综述文章编号: 1005- 2224( 2004) 08- 0500- 03 以肾脏受累为主要表现的线粒体细胞病 陈彦综述 丁洁黄建萍 审校 作者单位: 北京大学第一医院儿科( 100034) E -mail: cyyh19802@ sohu. com 中图分类号: R72 文献标识码: A 线粒体细胞病( 又称线粒体病) 是20 世纪 80 年代提出 的新概念, 是指线粒体 DNA 的缺陷所造成的疾病, 包括线 粒体 DNA 的重复、 缺失及点突变.1963 年已发现线粒体 DNA, 但迟至 80 年代初才开始考虑到线粒体 DNA 缺陷与 人类疾病的关系[ 1] .随着人们对线粒体细胞病认识的不断 深入, 至今已有许多关于本病的报道, 近年来又发现某些线 粒体细胞病以肾脏受累为主要表现, 可累及肾小球、 肾小 管、 肾间质, 临床容易误诊、 漏诊, 因此本文旨在对以肾脏受 累为主要表现的线粒体细胞病做一文献复习和综述. 1 线粒体细胞病与线粒体 DNA 概述 人类线粒体 DNA 是双链闭环分子, 一条链为重链( H 链) , 一条链为轻链( L 链) , 共有 16569 个碱基对, 包括 37 个基因, 编码 2 个rRNA, 22 个tRNA, 13 条多肽.线粒体 DNA 编码的多肽全部是氧化磷酸化系统酶复合物( 复合物 ? 至?) 的亚单位, 线粒体 DNA 缺陷可使线粒体氧化磷酸 化产能障碍, ATP 合成减少, 能量产生低于系统器官能量 需求阈值, 从而影响机体多系统器官功能, 出现临床症状. 在不同组织中的线粒体 DNA 缺陷引起临床症状轻重不 一, 这可能与这些组织对线粒体供给能量的依赖程度不同 密切相关, 中枢神经系统、 骨骼肌、 心脏、 内分泌腺、 肾脏对 能量依赖程度高, 故临床症状表现明显[ 2] . 线粒体细胞病临床疾病谱广, 可累及中枢神经系统、 骨 骼肌、 心脏、 内分泌腺、 肾脏等多系统器官, 造成人类多种疾 病, 典型临床表现为多种神经系统表现( 共济失调、 锥体系 及锥体外系症状、 智能落后、 惊厥、 卒中样发作、 进行性外眼 肌麻痹、 视网膜色素变性、 视神经萎缩、 耳聋等) 、 肌肉软弱 和运动不耐受、 身材矮小、 肥厚性心肌病、 心脏传导阻滞、 糖 尿病、 甲状旁腺功能低下、 肾脏受累、 骨髓造血功能衰竭 等[ 3] . 线粒体 DNA 缺陷的遗传方式为母系遗传, 即母体对 子代的垂直遗传, 不受子代性别的影响, 但只有女性的后代 才可能将缺陷的 DNA 继续遗传下去, 这是由于受精卵的 全部线粒体 DNA 来自卵细胞, 而精子不提供任何线粒 体[ 4] . 2 以肾脏受累为主要表现的线粒体细胞病及伴随肾外症 状 线粒体细胞病肾脏受累临床表现多种多样, 以肾小管 病变在肾脏受累中最为常见, 近年来肾小球病变越来越受 到广泛关注, 也有关于间质性病变的报道.以肾脏受累为 主要表现的线粒体细胞病还可伴有肾外症状, 肾外症状往 往为临床考虑到线粒体细胞病的诊断提供线索. 2. 1 线粒体细胞病肾小球病变 近年来表现为肾小球病 变的线粒体细胞病越来越受到广泛关注, 临床表现为持续 性蛋白尿、 肾病综合征激素耐药、 慢性肾功能衰竭, 甚至一 些患者以蛋白尿作为线粒体细胞病初发临床表现[ 5] .1998 年, Kurogouchi[ 6] 报道 1 例27 岁女性, 伴身材矮小、 轻度听 力受损, 肾活检病理诊断局灶节段性肾小球硬化( focal seg - mental glomerular sclerosis, FSGS) , 1 年后进展为肾功能不 全、 心力衰竭, 尽管她的神经系统异常仅有轻度听力受损, 但身材矮小及脑脊液乳酸、 丙酮酸测定值升高提示线粒体 细胞病.骨骼肌活检用改良 Gomori 三铬酸和氧化酶染色 后在光镜下发现破碎红纤维, 电镜下可见数目增多的巨大 线粒体伴类结晶包涵体.骨骼肌线粒体 DNA 检测证实线 粒体 DNA3243 位点 A y G 点突变. 线粒体细胞病肾脏病理除了表现为一般 FSGS 外, 还 有两个重要特点, 即突出的玻璃样变小动脉病变和脏层上 皮细胞足突损伤明显.Doleris [ 7] 报道对 4 例有蛋白尿的患 者进行 5 次肾活检, 肾脏病理表现 FSGS 和不寻常的玻璃 样变, 表现为小动脉内层玻璃样变、 管壁血栓形成、 管腔闭 塞, 小动脉中层平滑肌细胞胞浆玻璃样变凝聚、 凝固样坏死 及凋亡、 小动脉中层斑痕形成, 结节状致密纤维组织增生. Doleris 认为突出的玻璃样变小动脉病变构成了 FSGS 发生 发展的病理基础.另有文献报道脏层上皮细胞足突损伤尤 为明显, 电镜下表现为胞体变小, 假小囊形成, 足突消失, 双 核或多核足突.足突胞浆线粒体数目增多, 结构异常, 线粒 体大小及形态改变, 不规则外形, 增多的嵴及板层结构, 线 粒体肿胀[ 8] .患者外周血白细胞及肾组织线粒体 DNA 检 测证实线粒体 DNA 3243 位点 A y G 点突变可以引起 FS - GS 病变. 综上所述, 由于线粒体 DNA3243 位点点突变造成突出 的动脉病变, 损伤了肾脏血管的自我调节机制, 导致肾小球 血流动力学改变, 高压、 高灌注、 高滤过的发生, 继发肾小球 # 500 # 中国实用儿科杂志 2004 年8月第19 卷第8期脏层上皮细胞损伤及原发脏层上皮细胞能量代谢功能异 常, 均对肾小球上皮细胞造成损害, 肾小球系膜增生, 从而 使局灶节段肾小球硬化病理改变不可逆发生发展, 最终导 致慢性肾功能衰竭. 