第1章 绪论 【学习目标】 1. 熟悉临床药理学的概念、新药临床试验的主要内容和设计方法、临床试验的伦理学要求. 2.了解临床药理学的主要研究内容及职能、循证医学和转化医学对临床药理学发展的影响. 【内容要点】 一、临床药理学概要 1. 临床药理学是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的交叉学科.它以药理学与临床医学为基础,阐述药物代谢动力学(药动学)、药物效应动力学(药效学)、毒副反应及药物相互作用的性质、机制及规律等;以促进医药结合及基础与临床结合,指导临床合理用药,提高治疗水平,推动医学与药理学发展为目的.主要任务包括:对新药的有效性与安全性做出科学评价;通过治疗药物监测,调整给药方案,安全有效地使用药物;监测上市后药品不良反应,保障用药安全;临床合理使用药物,改善病人的治疗. 2.临床药理学概念的提出约始于20世纪30年代,在最近几十年得以迅速发展,逐渐形成了一门独立的学科.近年来,循证医学和转化医学等现代医学模式极大地促进了临床药理学的发展. 3. 临床药理学的主要研究内容:药效学研究、药动学研究、毒理学研究、临床试验、药物相互作用研究等. 4. 临床药理学的主要职能:新药的临床研究与评价、市场药物的再评价、药品不良反应监测、承担临床药理教学与培训工作、开展临床药理服务等. 二、新药的临床药理学评价 1. 新药指我国未生产过药品.已上市的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂,亦按新药管理. 2. 新药研究的内容包括临床前研究和临床研究.其中,新药临床研究指临床前一系列规定的研究内容完成后,向卫生行政部门申请并获得批准的以人(病人或健康志愿者)作为受试对象,在一定条件的控制下,科学考察和评价新药对特定疾病的治疗或预防、诊断的有效性及安全性进行评价的过程,它和临床前的基础研究及上市常规应用后的监测一起构成了新药研发的全过程. 3. 新药临床试验一般分为四期(I、II、III、IV),每期均有特定的研究目的和研究内容. 4. 在临床试验中,很多因素会影响试验结论的可靠性,只有通过科学的试验设计方法,才能科学、正确的评价.临床药理学试验需要遵循的基本原则及方法包括:对照(安慰剂对照、剂量-反应对照、阳性药物对照、空白对照、历史对照等)、随机(单纯随机、均衡随机、均衡顺序随机等)、盲法(单盲、双盲)等. 三、临床实验的伦理学要求 临床试验的伦理学要求临床试验过程中,必须充分保障受试者的个人权益.《赫尔辛基宣言》是指导人体试验权威性、纲领性的国际医德规范,也是全世界人体医学研究的伦理准则.我国食品药品监督管理局颁布的GCP规定,所有以人为对象的研究必须符合《赫尔辛基宣言》,即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害.根据《宣言》的原则,临床试验研究人员必须:(1)坚持符合医学目的的科学研究;(2)保护受试者权益;(3)知情同意的原则贯穿整个临床试验;(4)发挥伦理委员会的重要作用;(5)提高临床试验人员的素质. 【试题】 (一)名词解释 1.临床药理学 2.新药 3.新药临床研究 4.盲法 (二)简答题 1.临床药理学的主要研究内容及职能是什么 2.为什么新药临床试验有时会采用安慰剂对照? 3. 新药临床试验一般分为I、II、III、IV四期,其主要研究内容分别是什么? (三)论述题 1. "转化医学"对临床药理学发展有何影响? 2. 新药临床试验在伦理学方面有何要求? 【参考答案】 (一)名词解释 1.临床药理学:临床药理学(clinical pharmacology)是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的交叉学科.它以药理学与临床医学为基础,阐述药物代谢动力学(药动学)、药物效应动力学(药效学)、毒副反应及药物相互作用的性质、机制及规律等;以促进医药结合及基础与临床结合,指导临床合理用药,提高治疗水平,推动医学与药理学发展为目的. 2.新药:新药指我国未生产过药品.已上市的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂,亦按新药管理. 3.新药临床研究: 新药临床研究指临床前一系列规定的研究内容完成后,向卫生行政部门申请并获得批准的以人(病人或健康志愿者)作为受试对象,在一定条件的控制下,科学考察和评价新药对特定疾病的治疗或预防、诊断的有效性及安全性进行评价的过程,它和临床前的基础研究及上市常规应用后的监测一起构成了新药研发的全过程. 4.盲法: 盲法指按试验方案的规定,不让参与研究的受试者、研究者以及其他有关工作人员知道病人所接收到是何种处理(试验药或对照药),从而避免对试验结果的人为干扰.如果仅受试者不知道接受何种处理,称为单盲;如果受试者和研究者都不知道,称为双盲. (二)简答题 1. 临床药理学的主要研究内容:药效学研究、药动学研究、毒理学研究、临床试验、药物相互作用研究等.临床药理学的主要职能:新药的临床研究与评价、市场药物的再评价、药品不良反应监测、承担临床药理教学与培训工作、开展临床药理服务等. 2. 安慰剂指没有药理活性的物质(如乳糖、淀粉等)制成与试验药剂型、大小、颜色、重量、气味及口味相同的制剂,作为临床对照试验中的阴性对照物.设置安慰剂对照能够最大限度地减少受试者和研究者由于心理因素所形成的偏倚,控制安慰作用;还可以消除疾病自然进展的影响,分离出由于试验药物所引起的真正的不良反应,从而直接量度在试验药和安慰剂之间的差别.应注意:(1)如果已具有有效药物能给受试者带来益处,这时再用安慰剂对照就存在伦理问题,一般不宜采用.(2)不能用于危、重、急性病人;不能因为使用安慰剂对照而延误病情. 3. 