有何特点?