2. 2 线粒体细胞病肾小管病变 肾小管功能障碍( 范可尼 综合征、 肾小管酸中毒、 类Bartter 样综合征、 高钙尿症) 在 线粒体细胞病肾脏受累中最为常见 [ 9] .文献报道肾脏范可 尼综合征甚至可以作为线粒体细胞病初发临床表现而没有 肾外症状[ 10] .临床表现曾报道 1 例2岁男孩表现低血磷 佝偻病, 没有肌无力及神经症状出现, 临床化验发现低血 磷、 代谢性酸中毒、 高磷酸盐尿、 严重糖尿、 氨基酸尿、 高钙 尿, 尿蛋白包括 IgG、 转铁蛋白、 白蛋白、 高水平 A1 微球蛋 白, 内生肌酐清除率正常.因发现乳酸尿不伴血清乳酸水 平升高及尿中大量排出羟丁酸, 提示线粒体细胞病.骨骼 肌活检生化检测发现细胞色素 C 氧化酶( 呼吸链复合物 ?) 部分缺乏.肾活检标本光镜示近端肾小管上皮细胞非 特异性肿胀, 分化差及萎缩, 部分小管细胞有严重的胞浆空 泡变性, 巨大畸形的线粒体充满上皮细胞浆, 管腔内有大量 颗粒管型.电镜示线粒体畸形、 肿大、 分枝状嵴增多、 排列 紊乱.生化检测到肾小管上皮细胞细胞色素 C 氧化酶活 性减低[ 11] .文献报道 1 例肾小管酸中毒伴 KSS 综合征 5 岁儿童, 骨骼肌、 肾组织、 皮肤成纤维细胞、 外周血白细胞线 粒体 DNA 检测发现一个 71 5kb 线粒体 DNA 缺失[ 12] . 综上所述, 由于近端肾小管是原尿中物质重吸收的主 要场所, 小管上皮细胞膜上的 Na -K ATP 酶的正常转运需 要足够的能量供应.当发生线粒体 DNA 缺陷时, 由于呼吸 链酶活性降低, ATP 合成减少, 影响 Na -K ATP 酶的转运 功能, 从而使近端小管对葡萄糖等多种物质重吸收障碍, 最 终出现范可尼综合征的一系列临床表现. 2. 3 线粒体细胞病间质性病变 Szabolcs[ 13] 报道 1 例8 岁 女孩伴大细胞性贫血, 严重生长迟缓, 进展性肾功能不全, 部分范可尼综合征表现.肾活检示慢性小管间质性病变, 小管萎缩, 间质纤维化, 电镜示小管细胞线粒体形态异常, 大小改变, 分枝状嵴分布异常, 并可见嗜锇酸电子致密物包 涵体.对肾病理切片线粒体酶功能组化染色揭示肾小管局 灶缺失细胞色素 C 氧化酶活性( 一个呼吸链酶, 部分由线 粒体 DNA 编码) , 保留琥珀酸脱氢酶活性( 一个呼吸链酶, 完全由核 DNA 编码) .细胞色素 C 氧化酶亚单位二( 线粒 体DNA 编码) 免疫活性在多数肾小管细胞减弱, 而亚单位 四( 核DNA 编码) 免疫活性在所有细胞增强.对肾脏和外 周血白细胞线粒体 DNA 分析揭示一个 21 7kb 线粒体 DNA 缺失定位于核苷酸序列 9700 位与 13700 位之间( 一个常见 的线粒体 DNA 位置缺失与脑肌病相关) .Tzen [ 14] 报道对 2 例表现为小管间质性肾炎伴卒中患者肾活检标本提取线 粒体 DNA 测序, 发现 608 位点 A y G 点突变.提示线粒体 DNA 缺失也可能是特发性小管间质性病变一个没有认识 到的病因. 2. 4 伴随肾外症状 以肾脏受累为主要表现的线粒体细 胞病同典型线粒体细胞病, 也会有一系列肾外症状.肾外 症状如神经肌肉病变( MELAS 线粒体脑肌病, 乳酸中毒, 卒中样发作, MERRF 肌阵挛癫疒 间, 破碎样红纤维病, KSS 综合征进行性眼外肌麻痹, 视网膜色素变性, 心脏传导阻 滞) 、 心肌病变( 肥厚性心肌病) 、 胰岛素依赖型糖尿病、 甲状 旁腺功能低下、 感音神经性耳聋等均有病例报道.肾脏受 累表现可以出现在其他系统器官受累之前、 之后或伴随出 现.Hameed[ 15] 报道 1 例6岁男孩表现为肾病综合征激素 耐药, 病理诊断为局灶节段性肾小球硬化, 伴有甲状旁腺功 能低下, 耳聋, 逐渐进展到终末期肾功能衰竭, 透析后进行 了尸体肾移植, 其后逐渐出现神经病变及心肌病变, 而最终 诊断为线粒体细胞病.并有报道怀孕可以诱发和加重患者 线粒体细胞病, 并发生胎儿宫内死亡[ 16] . 综上所述, 近年来以肾脏受累为主要或初发临床表现 的线粒体细胞病正逐渐被认识.在肾脏病变, 线粒体 DNA 缺陷可致肾小球病变、 肾小管功能障碍以及间质性病变. 导致肾脏受累的线粒体 DNA 突变类型主要有两种: 缺失 突变和点突变.文献已报道线粒体 DNA3243 位点 A y G 点突变可以引起肾小球局灶节段性肾小球硬化[ 5, 6] , 715kb 线粒体 DNA 缺失可以引起肾小管酸中毒[ 12] , 608 位点A y G 点突变可以引起继发性小管间质性肾炎[ 14] , 定位于核苷 酸序列 9700 位与 13700 位之间 21 7kb 线粒体 DNA 缺失可 以引起肾小管间质性病变[ 13] , 因此使人们对一些曾被认为 是原发性的肾脏疾病在病因上有了崭新的认识, 目前尚无 文献报道某种线粒体 DNA 缺陷可以引起特异性肾脏病变 表现. 3 实验室检查 实验室检查可以为线粒体细胞病的诊断提供依据, 主 要实验室检查包括: ( 1) 血清和脑脊液乳酸、 丙酮酸测定及 血清乳酸与丙酮酸的比值.( 2) 电生理检查: 肌电图为常用 检查之一, 临床有肌无力、 肌萎缩等肌病表现时肌电图的检 查尤为重要; 各种诱发电位检查对各种脑病综合征的病变 部位有辅助诊断作用; 脑电图检查对于伴有抽搐、 癫疒 间样发 作的线粒体脑病具有重要的意义.