新药临床试验分四期,其研究内容:(1)Ⅰ期临床试验:在人体进行新药研究的起始期,是初步的临床药理学及人体安全性评价试验,观察人体对新药的耐受程度,了解新药在人体内的药动学过程,为制定给药方案提供依据;(2)Ⅱ期临床试验:随机盲法对照临床试验,对新药的有效性和安全性作出初步评价,推荐临床给药剂量;(3)Ⅲ期临床试验:Ⅱ期临床试验的延续,扩大的多中心临床试验.应遵循随机对照原则,进一步评价有效性和安全性;(4)Ⅳ期临床试验:也称新药上市后监测(postmarketing surveillance),在广泛使用条件下考察疗效和不良反应,应特别注意罕见不良反应. (三)论述题 1. 转化医学是国际医学界近年兴起一种崭新新的医学研究模式.长期以来,医学研究中存在基础研究和临床研究严重脱节的现象.转化医学在基础和临床研究之间架起桥梁,极大地促进了医学的发展.转化医学的目的是促进基础医学研究的成果向临床实际应用的转化,同时根据临床医学的要求提出前瞻性的应用基础研究方向,其基本特征是多学科交叉合作.转化医学理念的提出为临床药理学的发展提供了新的契机,能够打破传统药理学研究中基础研究和临床应用之间的鸿沟,为新药研发及研究新的药物治疗方法开辟新途径.一方面,我们需要将药理学基础研究获得的知识和成果转化为临床上的治疗新方法,即实现"从实验台到病床(Bench to Bedside)的转化;另一方面,再从药物在临床应用中发现的新问题,回到实验室,为基础研究提供新的也研究思路. 2. 临床试验过程中,必须充分保障受试者的个人权益.《赫尔辛基宣言》是指导人体试验权威性、纲领性的国际医德规范,也是全世界人体医学研究的伦理准则.我国食品药品监督管理局颁布的GCP规定,所有以人为对象的研究必须符合《赫尔辛基宣言》,即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害.根据《赫尔辛基宣言》原则,临床试验研究人员必须要做到:(1)坚持符合医学目的的科学研究;(2)保护受试者权益;(3)知情同意的原则贯穿整个临床试验;(4)发挥伦理委员会的重要作用;(5)提高临床试验人员的素质. 【延伸阅读】 一、药品临床试验管理规范——GCP 随着科学技术,尤其是化学工业、生物技术的发展,每年都有许多新的药物进入研究、临床和生产.如何保证这些药物安全、有效已称为重要问题.药物的研究与开发已由简单的制药单位管理发展为国家管理,许多国家制定了管理法规.在保证药品生产的质量方面有生产质量管理规范(good manufacturing practice,GMP),在保证实验室研究质量方面有实验室管理规范(good laboratory practice,GLP).而临床试验管理规范(good clinical practice,GCP)则是对临床试验提出的标准化要求.临床单位必须按此规范进行临床试验,使试验符合道德标准和科学标准,确保试验结果准确可靠,结论可信无误. GCP和GMP、GLP一样,本身不是法,但一经实施,即成为一种大家都必须执行的规范,起着类似法规的作用.例如,药厂如不符合GMP要求,就不能获得生产许可证;新药临床试验如不符合GCP要求,将不能通过审批,或根本就不予申报,不符合GCP的临床单位就不能承担临床试验任务.因此,从临床药理的观点来看,GCP实际上就是把临床药理学的专业理论、伦理道德观念和对新药安全有效性的研究评价方法以及为了确保这些理论、观点、方法得以实施的管理措施用制定规范的办法将其规定下来,形成文件,成为新药临床试验的统一要求和必须遵循的依据.实行GCP能明显提高新药临床评价质量,对药品的开发研究和科学管理均能起到重要的促进作用. 二、新药临床研究中受试者的具体权益 在临床试验前必须向受试者提供有关临床试验的详细情况,并告知有关的具体权益.受试者有权知道如下事宜: 参加试验与否完全取决于受试者本人; 试验的目的与方法; 试验可能受益的预期结果; 试验可能发生的风险和不适; 试验过程将对个人的试验资料进行记录并保密; 有权得到现已存在的最好治疗方法; 有权不同意参加试验,且不会因此而受到惩罚、责难; 有权在任何时候推出试验,且不会因此而受到任何歧视或报复; 有权得到研究者的尊重; 有权知道试验期间的信息资料; 有权因试验而受到伤害时得到补偿及合适及时的治疗. (李俊 黄晓晖) 第2章 临床药物代谢动力学 【学习目标】 1.掌握药物吸收、分布、代谢、排泄过程的基本规律和特点. 2.掌握一级、零级、米氏动力学的速率过程;熟悉主要的药动学参数概念及其临床意义. 3.了解房室模型、生理药动学模型、统计矩的概念及其在药代动力学中的应用. 【内容要点】 一、药物吸收、分布、代谢、排泄过程的基本规律 吸收是指药物从用药部位进入血液循环的过程.吸收可分为消化道吸收(口服、舌下、直肠给药)和消化道外吸收(皮肤粘膜、注射部位、鼻粘膜、支气管或肺泡吸收),药物的吸收程度和速度与药物的理化性质、给药途径、制剂等因素密切相关.降低首关效应可提高口服药物经胃肠道吸收.改变给药途径(如舌下、直肠给药)也可不同程度克服首过效应.调节转运体的功能也能影响药物的吸收. 分布是指药物吸收后随血液循环到达各组织器官的过程.影响分布的因素包括药物与血浆蛋白结合、各种体内屏障、体液的pH和药物的解离度、器官血流量与膜的通透性、药物与组织的亲和力以及药物转运体等.药物与血浆蛋白结合率的大小是影响药物在体内分布的重要因素.仅游离型药物才能转运到作用部位产生药理效应,或进入代谢、排泄器官被消除.两种与血浆蛋白结合率高的药物合用,可出现竞争性抑制而发生药物相互作用. 生物转化(药物代谢)是指药物在体内发生化学结构的改变.药物在体内代谢的方式和步骤包括第一相的氧化、还原、水解反应和第二相的结合反应.代谢的主要部位是肝,其他组织也可不同程度代谢药物.药物代谢酶分为专一性酶和非专一性酶,后者包括CYP, CYP是一个基因超家族,选择性低和变异性大是其催化底物的特性.环境中存在的许多化学物质可以使CYP活性增强(酶的诱导)或减弱(酶的抑制);生理因素(年龄、性别、昼夜节律性等)与营养状态(饮食种类等)疾病等也可影响CYP活性.