生物信息学在药物研究中的应用
李廷凤
摘要: 生物信息学是在数学, 计算机科学和生命科学的基础上形成的一门新交叉学 科,是指为理解各种数据的生物意义,运用数学,计算机科学与生物学手段进行 生物信息的收集,加工,储存,传播,分析与解析的科学.本文简要叙述了生物 信息学在药物研究中的应用,包括提供新的药物作用靶点,先导化合物的发现和 优化,药物开发的临床研究及临床药学的研究,中药及其复方的研究等等. Abstract: Bioinformatics is a new across-disciplinary based on mathematics, computer sciences, and life science, whose purpose is to understand the biological significance of a various data by using the strategies of mathematics, computer sciences and biology to collect, process, propagate, analyze and explain the biological information. In this article, the author describe that bioinformatics has become a key aspect of drug research, including new drug target, lead compound, clinical pharmacy, Chinese traditional medicine. 关键词 : 生物信息学 药物研究 Key words: bioinformatics, drug research 生物信息学(Bioinformatics)是在数学,计算机科学和生命科学的基础上形 成的一门新交叉学科,是指为理解各种数据的生物意义,运用数学,计算机科学 与生物学手段进行生物信息的收集,加工,储存,传播,分析与解析的科学[1-3]. 它是以基因组 DNA 序列信息分析作为源头,在获得了蛋白质编码区的信息后, 进行蛋白质空间结构的预测和模拟, 然后依据特定蛋白质的功能进行必要的药物 设计.其主要任务为:①生物数据库的设计,建立和优化;②从数据库中提取有 效信息的算法;③为用户设计查询信息的界面;④开发数据可视化的有效方法; ⑤与多种资源和信息建立有效连接;⑥开发数据分析的新方法;⑦发展预测的算 法,对新产品,新功能,疾病诊断和治疗等进行预测[4].随着技术的进步,大量 的生物数据信息得到积累:每年核苷酸序列库,蛋白质序列库,核酸和蛋白质结 构库以及其它各种数据库都在急剧增加;新的技术和方法不断地发展:微点阵技 术,抗体与蛋白质阵列技术等等都在飞速发展;新的算法和数据处理工具不断产 生和发展,这在基因组研究时代使得生物信息学在药物中发挥越来越重要的作 用.由于生物信息学提供了大量的数据资源(包括:表达序列标记,微生物基因 组序列,模式生物序列,单核苷酸多态性,基因表达数据,蛋白质组数据等等), 各种算法和数据软件工具,使得它可以为药物研究提供新的作用靶位,有助于计 算机进行药物分子模拟, 并使药物的临床前评价和临床评价的现状得到较大的改 善,对中药的研究也有非常重要的意义. 1.提供新的药物作用靶点 药物的研究和发展(常指药物的发现过程)可粗略的分为早期和后期二阶 段.早期阶段主要是提供药物作用靶位和先导化合物,而后期阶段则主要处 理药物的临床评价和进一步的发展,如下图[5]:
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药物早期研究 靶位 靶位 先导化合物 先导化合物 识别 证实 识别 优化 靶位的发现 先导化合物的发现 药物后期研究与发展 临床前评价 临床评价
投入市场
生物信息学对于基因组研究时代的药物发现来说是一关键因素,对药物靶位 的发现及其证实均有贡献[6] . 过去,世界上的制药公司通常在某一时间内仅能对有限数目的(约 20 多个)的药物靶基因进行工作,而人类基因组及其测序工作的进行为药物的 研究提供了大量的潜在靶位.这些潜在的靶点一方面为药物研究创造了前所 未有的机会,另一方面也带来了严峻的考验,即使得药物开发工作的瓶颈由 原来有吸引力的可用靶位的数目太少转变为由于靶位过多而引起的新问题— 如何选择最有可能获得成功的靶位,即从靶位的识别转到靶位的证实上[6,7]. 在药物研究的早期阶段中,生物信息学以下三个方面使得靶位的选择更易于 进行:⑴靶位的特征,例如蛋白质家族的分类及亚分类;⑵靶位的理解,如 它们在较大的生化和/或细胞环境中的行为;⑶靶位的发展,如对摄取与重摄 取的预测,解毒,病人的分类以及其它基于基因的多态性[6]. 药物发现的现代方法依赖于通过组合化学得到的靶是否能代表多数人的 (single nucleotide polymorphisms,SNPs) 药靶非常重要, 尤其在知道单核苷酸多态性 能影响氨基酸结构和蛋白质功能的情况下.这时可使用生物信息学来决定一 个基因的变异是否改变一个氨基酸要能带来的影响[8]. 以寻找抗菌素为例, 可 通过基因组生物信息分析,确定在细菌中高度保守的蛋白质,确定在细菌中 高度保守而在人的对应物中缺少同源性的基因,从而可以确定一系列对细胞 有用并且有选择性的潜在靶.又如,当一种新基因被发现时,可以通过与已 知的可以作为药物靶向位点的基因结构上的同源性的比较,快速地新基因是 否能够被用来作为新的药物靶向,避免盲目的,费时费力的试验. 2.有助于先导化合物的发现和优化 在先导化合物(lead compound)发现中,大量的精力被用于具有预期药物活性 的分子的优化上,去预测化合药物代谢动力学和毒理学.药物代谢动力学和毒理 学也将决定于用 DNA 微点阵技术所得到的大规模基因表达分析数据.例如:某 个新化合物诱导一种特殊的表达模式可以与已知毒性化合物所致的模式 (可能会 得到特殊毒性预测) .这种预测提高了组合化学与高通量筛选计算机查询系统的 选择,这样就提高了新药发现的成功率[5] .在先导化合物的发现与优化的过程 中,计算机辅助药物设计(computer_aided drug design)发挥了极其重要的作用. 计算机辅助药物设计主要有两种方法:直接药物设计和间接药物设计. 直接药物设计是一种建立在已知受体结构基础上的药物设计方法,也称为基

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