( 3) 影像学检查: CT、 MRI 的某些特征所见对线粒体病的临床诊断具有重要辅 助作用.( 4) 肌肉活检: 骨骼肌活检冰冻切片经组织化学染 色, 在光镜下可见破碎红纤维或伴有糖原、 脂肪增多.电镜 下可见肌膜下或肌原纤维间大量异常线粒体堆积, 内有许 多类结晶包涵体, 线粒体形态、 大小不一, 同时可见大量糖 原颗粒或脂肪堆积.生化检测进行相关呼吸链酶复合物 ( 细胞色素 C 氧化酶、 琥珀酸脱氢酶) 活性检测.( 5) 线粒 体DNA 的检测: 运用分子生物学方法检测线粒体( 肌肉标 本、 周围血白细胞等) DNA 是否有改变[ 20] .肾受累迄今已 经报道的突变主要有 3243 位点 Ay G 点突变, 715kb 线粒 体DNA 缺失, 608 位点 A y G 点突变, 定位于核苷酸序列 9700 位与 13700 位之间 217kb 线粒体 DNA 缺失等. 对以肾脏受累为主要表现的线粒体细胞病患者还应进 # 501 # 中国实用儿科杂志 2004 年8月第19 卷第8期行肾穿刺活检, 病理特点光镜为局灶节段性肾小球硬化伴 有突出的玻璃样变小动脉病变和脏层上皮细胞足突损伤, 或小管间质纤维病变重, 电镜观察线粒体形态和分布异常, 线粒体畸形肿大, 分枝状嵴增多, 排列紊乱. 4 诊断和鉴别诊断 以肾脏受累为主要表现或初发表现的线粒体细胞病, 由于临床对其病因认识不足, 容易误诊、 漏诊, 应根据肾脏 受累的临床特征( 持续性蛋白尿、 肾病综合征激素耐药、 慢 性肾功能衰竭、 肾小管功能障碍、 间质性病变) 及病程中伴 随的肾外症状, 结合实验室检查, 才能作出诊断.主要诊断 依据: ( 1) 临床表现.( 2) 血乳酸、 丙酮酸最小运动量试验. ( 3) 肌肉活检和电镜下观察发现大量的异常线粒体堆积. ( 4) 线粒体生化测定证明其生化缺陷.( 5) 线粒体 DNA 检 测发现各类突变.( 6) 肾活检病理光镜、 电镜特征性异常. 因为表现为遗传性进行性肾脏病变, 并可有听力受损, 临床要注意同Alport 综合征进行鉴别[ 21] .曾有报道对 27 例临床疑似 Alport 综合征患者进行线粒体 DNA 3243 位点 筛查, 发现 1 例符合母系遗传家族史女孩有该位点突变, 故 诊断线粒体细胞病.与Alport 综合征比较, 线粒体细胞病 肾小球病变临床表现少有血尿, 在女孩也表现严重的肾脏 受累, 容易发生类固醇激素诱导的糖尿病, 并往往伴有神经 肌肉病变. 5 治疗 同一般线粒体细胞病治疗, 饮食应给予高碳水化合物 饮食, 应限制过多的脂肪摄入.一旦诊断明确, 应禁用对呼 吸链有害的药物如巴比妥类等.可予辅酶 Q10 治疗, 剂量 为每日 60~ 300mg/ kg, 以部分改善线粒体产能障碍.其它 可试用抗坏血酸每日 1~ 4g, 可防止氧自由基对线粒体 DNA 的进一步损伤, 维生素 K1 每日 25mg, 核黄素每日 100mg, 硫胺素每日 200~ 1000mg, 肉毒碱每日 100mg 等. 肾脏受累目前尚无有效的根治措施, 对于酸中毒、 水电解质 紊乱等, 应采取相应措施.肾上腺皮质激素对线粒体细胞 病继发局灶节段肾小球硬化导致的蛋白尿无效, 并容易发 生类固醇激素诱导的糖尿病, 未能得到广泛应用.如出现 慢性肾功能不全则行透析或肾移植[ 22] . 参考文献1Sjostrand FS. Molecular pathology of Luft disease andstructure and function of m itochondria. J Submicrosc Cytol Pathol, 1999, 31( 1) : 41 -50 2 T aanman JW. T he mitochondrial genome: structure, transcription, translation, and replication. Biochemica Biophysica Acta, 1999, 1410: 103 -123 3 DeVivo DC. The expanding clinical spectrum of mitochondrial dis - eases. Brain Dev, 1993, 15( 1) : 1 -2 4 张丽珊, 陈建明. 线粒 体DNA 突变 与人类 疾病. 国 外医学 遗传 学分册, 1995, 18( 1) : 3 - 7 5 Buemi M, Allegra A, Rotig -A, et al. Renal failure from mitochondr- i al cytopathies. Nephron, 1997,76( 3 ) : 249 - 253 6 Kurogouchi F, Oguchi T ,Maw atari E, et al. A case of mitochondrial cytopathy w ith a typical point mutation for MELAS, presenting w ith severe foca- l segm ental glomerulosclerosis as main clinical man - ifestation.Am J Nephrol, 1998, 18( 6 ) : 551 -556 7 Doleris LM, H ill GS, Chedin P, et al. Focal segmental glom eru - losclerosis