绝大多数药物经过代谢后,药理活性都减弱或消失,称为失活,但是也有一些药物经代谢后活性增强,甚至产生毒性. 排泄指药物及其代谢物通过排泄器官被排出体外的过程.肾脏是药物排泄的重要器官.药物排泄多为被动转运,但有些弱酸性药物和弱碱性药物可经药物转运体的主动转运从近曲小管分泌排出.药物在肾小管的重吸收有被动转运和通过转运体的主动转运两种方式.药物经胆汁排泄有分子量阈值的要求.有的药物由胆汁排入十二指肠后,再经肠粘膜上皮细胞吸收,经门静脉、肝脏重新进体循环,即肝肠循环过程.肝肠循环能延迟药物的排泄,使药物作用时间延长.药物转运体对药物的肾排泄和胆汁排泄有重要作用.其他排泄途经还有肠道、乳汁、唾液、汗液、泪液、皮肤、肺等. 二、药代动力学的基本原理 房室模型是将人体视为一个系统,内部按动力学特性分若干房室,通常分为一室和二室开放型模型.房室是一个假想的空间,它与解剖部位和生理功能无关.药物在体内的消除速率过程可分为一级、零级和米氏速率过程.一级动力学即等比转运,为线性动力学过程,其特点为半衰期、总体清除率恒定,与剂量或药物浓度无关,而AUC与所给与的单一剂量成正比.零级动力学即等量转运,为非线性动力学过程,其特点为半衰期、总体清除率不恒定,剂量加大,半衰期和总体清除率可超比例变化, AUC与所给与的单一剂量不成比例.米—曼氏速率过程是一级动力学与零级动力学互相移行的过程.此过程在高药物浓度时是零级动力学过程,而在低药物浓度时是一级动力学过程. 半衰期是指血浆药物浓度降低一半所需的时间.是表述药物在体内消除快慢的重要参数;表观分布容积是指体内药物总量按血浆药物浓度推算时所需的体液总容积;AUC是指血药浓度数据(纵坐标)对时间(横坐标)作图,所得曲线下的面积;生物利用度(F)是指药物活性成分从制剂释放吸收进入血液循环的程度和速度.它的吸收程度用AUC表示,而其吸收速度是以Tmax来表示.F可分为绝对生物利用度和相对生物利用度.F是评价药物制剂质量及药物安全性、有效性的重要指标,易受药物制剂、生理、食物等多方面因素的影响.总体清除率即单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除.是肝、肾以及其他途径清除率的总和.达到Css的时间仅决定于半衰期,与剂量、给药间隔及给药途径无关.增加给药剂量能提高Css,但也不能加快到达Css的时间,首次给予负荷剂量,可加快到达Css的时间. 生理药动学模型是建立在机体的生理、生化、解剖和药物热力学性质基础上的一种整体模型.通常将每个组织器官作为一个单独的房室看待, 房室间模拟生理情况,以血液循环连接.理论上, 该模型不仅可以预测任何组织器官中药物浓度及代谢产物的经时过程,还可以定量地描述病理情况下当生理解剖参数发生变化时药物转运速率的改变.此外,利用该模型在动物中获得的结果还可以经过参数转换外推至人, 从而预测药物在人体药动学过程. 利用生理药动学模型计算肝清除率时,肝疾患时肝血流速度的减少对于游离型肝血流限速药物和肝代谢活性限速药物浓度的影响是不同的.这些结果用房室模型计算是得不到的,因此,生理药动学模型较房室模型更具临床意义. 统计矩为非室分析.非室分析与室分析比较具有不依赖房室模型、计算简单,不需要大型计算机计算的优点,该分析在药动学领域中应用较广泛.统计矩可分为零阶矩和一阶矩、二阶矩等.常用一阶矩的MRT计算半衰期和表观分布容积等药代动力学参数. 药代动力学的研究内容总结 【试题】 (一)单选题 1. 有关药物吸收的描述,哪项错误? () A.影响药物吸收的因素有药物的理化性质、剂型、给药途径. B.静脉注射无吸收过程. C. 舌下给药的优点是舌下血流丰富,吸收较快,可避免首过效应 D.小肠摄取性药物转运体与药物的吸收有关,而外排性转运体与排泄有关,与吸收无关. E. 局麻药中加入缩血管药物肾上腺素,目的是延缓局麻药在注射部位的吸收,从而延长局麻药的效果. 2. 有关制剂因素对药物吸收的影响,错误的是() A. 影响药物从溶液剂吸收的因素有溶液的黏度、渗透压、络合物的形成、胶束的增溶作用以及化学稳定性等. B. 乳剂中的乳化剂有表面活性作用,可改善胃肠粘膜性能,促进药物吸收 C. 混悬剂促进吸收是因为混悬剂中药物颗粒小,在胃肠道中暴露面积较大的原因 D. 散剂服用后不需要崩解和分散过程,因此是吸收较快的固体剂型. E. 片剂应用最广,表面积大,因此是吸收最快的一种制剂. 3. 有关药物代谢的描述,哪项错误 () A. 代谢的定义是指药物在体内发生化学结构的改变 B. 代谢过程一般分为两个时相进行即Ⅰ相反应和Ⅱ相反应 C. Ⅱ相反应是结合反应.该反应是母药或其代谢物的极性基团与体内水溶性较大的内源性物质结合. D. 有的药物只需经受Ⅰ相或Ⅱ相反应,但多数药物要经受两相反应 E. 肝微粒体酶主要在肝脏,肾以及脑等组织无肝微粒体酶. 4. 有关药物与血浆蛋白结合,错误的是 () A. 白蛋白主要与血浆中弱酸性药物结合 B.???—酸性糖蛋白主要与血浆中弱酸性药物结合 C. 药物与血浆蛋白结合率常用血浆中结合型药物浓度与总药物浓度的比值来表示. D. 药物与血浆蛋白结合通常是可逆的,游离型药物与结合型药物通常处于动态平衡状态. E. 二种蛋白结合率高的药物联合应用时,在蛋白结合位点上产生的竞争性抑制现象才有临床意义. 5.从人胆汁排泄的药物,对其分子量阈值要求是() A.<100 B.<200 C.<300 D.>500,<5000 E.分子量越小越容易从胆汁排泄 6. 静脉注射硫喷妥钠后,可迅速产生全身麻醉作用,但随后麻醉作用很快消失,这是因为() A. 药物作用的效能较低 B.药物迅速被代谢清除 C. 药物重分布到脂肪组织 D. 药物与血浆蛋白结合,使游离药物浓度下降 E. 药物迅速从肾脏排泄 7.药物生物转化的最终目的是() A.增强药物活性 B.灭活药物 C.促使药物排出体外D.促进药物的吸收 E.提高药物脂溶性 8. 有关生物利用度的描述,错误的是() A. 生物利用度可分为绝对生物利用度和相对生物利用度 B. 