中国行为医学科学 2006 年 3 月第 15 卷第 3 期 Chin J of Behavioral Med Sci,March 2006, Vol 15, No. 3
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· 综述 ·
蛋白激酶信号通路在海马神经元可塑性中的作用
亓晓丽 林文娟
海马作为中枢神经系统的关键组成部分 , 在情绪应激 , 学 习和记忆过程中扮演重要角色 [ 1 ] .海马神经元的可塑性变化 包括 CA3 区锥体细胞树突缩短 ,齿状回颗粒细胞增生抑制 , 长 时程增强 (LTP) ,长时程抑制 ( LTD ) 等被认为是海马发挥上述 功能的 基 础 [ 2 ] .最 近 的 研 究 表 明 丝 裂 素 激 活 的 蛋 白 激 酶 (MAPK)信号系统作为真核细胞内各种信息传递的最后通路 和共同通路 ,能够将细胞外的各种刺激信息转移到细胞核内 , 是海马发生一系列可塑性变化的分子基础 [ 3 ] .因此 ,深入的研 究 MAPK信号通路在海马可塑性变化中的作用是揭示海马参 与学习 , 记忆及应激调节功能作用机制的根本切入点 . 一, MAPK信号通路 MAPK是广泛存在于真核细胞内的蛋白激酶 ,调节细胞多 种功能变化 .MAPK介导的信号传导被认为是细胞内信号传 递的最后通路 ,实现了细胞外信息向细胞核内转移 , 是调节细 胞增殖 , 分化和凋亡等核反应的共同途径或汇聚点 .MAPK的 信号传递依靠三个顺次激活的激酶完成 , 其激活顺序为 MAPK 蛋白激酶激活 MAPK蛋白激酶 ,MAPK蛋白激酶进而激活 MAPK . 处于激活状态的 MAPK 能够调节和激活细胞内的多种底 物蛋白 , 包 括 细 胞 骨 架 蛋 白 , 录 因 子 以 及 其 他 调 节 激 酶 . 转 MAPK最初在生长因子信号传递和应激反应中被鉴定 ,此后的 研究表明它在成人的脑神经元中发挥重要的调节功能 ,能够调 节多个系统的可塑性变化和学习 , 记忆过程 .目前已经有三条 这样的通路被鉴定 .分别为细胞外调节蛋白激酶 ( Extracellular regulated p rotein kinases, ERK)通路 ,即 ERK /MAPK通路 ; p38 / MAPK 通 路 ; c 2 氨 基 末 端 激 酶 ( c 2 Jun Jun N 2term inal kinases, JNK)通路 ,即 JNK /MAPK通路 .MAPK中 ERK /MAPK通路是 目前研究最广泛也是最经典的参与学习 , 记忆和各种可塑性变 [4] 化的通路 .因此 , 本文主要对 ERK /MAPK通路在海马可塑 性中的作用进行综述 . 二 ,ERK /MAPK信号通路在海马可塑性变化中的作用 ERK分为 ERK1 和 ERK2, ERK1 /2 可以被细胞外的多种信 号所激活 , 例如 , 应激激素和神经递质等 . Ca2 + 内流对这种激 活尤其重要 .应激可引起即可早基因的激活至少是通过 N 2 甲 基 2 2 门冬氨酸 (N 2 D天 methyl2 2aspartate, NMDA ) 型谷氨酸受体 D 激活引起的 Ca2 + 内流激活 ERK所致 .应激也能够导致 c 2 P AM 反应原件结合蛋白 ( cyclic 2 P2responsive element ( CRE ) 2bind2 AM ing p rotein, CREB )的磷酸化 ,也可部分通过 NMDA 受体的激活 所致 ,而 CREB 也是 ERK依赖性的转录因子 .强迫性游泳应激 在引起 ERK通路激活的条件下也使 NMDA 受体 NR1 亚单位 磷酸化水平提高 , 因此 , NMDA 受体介导的 Ca2 + 内流可能是 [5] M EK (MAPK / ERK kinase, M EK) 2ERK通路激活的条件 .同 时 NMDA 受体依赖性 Ca2 + 水平升高 , 是应激时谷氨酸对海马 神经元发挥兴奋性毒性作用的机制之一 .在动物发育时期应 用 NMDA 受体的抑制剂能够提高颗粒细胞的增殖程度 ,在成年
基金项目 : 国家自然科学基金 ( 33070482) ; 中国科学院创新工程资 作者单位 : 100101 北京 ,中国科学院心理研究所脑 - 行为研究中心
期应用 NMDA 的兴奋剂能够显著的抑制颗粒细胞的增殖 .谷 氨酸在心理应激引起的精神障碍中发挥关键作用 ,其他神经递 质如去甲肾上腺素 , 5 2 色胺和多巴胺等的异常都是在谷氨酸 羟 可能反映级联信号通路的级联反应时差
[7 ]
异常的基础上变化的 [ 6 ] .因此 ,可以初步推测谷氨酸水平的增 高是应激导致海马发生可塑性变化的主要原因 ,而谷氨酸导致 海马发生可塑性变化的机制之一可能为 ERK /MAPK信号通路 的激活 .此外 ,有研究资料指出强迫性游泳应激的确能够使海 马 ERK /MAPK通路的磷酸化水平发生迅速而短暂的提高 , 然

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