associated w ith mitochondrial cytopathy. Kidney Int, 2000, 58: 1851 - 1858 8 Hotta O, Inoue C N, Miyabayashi S, et al. Clinical and pathologic features of focal segmental glomerulosclerosis w ith mitochondrial tRNAL eu( UUR) gene mutation.Kidney Int, 2001, 59: 1236 - 1243 9 Lee YS, Yap HK, Barshop BA, et al. Mitochondrial tubulopathy : the many faces of mitochondrial disorders. Pediatr Nephrol, 2001, 16( 9) : 710 - 712 10 Wang LC, Lee WT, T sai WY, et al. Mitochondrial cytopathy combined w ith Fanconi. s syndrome. Pediatr Neurol, 2000, 22: 403 -406 11 Kuwertz BE, Koch H G, Marquardt T, et al. Renal Fanconi syn - drome : first sign of partial respiratory chain complex ? deficien - cy. Pediatr Nephrol, 2000, 14 ( 6) : 495 -499 12 Eviatar L, Shanske S, Gauthier B, et al. Kearns -Sayre syndrome presenting as renal tubular acidosis. Neurology, 1990, 40( 11) : 1761 -1763 13 Szabolcs MJ, Seigle R. Mitochondrial DNA deletion: a case of chronic tubulointerstitial nephropathy. Kidney Int, 1994, 45( 5) : 1388 -1396 14 Tzen CY, Tsai JD. Tubulointerstitial nephritis associated with a novel mitochondrial point mutation. Kidney Int, 2001, 59( 3) : 846 -854 15 Hameed R, Raafat F, Ram ini P, et al. Mitochondrial cytopathy presenting w ith focal segmental glomerulosclerosis, hy - poparathyroidism, sensorineural deafness, and progressive neuro - logical disease. Postgrad Med J, 2001, 77( 910) : 523 -526 16 Packham DK, North RA, Fairley Ihle BU , et al. Pregnancy in w omen w ith primary focal and segmental hyalinosis and sclerosis. Clin Nephrol, 1988, 29: 185 -192 17 Niaudet P, Rotig A. Renal involvement in mitochondrial cy - topathies. Pediatr Nephrol, 1996, 10(3) : 368 -373 18 Rotig A, Lehnert A,Chretien D, et al. Kidney involvement in m- i tochondrial disorders.M ed Sci, 1997, 13( 1) : 18 -27 19 Lehnert A, Rotig A, Rustin P, et al. Renal involvement in m ito - chondrial cytopathies. Ann Pediatr, 1995, 42( 10) : 618 -624 20 李晓东, 高枫, 陈清棠. 线粒体遗传病. 北京 医学, 2001, 23( 1) : 39 -40 21 Cheong HI, Chae JH, Kim JS, et al.H ereditary glomerulopathy as - sociated w ith a m itochondrial tRNALeu gene mutation. Pediatr Nephrol, 1999, 13( 6) : 477 - 480 22 赵青. 线粒体 DNA 突变与肾小管间质疾病. 国外医学泌 尿系 统分册, 2000, 20( 1) : 23 -25 ( 2004- 02- 10 收稿 2004- 05- 10 修回) ( 本文编辑: 王利鹏) # 502 # 中国实用儿科杂志 2004 年8月第19 卷第8期
下载该文档
文档格式：PDF