生物利用度是指药物活性成分从制剂释放吸收进入血液循环的程度和速度 C. 静脉注射药物的生物利用度是100% D.首过效应大,生物利用度也大 E.生物利用度是评价药物制剂质量及药物安全性、有效性的重要指标,易受药物制剂、生理、食物等多方面因素的影响. 9. 药物的肝肠循环影响药物在体内的() A.起效快慢 B.代谢快慢 C.分布 D.作用持续时间 E.血浆蛋白结合率 10.下列化合物中最可能失去药理活性的是() A.药物口服后经首关效应生成的产物 B.吸收入血后与血浆蛋白结合的药物 C.药物在肝脏中代谢生成的产物 D.随胆汁排入肠道的药物 E. 从肾小球滤过后不被肾小管重吸收的药物 11. 药物的消除半衰期是指() A.药物被吸收一半所需要的时间 B.药物在血浆中浓度下降一半所需要的时间 C.药物被代谢一半所需要的时间 D.药物排出一半所需要的时间 E.药物毒性减弱一半所需要的时间 12. 影响药物血浆半衰期长短的常见因素是() A.剂量大小 B.给药途径 C.给药次数D.肝肾功能 E.给药速度 13.某药的t1/2为24小时,每天给药一次,血药浓度达到稳态的时间应该是() A.24小时 B.36小时 C.2(3天D. 5(7天E.3(4天14.如果某药按一级动力学消除,这表明() A.药物仅有一种消除途径 B.单位时间消除的药量恒定C.AUC与所给药物剂量不成比例 D.消除半衰期恒定,与血药浓度无关 E.消除速率与吸收速率为同一数量级 15. 药物吸收到达血浆稳态浓度时意味着() A.药物作用最强 B.药物的吸收过程已完成C.药物的消除过程正开始 D.药物的吸收速度与消除速度达到平衡 E.药物在体内分布达到平衡 16. 按一级动力学消除的药物,等量等间隔多次给药,血浆浓度达到稳态的时间取决于() A.剂量大小 B.给药次数 C.半衰期 D.表观分布容积 E.生物利用度 17. 某药在口服和静注相同剂量后测得的药-时曲线下面积(AUC)相同,说明() A.口服吸收完全 B. 口服吸收迅速 C. 药物不分布到血管外 D.药物在体内不被代谢 E. 药物以原型从体内排泄 18.丙磺舒可以显著提高青霉素的药-时曲线下面积(AUC),这是因为丙磺舒() A.提高青霉素的生物利物度 B. 与青霉素竞争血浆蛋白结合位点 C. 抑制青霉素的代谢 D.与青霉素竞争肾小管分泌载体 E.增加青霉素的肝肠循环 19. 产生零级动力学过程的主要原因是() A.药物的水溶性强 B.药物的溶解性低 C.药物与代谢酶、药物转运体以及与血浆蛋白结合有饱和过程 D.药物的pKa值降低E.药物的蛋白结合率增加 20. 氯霉素与苯妥英钠合用,可导致苯妥英钠中毒,这是因为氯霉素() A.增加苯妥英钠的生物利用度 B.减少苯妥英钠的分布 C.减少苯妥英钠与血浆蛋白结合 D.抑制肝药酶减慢苯妥英钠代谢 E.与苯妥英钠产生协同作用 21. 有关生理药动学模型,哪项描述错误() A. 是建立在机体的生理、生化、解剖和药物热力学性质基础上的一种整体模型. B. 将每个组织器官都作为一个单独的房室, 房室间均借助血液循环连接. C. 肝硬化时肝血流速度降低,肝血流限速药物利多卡因的肝清除率明显下降. D. 生理药动学模型较房室模型更具临床意义. E. 在不考虑肝脏的血流速度、血浆游离药物浓度以及肝脏本身清除药物的能力等因素时,利用生理药动学模型. 22.有关统计矩的描述,哪项错误() A. 统计矩不依赖房室模型,克服了室分析时判断模型的随意性. B. 常将血药浓度-时间曲线下时间从零到无穷大的面积(AUC∞)定义为零阶矩S0. C.药物体内平均驻留时间(Mean Residence Time,MRT)为统计矩中的一阶矩. D.半衰期等于0.693除以MRTiv E. MRT是一个反映药物进入体内速度的函数. (二)多选题 1. 有关药物的肾排泄,正确的是() A. 如药物只经肾小球滤过,无肾小管分泌和肾小管重吸收过程,并全部从尿排出,则药物排泄率与肾小球滤过率相等 B. 肾小管分泌主要在远端肾小管细胞进行 C. 药物在肾小管的主动重吸收,主要在近曲肾小管进行 D. 水溶性药物难于通过肾小管上皮细胞的类脂质膜,不易重吸收,易从尿中排出 E. 多数弱酸或弱碱性药物的肾排泄均经过肾小球滤过、肾小管分泌及重吸收过程 2. 药物在血液中与血浆蛋白结合后 A.药效维持时间缩短 B.不能透过细胞膜 C.向组织转运受阻 D.药物排泄加快 E.暂时失去药理活性 3. 关于细胞色素P-450的描述正确的有 A.大量存在于肝细胞内质网的脂质中 B.诱导剂和抑制剂可影响其活性. C.其特异性不高,能催化许多结构不同的药物 D.专司外源性化学异物的代谢 E.其结构与血红蛋白相似 4. 下列关于一级动力学消除药物的描述中,错误的是 A.每日总量不变,增加给药次数能升高坪值水平 B.增加每次给药剂量可缩短达到坪值的时间 C.以半衰期为给药间隔,首剂加倍,可在一个半衰期后达到坪值 D.每日总量不变,延长给药间隔,必然增大血药浓度的波动幅度 E.定时恒量给药,达到坪值所需要的时间只与其半衰期有关 5. 某药以相同剂量每日一次静脉输注,连续用药一个月后再次测得的药-时曲线下面积(AUC)较初次用药后的AUC明显增大,可能的解释包括 A.药物生物利用度增大 B.药物的血浆蛋白结合减少 C.给药速率过快,超过药物消除速率 D.肝药酶被抑制 E.患者出现肾功能障碍 6. 有关肝肠循环的描述,哪几项正确 A.肝肠循环明显的药物,口服后其血药浓度-时间曲线有双峰或多峰现象 B.如中止药物的肝肠循环,可减少药物的重吸收,促进药物排泄 C. 有肝肠循环的药物,改为静脉注射,可使肝肠循环更为明显 D.做胆瘘手术后,肝肠循环可消失 E. 所有的药物都有不同程度的肝肠循环 7.药物清除率(CL) A.是指在单位时间内有多少毫升血中的药量被清除 B.其值与分布容积有关 C.其值与消除速率有关 D.其值与药物剂量大小无关 E.其值与血药浓度有关 8. 药物消除半衰期的影响因素有 A.首关效应 B. 曲线下面积 C.