更新时间：2014-09-12
下载次数：1
点击次数：1
综述文章编号: 1005- 2224( 2004) 08- 0500- 03 以肾脏受累为主要表现的线粒体细胞病 陈彦综述 丁洁黄建萍 审校 作者单位: 北京大学第一医院儿科( 100034) E -mail: cyyh19802@ sohu. com 中图分类号: R72 文献标识码: A 线粒体细胞病( 又称线粒体病) 是20 世纪 80 年代提出 的新概念, 是指线粒体 DNA 的缺陷所造成的疾病, 包括线 粒体 DNA 的重复、 缺失及点突变.1963 年已发现线粒体 DNA, 但迟至 80 年代初才开始考虑到线粒体 DNA 缺陷与 人类疾病的关系[ 1] .随着人们对线粒体细胞病认识的不断 深入, 至今已有许多关于本病的报道, 近年来又发现某些线 粒体细胞病以肾脏受累为主要表现, 可累及肾小球、 肾小 管、 肾间质, 临床容易误诊、 漏诊, 因此本文旨在对以肾脏受 累为主要表现的线粒体细胞病做一文献复习和综述. 1 线粒体细胞病与线粒体 DNA 概述 人类线粒体 DNA 是双链闭环分子, 一条链为重链( H 链) , 一条链为轻链( L 链) , 共有 16569 个碱基对, 包括 37 个基因, 编码 2 个rRNA, 22 个tRNA, 13 条多肽.线粒体 DNA 编码的多肽全部是氧化磷酸化系统酶复合物( 复合物 ? 至?) 的亚单位, 线粒体 DNA 缺陷可使线粒体氧化磷酸 化产能障碍, ATP 合成减少, 能量产生低于系统器官能量 需求阈值, 从而影响机体多系统器官功能, 出现临床症状. 在不同组织中的线粒体 DNA 缺陷引起临床症状轻重不 一, 这可能与这些组织对线粒体供给能量的依赖程度不同 密切相关, 中枢神经系统、 骨骼肌、 心脏、 内分泌腺、 肾脏对 能量依赖程度高, 故临床症状表现明显[ 2] . 线粒体细胞病临床疾病谱广, 可累及中枢神经系统、 骨 骼肌、 心脏、 内分泌腺、 肾脏等多系统器官, 造成人类多种疾 病, 典型临床表现为多种神经系统表现( 共济失调、 锥体系 及锥体外系症状、 智能落后、 惊厥、 卒中样发作、 进行性外眼 肌麻痹、 视网膜色素变性、 视神经萎缩、 耳聋等) 、 肌肉软弱 和运动不耐受、 身材矮小、 肥厚性心肌病、 心脏传导阻滞、 糖 尿病、 甲状旁腺功能低下、 肾脏受累、 骨髓造血功能衰竭 等[ 3] . 线粒体 DNA 缺陷的遗传方式为母系遗传, 即母体对 子代的垂直遗传, 不受子代性别的影响, 但只有女性的后代 才可能将缺陷的 DNA 继续遗传下去, 这是由于受精卵的 全部线粒体 DNA 来自卵细胞, 而精子不提供任何线粒 体[ 4] . 2 以肾脏受累为主要表现的线粒体细胞病及伴随肾外症 状 线粒体细胞病肾脏受累临床表现多种多样, 以肾小管 病变在肾脏受累中最为常见, 近年来肾小球病变越来越受 到广泛关注, 也有关于间质性病变的报道.以肾脏受累为 主要表现的线粒体细胞病还可伴有肾外症状, 肾外症状往 往为临床考虑到线粒体细胞病的诊断提供线索. 2. 1 线粒体细胞病肾小球病变 近年来表现为肾小球病 变的线粒体细胞病越来越受到广泛关注, 临床表现为持续 性蛋白尿、 肾病综合征激素耐药、 慢性肾功能衰竭, 甚至一 些患者以蛋白尿作为线粒体细胞病初发临床表现[ 5] .1998 年, Kurogouchi[ 6] 报道 1 例27 岁女性, 伴身材矮小、 轻度听 力受损, 肾活检病理诊断局灶节段性肾小球硬化( focal seg - mental glomerular sclerosis, FSGS) , 1 年后进展为肾功能不 全、 心力衰竭, 尽管她的神经系统异常仅有轻度听力受损, 但身材矮小及脑脊液乳酸、 丙酮酸测定值升高提示线粒体 细胞病.骨骼肌活检用改良 Gomori 三铬酸和氧化酶染色 后在光镜下发现破碎红纤维, 电镜下可见数目增多的巨大 线粒体伴类结晶包涵体.骨骼肌线粒体 DNA 检测证实线 粒体 DNA3243 位点 A y G 点突变. 线粒体细胞病肾脏病理除了表现为一般 FSGS 外, 还 有两个重要特点, 即突出的玻璃样变小动脉病变和脏层上 皮细胞足突损伤明显.Doleris [ 7] 报道对 4 例有蛋白尿的患 者进行 5 次肾活检, 肾脏病理表现 FSGS 和不寻常的玻璃 样变, 表现为小动脉内层玻璃样变、 管壁血栓形成、 管腔闭 塞, 小动脉中层平滑肌细胞胞浆玻璃样变凝聚、 凝固样坏死 及凋亡、 小动脉中层斑痕形成, 结节状致密纤维组织增生. Doleris 认为突出的玻璃样变小动脉病变构成了 FSGS 发生 发展的病理基础.另有文献报道脏层上皮细胞足突损伤尤 为明显, 电镜下表现为胞体变小, 假小囊形成, 足突消失, 双 核或多核足突.足突胞浆线粒体数目增多, 结构异常, 线粒 体大小及形态改变, 不规则外形, 增多的嵴及板层结构, 线 粒体肿胀[ 8] .患者外周血白细胞及肾组织线粒体 DNA 检 测证实线粒体 DNA 3243 位点 A y G 点突变可以引起 FS - GS 病变. 综上所述, 由于线粒体 DNA3243 位点点突变造成突出 的动脉病变, 损伤了肾脏血管的自我调节机制, 导致肾小球 血流动力学改变, 高压、 高灌注、 高滤过的发生, 继发肾小球 # 500 # 中国实用儿科杂志 2004 年8月第19 卷第8期脏层上皮细胞损伤及原发脏层上皮细胞能量代谢功能异 常, 均对肾小球上皮细胞造成损害, 肾小球系膜增生, 从而 使局灶节段肾小球硬化病理改变不可逆发生发展, 最终导 致慢性肾功能衰竭. 