表观分布容积 D.药物清除率 E. 血浆蛋白结合率 9.下列描述,哪几项错误 A. 临床上首量加倍的给药方法即为了加快到达Css的时间. B. 利多卡因为肝代谢活性限速药物,肝硬化时利多卡因的肝清除率降低. C. AUC是反映药物进入体内量的函数,而MRT是一个反映药物进入体内速度的函数. D. 药物分布容积的大小取决于药物的脂溶性、膜通透性、组织分配系数及药物与血浆蛋白结合率等因素. E. 表观分布容积代表细胞内液和细胞外液的总和. 10. 下列描述,哪几项正确 A. 米—曼氏速率过程是一级动力学与零级动力学互相移行的过程. B. 零级动力学过程的特点之一是AUC与剂量不成正比,剂量增加,其面积可超比例增加. C. 开放性二室模型假定药物仅从中央室消除. D. 吗啡、阿托品等弱碱性药物可以较多地自乳汁排泄,故哺乳期妇女用药应注意. E. 二种蛋白结合率低的药物联合应用时,在蛋白结合位点上产生的竞争性抑制现象才有临床意义. (三)填空题 1. 药物吸收入血后都可不同程度地与 结合,弱酸性药物主要与血浆中的 结合,弱碱性药物主要与血浆中 结合. 2. 药物的分布速率主要取决于 以及 . 3. 临床药代动力学应用动力学原理与数学模型,定量地描述药物的 和 过程随时间变化的动态规律,研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系. 4. 首关效应(first–pass effect):又称首过消除(first–pass elimination),是指某些药物首次通过 或 时被其中的酶所代谢,使体循环药量 的一种现象. 5. 在生理情况下,细胞内液pH为 ,细胞外液pH为 ,由于弱酸性药物在 解离型多,故细胞外液的弱酸性药物不易进入细胞内. 6. 绝大多数药物经过生物转化后,药理活性都 或 ,称为 ,但也有极少数药物被转化后才出现药理活性,称为 . 7. 经肠道排泄的药物主要有以下几种: 8. 药物从中央室消除的速率常数用 来表示;药物从中央室转运到周边室的一级速率常数用 表示;药物从周边室转运到中央室的一级速率常数用 表示. 9. AUC是计算生物利用度的基础数值.AUC与吸收后进入体循环的 成正比,反映进入体循环药物的 . 10. 生物利用度可分为 和.(四)名词解释 1. 分布(distribution) 2.再分布(redistribution) 3. 首关效应(first–pass effect): 4. 生物转化(biotransformation) 5. 肝肠循环(hepato-enteral circulation) 6. 米—曼氏速率过程(Michaelis-Menten rate process) 7.半衰期(half-life,t1/2) 8.表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd) . 9. 生物利用度(bioavailability,F) 10. 总体清除率(total body clearance,TBCL) (五)简答题 1.如何计算绝对生物利用度和相对生物利用度? 2. 简述半衰期对临床合理用药的重要意义 3.简述直肠内给药的优点 4.举例简述药物与组织的亲和力对药物分布的影响 5. 简述血浆蛋白结合的临床意义 (六)论述题 1.什么是一级和零级动力学?各有哪些特点?为什么会发生零级动力学? 2. 药物经代谢后会产生哪些结果,有什么临床意义? 3. 何谓酶的诱导和酶的抑制?药物经酶的诱导和酶的抑制后分别会产生什么后果? 4. 有肝肠循环特点的药物,口服后其血药浓度-时间曲线有什么特点?如何设计一个实验,证明某药确实有肝肠循环? 5. 一健康受试者接受一新药的I期临床试验,该药在该受试者体内的总体清除率(CLp)为1.386L/h,表观分布容积(Vd)为80L,如何计算该药在该受试者体内的半衰期? 【参考答案】 (一)单选题 1D,2 E,3E,4B,5D,6C,7C,8D,9D,10B,11B,12D,13D,14D,15D,16C,17A,18D,19C,20D,21E,22D (二)多选题 1.ACDE, 2.BCE, 3.ABCE, 4.AB, 5.CDE, 6. ABD, 7. ABCD,8. CD, 9.BE, 10. ABCD (三)填空题 1. 药物吸收入血后都可不同程度地与(血浆蛋白)结合,弱酸性药物主要与血浆中(白蛋白)结合,弱碱性药物主要与血浆中(??—酸性糖蛋白)结合. 2. 药物的分布速率主要取决于(药物的理化性质)、(器官血流量)以及(膜的通透性). 3. 临床药代动力学应用动力学原理与数学模型,定量地描述药物的(吸收(absorption))、(分布(distribution))、(代谢(metabolism))和(排泄(elimination))过程随时间变化的动态规律,研究体内药物的存在位置、数量与时间之间的关系. 4. 首关效应:又称首过消除,是指某些药物首次通过(肠壁)或(肝脏)时被其中的酶所代谢,使体循环药量(减少)的一种现象. 5. 在生理情况下,细胞内液pH为(7.0),细胞外液pH为(7.4),由于弱酸性药物在(弱碱性环境下)解离型多,故细胞外液的弱酸性药物不易进入细胞内. 6. 绝大多数药物经过生物转化后,药理活性都(减弱)或(消失),称为(灭活(inactivation)),但也有极少数药物被转化后才出现药理活性,称为(活化(activation)). 7. 经肠道排泄的药物主要有以下几种:①(未被吸收的口服药物);②(随胆汁排泄到肠道的药物);③(由肠黏膜主动分泌排泄到肠道的药物). 8. 药物从中央室消除的速率常数用(k10)来表示;药物从中央室转运到周边室的一级速率常数用(k12)表示;药物从周边室转运到中央室的一级速率常数用(k21)表示. 9. AUC是计算生物利用度的基础数值.AUC与吸收后进入体循环的(药量)成正比,反映进入体循环药物的(相对量). 10. 