2. 2 线粒体细胞病肾小管病变 肾小管功能障碍( 范可尼 综合征、 肾小管酸中毒、 类Bartter 样综合征、 高钙尿症) 在 线粒体细胞病肾脏受累中最为常见 [ 9] .文献报道肾脏范可 尼综合征甚至可以作为线粒体细胞病初发临床表现而没有 肾外症状[ 10] .临床表现曾报道 1 例2岁男孩表现低血磷 佝偻病, 没有肌无力及神经症状出现, 临床化验发现低血 磷、 代谢性酸中毒、 高磷酸盐尿、 严重糖尿、 氨基酸尿、 高钙 尿, 尿蛋白包括 IgG、 转铁蛋白、 白蛋白、 高水平 A1 微球蛋 白, 内生肌酐清除率正常.因发现乳酸尿不伴血清乳酸水 平升高及尿中大量排出羟丁酸, 提示线粒体细胞病.骨骼 肌活检生化检测发现细胞色素 C 氧化酶( 呼吸链复合物 ?) 部分缺乏.肾活检标本光镜示近端肾小管上皮细胞非 特异性肿胀, 分化差及萎缩, 部分小管细胞有严重的胞浆空 泡变性, 巨大畸形的线粒体充满上皮细胞浆, 管腔内有大量 颗粒管型.电镜示线粒体畸形、 肿大、 分枝状嵴增多、 排列 紊乱.生化检测到肾小管上皮细胞细胞色素 C 氧化酶活 性减低[ 11] .文献报道 1 例肾小管酸中毒伴 KSS 综合征 5 岁儿童, 骨骼肌、 肾组织、 皮肤成纤维细胞、 外周血白细胞线 粒体 DNA 检测发现一个 71 5kb 线粒体 DNA 缺失[ 12] . 综上所述, 由于近端肾小管是原尿中物质重吸收的主 要场所, 小管上皮细胞膜上的 Na -K ATP 酶的正常转运需 要足够的能量供应.当发生线粒体 DNA 缺陷时, 由于呼吸 链酶活性降低, ATP 合成减少, 影响 Na -K ATP 酶的转运 功能, 从而使近端小管对葡萄糖等多种物质重吸收障碍, 最 终出现范可尼综合征的一系列临床表现. 2. 3 线粒体细胞病间质性病变 Szabolcs[ 13] 报道 1 例8 岁 女孩伴大细胞性贫血, 严重生长迟缓, 进展性肾功能不全, 部分范可尼综合征表现.肾活检示慢性小管间质性病变, 小管萎缩, 间质纤维化, 电镜示小管细胞线粒体形态异常, 大小改变, 分枝状嵴分布异常, 并可见嗜锇酸电子致密物包 涵体.对肾病理切片线粒体酶功能组化染色揭示肾小管局 灶缺失细胞色素 C 氧化酶活性( 一个呼吸链酶, 部分由线 粒体 DNA 编码) , 保留琥珀酸脱氢酶活性( 一个呼吸链酶, 完全由核 DNA 编码) .细胞色素 C 氧化酶亚单位二( 线粒 体DNA 编码) 免疫活性在多数肾小管细胞减弱, 而亚单位 四( 核DNA 编码) 免疫活性在所有细胞增强.对肾脏和外 周血白细胞线粒体 DNA 分析揭示一个 21 7kb 线粒体 DNA 缺失定位于核苷酸序列 9700 位与 13700 位之间( 一个常见 的线粒体 DNA 位置缺失与脑肌病相关) .Tzen [ 14] 报道对 2 例表现为小管间质性肾炎伴卒中患者肾活检标本提取线 粒体 DNA 测序, 发现 608 位点 A y G 点突变.提示线粒体 DNA 缺失也可能是特发性小管间质性病变一个没有认识 到的病因. 2. 4 伴随肾外症状 以肾脏受累为主要表现的线粒体细 胞病同典型线粒体细胞病, 也会有一系列肾外症状.肾外 症状如神经肌肉病变( MELAS 线粒体脑肌病, 乳酸中毒, 卒中样发作, MERRF 肌阵挛癫疒 间, 破碎样红纤维病, KSS 综合征进行性眼外肌麻痹, 视网膜色素变性, 心脏传导阻 滞) 、 心肌病变( 肥厚性心肌病) 、 胰岛素依赖型糖尿病、 甲状 旁腺功能低下、 感音神经性耳聋等均有病例报道.肾脏受 累表现可以出现在其他系统器官受累之前、 之后或伴随出 现.Hameed[ 15] 报道 1 例6岁男孩表现为肾病综合征激素 耐药, 病理诊断为局灶节段性肾小球硬化, 伴有甲状旁腺功 能低下, 耳聋, 逐渐进展到终末期肾功能衰竭, 透析后进行 了尸体肾移植, 其后逐渐出现神经病变及心肌病变, 而最终 诊断为线粒体细胞病.并有报道怀孕可以诱发和加重患者 线粒体细胞病, 并发生胎儿宫内死亡[ 16] . 综上所述, 近年来以肾脏受累为主要或初发临床表现 的线粒体细胞病正逐渐被认识.在肾脏病变, 线粒体 DNA 缺陷可致肾小球病变、 肾小管功能障碍以及间质性病变. 导致肾脏受累的线粒体 DNA 突变类型主要有两种: 缺失 突变和点突变.文献已报道线粒体 DNA3243 位点 A y G 点突变可以引起肾小球局灶节段性肾小球硬化[ 5, 6] , 715kb 线粒体 DNA 缺失可以引起肾小管酸中毒[ 12] , 608 位点A y G 点突变可以引起继发性小管间质性肾炎[ 14] , 定位于核苷 酸序列 9700 位与 13700 位之间 21 7kb 线粒体 DNA 缺失可 以引起肾小管间质性病变[ 13] , 因此使人们对一些曾被认为 是原发性的肾脏疾病在病因上有了崭新的认识, 目前尚无 文献报道某种线粒体 DNA 缺陷可以引起特异性肾脏病变 表现. 3 实验室检查 实验室检查可以为线粒体细胞病的诊断提供依据, 主 要实验室检查包括: ( 1) 血清和脑脊液乳酸、 丙酮酸测定及 血清乳酸与丙酮酸的比值.( 2) 电生理检查: 肌电图为常用 检查之一, 临床有肌无力、 肌萎缩等肌病表现时肌电图的检 查尤为重要; 各种诱发电位检查对各种脑病综合征的病变 部位有辅助诊断作用; 脑电图检查对于伴有抽搐、 癫疒 间样发 作的线粒体脑病具有重要的意义.