生物利用度可分为(绝对生物利用度)和(相对生物利用度). (四)名词解释 1. 分布(distribution) 指药物吸收后随血液循环到各组织器官的过程. 2.再分布(redistribution)药物首先分布到血流量大的组织器官,然后再向肌肉、皮肤或脂肪等血流量少的组织器官转移,这种现象称为再分布 3. 首关效应(first–pass effect):又称首过消除(first–pass elimination),是指某些药物首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶所代谢,使体循环药量减少的一种现象. 4. 生物转化(biotransformation) 是指药物在体内发生的化学结构的改变.也被称为药物代谢(metabolism). 5. 肝肠循环(hepato-enteral circulation) 口服药物再经肠粘膜上皮细胞吸收,经门静脉、肝脏重新进体循环的反复循环过程. 6. 米—曼氏速率过程(Michaelis-Menten rate process) 是一级动力学与零级动力学互相移行的过程.此过程在高浓度时是零级动力学过程,而在低浓度时是一级动力学过程. 7.半衰期(half-life,t1/2) 通常是指药物的血浆消除半衰期,它的概念是血浆药物浓度降低一半所需的时间. 8.表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd) 是指体内药物总量按血浆药物浓度推算时所需的体液总容积. 9. 生物利用度(bioavailability,F) 指药物活性成分从制剂释放吸收进入体循环的程度和速度.通常,它的吸收程度用AUC表示,而其吸收速度是以用药后到达最高血药浓度(Cmax)的时间即达峰时间(Tmax)来表示. 10. 总体清除率(total body clearance,TBCL) 指体内诸消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积,即单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除.它是肝、肾以及其它途径清除率的总和. (五)简答题 1.如何计算绝对生物利用度和相对生物利用度? 生物利用度可分为绝对生物利用度和相对生物利用度.一般认为,静脉注射药物的生物利用度是100%,如果把血管外途径给药(ev)时的AUC值与静脉注射(iv)时的AUC值进行比较,计算前者的生物利用度,即为绝对生物利用度,按公式(1)计算.生物利用度也可在同一给药途径下对不同制剂进行比较,即相对生物利用度,按公式(2)计算: (1) (2) 2. 简述半衰期对临床合理用药的重要意义 (1)它可以反映药物消除的快慢,作为临床制订给药方案的主要依据;(2)它有助于设计最佳给药间隔;(3)预计停药后药物从体内消除时间以及预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间. 3.简述直肠内给药的优点 ①防止药物对上消化道的刺激性;②部分药物可避开肝脏的首关消除,从而提高药物的生物利用度.药物经肛管静脉和直肠下静脉吸收后进入下腔静脉,可避开首关效应,但药物被吸收后如进入直肠上静脉,则可经过门静脉入肝而不能避开首关效应. 4.举例简述药物与组织的亲和力对药物分布的影响 药物与组织的亲和力不同可导致药物在体内选择性分布,常可导致某些组织中的药物浓度高于血浆药物浓度.如碘对甲状腺组织有高度亲和力,使碘在甲状腺中的浓度超过在其他组织的1万倍左右.所以放射性碘可用于甲状腺功能的测定和对甲状腺机能亢进的治疗.氯喹在肝内的浓度比在血浆中浓度高出700多倍,故常选氯喹治疗阿米巴性肝脓肿. 5. 简述血浆蛋白结合的临床意义 ①当一个药物结合达到饱和以后,再继续增加药物剂量,游离型药物可迅速增加,导致药物作用增强或不良反应发生;②在血浆蛋白结合部位上药物之间可能发生相互竞争,使其中某些药物游离型增加,药理作用或不良反应明显增强. (六)论述题 1.什么是一级和零级动力学?各有哪些特点? 一级动力学过程(线性动力学过程)(定比转运) 概念:药物在某房室或某部位的转运速度与该部位药物量或浓度的1次方成正比 一级动力学过程的特点 (1)单位时间内转运率不变,药物转运呈指数衰减 (2)清除率,速率常数,分布容积,半衰期恒定, 不因剂量而改变. (3)AUC与所给剂量成正比. 零级动力学过程(定量转运过程) 概念:药物在某房室或某部位的转运速度与该部位药物量或浓度的0次方成正比. 零级动力学过程的特点 (1)药物按恒量转运. (2)清除率,速率常数,分布容积,半衰期不恒定,因剂量而改变. (3) AUC与所给剂量不成正比.属非线性动力学 因为代谢酶、载体、血浆蛋白结合、药物转运体等有饱和现象,所以产生零级动力学 2. 药物经代谢后会产生哪些结果,有什么临床意义? 绝大多数药物经过代谢后,药理活性都减弱或消失,称为失活.如局麻药普鲁卡因在体内活性基团酯键被水解后,失去活性;磺胺类药物在体内氨基被乙酰化后也失去活性;有极少数药物被代谢后才出现药理活性,称为活化.如乙酰水杨酸钠只有在体内脱去乙酰基,转化为水杨酸钠才具有药理活性.可待因在体内经去甲基代谢后,生成镇痛作用更强的吗啡;很多药物经代谢生成的代谢物通常是水溶性加大,易从肾或胆汁排出,因此起到了解毒作用.此外,生成的代谢物常失去药理活性.因此,代谢是许多药物消除、解毒的重要途径;值得注意的是,有些药物本身无毒性或毒性很低,但是在体内经代谢后,生成毒性代谢产物.如乙醇在体内经代谢生成毒性较大的乙醛;非那西丁在体内代谢后生成对乙酰氨基酚和对羟基苯乙胺,前者有解热镇痛药理活性,后者则对肝脏有毒性作用.因此代谢所产生的结果是复杂的,不能单纯理解为解毒过程. 3. 何谓酶的诱导和酶的抑制?药物经酶的诱导和酶的抑制后分别会产生什么后果? 某些化学物质能提高肝微粒体药物代谢酶的活性,从而提高代谢的速率,此现象称酶的诱导.具有肝药酶诱导作用的化学物质称酶的诱导剂.酶的诱导剂能促进自身代谢,连续用药可因自身诱导而使药效降低.常见的诱导剂有苯巴比妥和其他巴比妥类药物、苯妥英钠、卡马西平、利福平、水合氯醛等.酶的诱导作用可产生两种临床后果.①使治疗效果减弱:由于药酶诱导后代谢加快、加强,导致血浆药物浓度降低,从而使治疗效果减弱.例如苯巴比妥是典型的酶诱导剂,它能加速华法林的代谢,使其抗凝效果降低;②使治疗效果增强:甚至产生毒性反应,这主要是指那些在体内活化或产生毒性代谢物的药物.例如乙醇是肝CYP2E1的酶诱导剂,长期饮酒可增加对乙酰氨基酚的肝毒性. 酶的抑制是指某些化学物质能抑制肝微粒体药物代谢酶的活性,使其代谢药物的速率减慢.在体内灭活的药物经酶抑制剂作用后,代谢减慢,作用增强,作用时间延长.具有临床意义的酶抑制剂有别嘌醇、氯霉素、异烟肼、磺胺苯吡唑及西米替丁等. 酶的抑制作用也可产生两种临床后果.①使治疗效果减弱:这主要是指那些在体内活化的药物.这些药物经酶抑制作用后,活性代谢物生成减少,药物作用减弱.如可待因在体内与葡萄糖醛酸结合而被代谢;②使治疗效果增强:对于在体内灭活的药物经酶抑制作用后,代谢减慢,作用增强,甚至导致毒性反应.如酮康唑是CYP3A4的竞争性抑制剂,当与被同酶催化的特非那定合用时,导致特非那定代谢明显减慢,血药浓度明显增加,可诱发致命性的心律失常. 4. 有肝肠循环特点的药物,口服后其血药浓度-时间曲线有什么特点?如何设计一个实验,证明某药确实有肝肠循环? 有肝肠循环特点的药物,口服后其血药浓度-时间曲线可呈双峰或多峰现象.这是因为药物经小肠吸收后从门静脉入肝,经胆汁排泄进入小肠再经吸收计入血中所致.如果经胆囊造瘘或胆总管引流后,双峰或多峰现象消失,则证明该药有确实有肝肠循环. 5. 一健康受试者接受一新药的I期临床试验,该药在该受试者体内的总体清除率(CLtot)为1.386L/h,表观分布容积(Vd)为80L,如何计算该药在该受试者体内的半衰期? 解:欲知半衰期,应该先知道消除速率常数Ke,因为T1/2=0.693/Ke.根据已知条件CLtot和Vd,可先求出Ke.因为,故Ke=Cltot/Vd=1.386/80=0.017325(h-1),T1/2=0.693/Ke=0.693/0.017325=40h,该药在该受试者体内的半衰期为40h. 【延伸阅读】 药物转运体介导的药物相互作用 药物转运体是存在于机体几乎所有器官的跨膜转运蛋白,其功能是主动转运药物.药物转运体的功能变化直接影响药物的吸收、分布、代谢和排泄.在临床上,很多药物联合用药时发生药物相互作用(drug-drug interaction, DDI)的靶点就是药物转运体.药物转运体介导的DDI与药物疗效、药代动力学及临床安全用药休戚相关. 1. 药物转运体影响药物吸收的DDI 影响药物吸收的DDI将导致药物的吸收速率或吸收程度发生改变,或对二者均产生影响. 小肠上皮细胞的寡肽药物转运体PEPT1是介导药物吸收的摄取性转运体.PEPT1典型的底物为二肽、三肽类药物,如抗肿瘤药乌苯美司(二肽).β-内酰胺类抗生素、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、伐昔洛韦等药物由于有类似于二肽的化学结构,因此也为PEPT1 的典型底物.做为PEPT1底物药物,如果两个或两个以上的药物联合应用,就会相互竞争PEPT1而发生DDI,从而影响这些药物的吸收. 在小肠上皮细胞上还存在着外排性转运体P-糖蛋白(P-gp).P-gp的作用是将其底物药物外排至肠腔,防止其吸收入血.地高辛是P-gp底物,奎尼丁、维拉帕米、硝苯地平、胺碘酮、克拉霉素、罗红霉素和伊曲康唑等均为P-gp的抑制剂.当地高辛与这些P-gp抑制剂合用时,由于地高辛的外排被P-gp抑制剂所抑制,可导致地高辛吸收增加,血药浓度增加50%~300%,极易导致地高辛中毒. 2. 药物转运体影响药物分布的DDI 如果临床上同时给予P-gp底物的药物,则在P-gp结合位点上将发生DDI,影响药物的外排而使药物在组织的分布发生变化.如止泻药咯哌丁胺虽是P-gp的底物,但单用时由于血脑屏障P-gp的外排作用,脑内药物浓度很低,不会产生呼吸抑制作用.但当临床上咯哌丁胺与P-gp抑制剂奎尼丁合用时,由于奎尼丁抑制了中枢P-gp外排咯哌丁胺的作用,使一般情况下几乎不能进入中枢的咯哌丁胺避开了P-gp对其的外排而导致咯哌丁胺的脑内浓度明显增加.咯哌丁胺作用于中枢的阿片受体后可产生严重呼吸抑制等神经毒性. 3. 药物转运体影响药物代谢的DDI 西立伐他汀与吉非贝齐联合口服后,可导致西立伐他汀的血药浓度明显升高,AUC可增加4.4倍,Cmax升高2.5倍,血浆半衰期延长2.4倍.西立伐他汀是肝细胞血管侧膜上有机阴离子转运多肽(organic anion transporting polypeptide,OATP)的底物,经OATP摄取入肝细胞,而吉非贝齐也为OATP的底物.西立伐他汀与吉非贝齐合用后,由于吉非贝齐竞争了OATP对西立伐他汀的肝摄取,使西立伐他汀的肝清除率下降而过多的进入血中,使其血药浓度升高.此外,吉非贝齐又是肝细胞内代谢西立伐他汀的CYP2C8的抑制剂.当西立伐他汀与吉非贝齐合用后,吉非贝齐抑制了西立伐他汀的肝代谢,进一步使西立伐他汀的血药浓度升高.这种在转运体和代谢酶水平上发生DDI所产生的后果,对病人的病情来说可谓是"雪上加霜",这可能是西立伐他汀与吉非贝齐合用后产生严重不良DDI的作用机制. 4. 药物转运体影响药物排泄的DDI 很多药物(包括代谢物)通过肾小管主动转运系统分泌后由尿排出体外.联合用药时,如果两种或多种药物同时经肾小管的相同主动转运系统分泌,则会由于竞争性抑制作用减少某些药物的排泄.例如,奎尼丁与地高辛均为p-gp的底物.当临床上奎尼丁与地高辛同时给药时,地高辛的血药浓度明显升高.这是由于奎尼丁抑制了肾近端小管上皮细胞的外排性转运体p-gp,使地高辛经p-gp的外排性分泌受到抑制,重吸收增加,因此导致地高辛的血药浓度明显升高. 