( 3) 影像学检查: CT、 MRI 的某些特征所见对线粒体病的临床诊断具有重要辅 助作用.( 4) 肌肉活检: 骨骼肌活检冰冻切片经组织化学染 色, 在光镜下可见破碎红纤维或伴有糖原、 脂肪增多.电镜 下可见肌膜下或肌原纤维间大量异常线粒体堆积, 内有许 多类结晶包涵体, 线粒体形态、 大小不一, 同时可见大量糖 原颗粒或脂肪堆积.生化检测进行相关呼吸链酶复合物 ( 细胞色素 C 氧化酶、 琥珀酸脱氢酶) 活性检测.( 5) 线粒 体DNA 的检测: 运用分子生物学方法检测线粒体( 肌肉标 本、 周围血白细胞等) DNA 是否有改变[ 20] .肾受累迄今已 经报道的突变主要有 3243 位点 Ay G 点突变, 715kb 线粒 体DNA 缺失, 608 位点 A y G 点突变, 定位于核苷酸序列 9700 位与 13700 位之间 217kb 线粒体 DNA 缺失等. 对以肾脏受累为主要表现的线粒体细胞病患者还应进 # 501 # 中国实用儿科杂志 2004 年8月第19 卷第8期行肾穿刺活检, 病理特点光镜为局灶节段性肾小球硬化伴 有突出的玻璃样变小动脉病变和脏层上皮细胞足突损伤, 或小管间质纤维病变重, 电镜观察线粒体形态和分布异常, 线粒体畸形肿大, 分枝状嵴增多, 排列紊乱. 4 诊断和鉴别诊断 以肾脏受累为主要表现或初发表现的线粒体细胞病, 由于临床对其病因认识不足, 容易误诊、 漏诊, 应根据肾脏 受累的临床特征( 持续性蛋白尿、 肾病综合征激素耐药、 慢 性肾功能衰竭、 肾小管功能障碍、 间质性病变) 及病程中伴 随的肾外症状, 结合实验室检查, 才能作出诊断.主要诊断 依据: ( 1) 临床表现.( 2) 血乳酸、 丙酮酸最小运动量试验. ( 3) 肌肉活检和电镜下观察发现大量的异常线粒体堆积. ( 4) 线粒体生化测定证明其生化缺陷.( 5) 线粒体 DNA 检 测发现各类突变.( 6) 肾活检病理光镜、 电镜特征性异常. 因为表现为遗传性进行性肾脏病变, 并可有听力受损, 临床要注意同Alport 综合征进行鉴别[ 21] .曾有报道对 27 例临床疑似 Alport 综合征患者进行线粒体 DNA 3243 位点 筛查, 发现 1 例符合母系遗传家族史女孩有该位点突变, 故 诊断线粒体细胞病.与Alport 综合征比较, 线粒体细胞病 肾小球病变临床表现少有血尿, 在女孩也表现严重的肾脏 受累, 容易发生类固醇激素诱导的糖尿病, 并往往伴有神经 肌肉病变. 5 治疗 同一般线粒体细胞病治疗, 饮食应给予高碳水化合物 饮食, 应限制过多的脂肪摄入.一旦诊断明确, 应禁用对呼 吸链有害的药物如巴比妥类等.可予辅酶 Q10 治疗, 剂量 为每日 60~ 300mg/ kg, 以部分改善线粒体产能障碍.其它 可试用抗坏血酸每日 1~ 4g, 可防止氧自由基对线粒体 DNA 的进一步损伤, 维生素 K1 每日 25mg, 核黄素每日 100mg, 硫胺素每日 200~ 1000mg, 肉毒碱每日 100mg 等. 肾脏受累目前尚无有效的根治措施, 对于酸中毒、 水电解质 紊乱等, 应采取相应措施.肾上腺皮质激素对线粒体细胞 病继发局灶节段肾小球硬化导致的蛋白尿无效, 并容易发 生类固醇激素诱导的糖尿病, 未能得到广泛应用.如出现 慢性肾功能不全则行透析或肾移植[ 22] . 参考文献1Sjostrand FS. Molecular pathology of Luft disease andstructure and function of m itochondria. J Submicrosc Cytol Pathol, 1999, 31( 1) : 41 -50 2 T aanman JW. T he mitochondrial genome: structure, transcription, translation, and replication. Biochemica Biophysica Acta, 1999, 1410: 103 -123 3 DeVivo DC. The expanding clinical spectrum of mitochondrial dis - eases. Brain Dev, 1993, 15( 1) : 1 -2 4 张丽珊, 陈建明. 线粒 体DNA 突变 与人类 疾病. 国 外医学 遗传 学分册, 1995, 18( 1) : 3 - 7 5 Buemi M, Allegra A, Rotig -A, et al. Renal failure from mitochondr- i al cytopathies. Nephron, 1997,76( 3 ) : 249 - 253 6 Kurogouchi F, Oguchi T ,Maw atari E, et al. A case of mitochondrial cytopathy w ith a typical point mutation for MELAS, presenting w ith severe foca- l segm ental glomerulosclerosis as main clinical man - ifestation.Am J Nephrol, 1998, 18( 6 ) : 551 -556 7 Doleris LM, H ill GS, Chedin P, et al. Focal segmental glom eru - losclerosis associated w ith mitochondrial cytopathy. Kidney Int, 2000, 58: 1851 - 1858 8 Hotta O, Inoue C N, Miyabayashi S, et al. Clinical and pathologic features of focal segmental glomerulosclerosis w ith mitochondrial tRNAL eu( UUR) gene mutation.Kidney Int, 2001, 59: 1236 - 1243 9 Lee YS, Yap HK, Barshop BA, et al. Mitochondrial tubulopathy : the many faces of mitochondrial disorders. Pediatr Nephrol, 2001, 16( 9) : 710 - 712 10 Wang LC, Lee WT, T sai WY, et al. Mitochondrial cytopathy combined w ith Fanconi. s syndrome. Pediatr Neurol, 2000, 22: 403 -406 11 Kuwertz BE, Koch H G, Marquardt T, et al. Renal Fanconi syn - drome : first sign of partial respiratory chain complex ? deficien - cy. Pediatr Nephrol, 2000, 14 ( 6) : 495 -499 12 Eviatar L, Shanske S, Gauthier B, et al. Kearns -Sayre syndrome presenting as renal tubular acidosis. Neurology, 1990, 40( 11) : 1761 -1763 13 Szabolcs MJ, Seigle R. Mitochondrial DNA deletion: a case of chronic tubulointerstitial nephropathy. Kidney Int, 1994, 45( 5) : 1388 -1396 14 Tzen CY, Tsai JD. Tubulointerstitial nephritis associated with a novel mitochondrial point mutation. Kidney Int, 2001, 59( 3) : 846 -854 15 Hameed R, Raafat F, Ram ini P, et al. Mitochondrial cytopathy presenting w ith focal segmental glomerulosclerosis, hy - poparathyroidism, sensorineural deafness, and progressive neuro - logical disease. Postgrad Med J, 2001, 77( 910) : 523 -526 16 Packham DK, North RA, Fairley Ihle BU , et al. Pregnancy in w omen w ith primary focal and segmental hyalinosis and sclerosis. Clin Nephrol, 1988, 29: 185 -192 17 Niaudet P, Rotig A. Renal involvement in mitochondrial cy - topathies. Pediatr Nephrol, 1996, 10(3) : 368 -373 18 Rotig A, Lehnert A,Chretien D, et al. Kidney involvement in m- i tochondrial disorders.M ed Sci, 1997, 13( 1) : 18 -27 19 Lehnert A, Rotig A, Rustin P, et al. Renal involvement in m ito - chondrial cytopathies. Ann Pediatr, 1995, 42( 10) : 618 -624 20 李晓东, 高枫, 陈清棠. 线粒体遗传病. 北京 医学, 2001, 23( 1) : 39 -40 21 Cheong HI, Chae JH, Kim JS, et al.H ereditary glomerulopathy as - sociated w ith a m itochondrial tRNALeu gene mutation. Pediatr Nephrol, 1999, 13( 6) : 477 - 480 22 赵青. 线粒体 DNA 突变与肾小管间质疾病. 国外医学泌 尿系 统分册, 2000, 20( 1) : 23 -25 ( 2004- 02- 10 收稿 2004- 05- 10 修回) ( 本文编辑: 王利鹏) # 502 # 中国实用儿科杂志 2004 年8月第19 卷第8期