药物转运体介导的DDI已经从实验室研究转到了临床应用,而评价药物转运体与DDI作用机制的新技术及新方法的不断涌现,将大大提高预测DDI的水平,保证临床药物治疗的质量.医护人员以及病人对转运体介导DDI的理解、重视和掌握,必将大大减少临床药物治疗中出现的药害事件.而医学生在现阶段掌握药物转运体介导的DDI才能在将来的工作中真正做到"以病人为本". (刘克辛) 第三章 治疗药物监测和给药个体化 【学习目标】 掌握治疗药物监测的概念. 掌握TDM的临床指征;掌握常规需要进行TDM的药物种类. 熟悉TDM的流程和取样时间. 熟悉根据半衰期和治疗窗设计给药剂量和给药间隔的方法. 熟悉利用血药浓度调整给药方案的常用方法. 了解群体药动学的概念和常用的数据分析方法. 【内容要点】 治疗药物监测是以药物代谢动力学原理为指导,运用现代分析手段测定给药后药物在血液或其他体液中的浓度,用以评价或确定给药方案,使给药个体化,以最大限度地提高疗效,减少不良反应. 第1节 治疗药物监测 治疗药物监测(TDM)是在药动学原理的指导下,应用灵敏快速的分析技术,测定血液中或其他体液中药物浓度,分析药物浓度与疗效及毒性间的关系,进而设计或调整给药方案. 临床上同样的给药方案在不同患者可能获得不同的疗效,而达到同样疗效所需要的药物剂量在患者个体间也存在明显的差异,仅仅凭经验判断治疗方案是否合理常有偏差.TDM用药动学的方法对治疗方案及药效学进行综合评价,是临床个体化用药的重要根据. 二、血药浓度与药理效应 药物进入人体后,经历吸收、分布、代谢和排泄过程,使血药浓度的改变成为一个剂量依赖性及时间依赖性的动态过程.大多数药物疗效的高低及维持时间的长短取决于药物在靶标或受体部位活性药物浓度的高低.血液中的药物浓度与细胞外液、细胞内及靶标部位的药物浓度维持动态平衡,测定血液中的药物浓度尤其是血浆药物浓度(血药浓度)可间接地反映药物在受体部位的浓度. 三、需要监测的药物 血药浓度只是药效的间接指标.当药物本身具有客观而简便的效应指标时,就不必进行血药浓度监测. (一)治疗药物监测实施的临床指征 在下述情况下或使用下列药物时,通常需要进行TDM. 1.药物的有效血药浓度范围狭窄; 2.血药浓度个体差异大; 3.具有非线性动力学特性,尤其是非线性动力学过程发生在有效血药浓度范围内或小于最低有效血药浓度时; 4.肝肾功能不全的患者使用主要经肝代谢消除或肾排泄的药物时,以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时. 5.长期用药的患者用药依从性下降、或某些药物长期使用后产生耐药性、诱导(或抑制)肝药酶的活性而引起药效降低(或升高),以及原因不明的药效变化; 6.怀疑患者药物中毒,尤其当药物的中毒症状与剂量不足的症状类似,而临床又不能明确辨别的时候; 7.合并用药产生相互作用而可能影响疗效时. 目前在临床上较多进行监测的药物为: 强心苷类、抗心律失常药、抗癫痫药、三环类抗抑郁症药、抗狂躁药、抗哮喘药、氨基苷类、部分抗生素、部分抗肿瘤药、免疫抑制剂及抗风湿药等. (二)决定是否进行TDM的原则 以下情况需作TDM: 病人使用了适合其病症的最佳药物;药效不易于判断;血药浓度-药效间的关系与病情相吻合;药动学参数因病人内在的变异或其他干扰因素而不可预测;疗程较长,病人在治疗期间可受益于TDM;血药浓度测定的结果可显著改变临床决策. 四、治疗药物监测的方法 (一)监测流程 提出申请→取样→测定→数据处理→结果的解释 (二)取样时间 1.单剂量给药时,选择血药浓度在平稳状态时取血. 2.多剂量给药时,在血药浓度达到稳态后的下一次给药前采血(偏谷浓度). 3.怀疑用药剂量偏高,应在稳态峰值浓度时采血;怀疑用药剂量不足,应在稳态谷值浓度或偏谷浓度时采血. 4.缓释制剂或半衰期特长的药物可在两次给药之间的任何时间点采血. 5.如果怀疑病人出现中毒反应或者在急救时,可随时采血. (三)测定对象 依不同药物特点,可选测原形药物浓度、游离药物浓度、活性代谢物及对映体浓度等. (四)血药浓度测定方法 可供血药浓度测定的方法很多,主要有光谱法、色谱法和免疫法等. (五)TDM结果的解释 根据患者当前血药浓度提供的信息,解释血药浓度与药物作用、毒性之间的关系,解释患者肝、肾等脏器功能对药动学的影响,利用血药浓度和药动学参数,设计个体化给药方案. 第2节 给药个体化 借助TDM手段,通过测定体液中的药物浓度,计算出各种药动学参数,然后设计出针对患者个人的给药方案,这种方式称为给药个体化(individualization of drug therapy).给药个体化的内容包括确定:①给药剂量和剂型;②给药间隔;③预期达到的血药浓度;④药物过量中毒的救治方法等. 一、个体化给药方案设计 (一)影响血药浓度的因素 要做到给药个体化,必须明确药物的有效血药浓度范围 (治疗窗),以此作为个体化给药的目标值和调整血药浓度、设计给药方案的基本依据,以期达到最佳疗效和避免毒副反应. 还需掌握患者的个体化资料,因为同样的治疗方案对不同患者可能产生截然不同的药动学药效学差异,这与不同患者的生理、病理状态、用药情况等密切相关.个体化给药必须明确的影响因素包括:患者的年龄、体重与身高;合并用药;剂量、服药时间和采血时间;病史、用药史、肝肾功能、血浆蛋白含量等以及病人的依从性等. (二)给药个体化的步骤 治疗决策→处方及初剂量设计→调剂、投药→观察→抽血→血药浓度监测→药动学处理→按患者个体化特点调整给药方案. 二、根据血药浓度制定与调整给药方案 (一)初始给药方案设计 1.负荷剂量和维持剂量 反复用药时,在体内药物蓄积达到稳态浓度后,摄入量等于消除量,此时摄入量即为维持剂量(DM).若要迅速达到治疗有效浓度,必须增加初始用药剂量,即负荷剂量(DL),负荷剂量为维持剂量与给药间隔末体内残留量之和. 给药方案可设计成维持血药浓度在治疗窗范围内. 为了便于临床用药,须按需要选择合适的给药频率,即确定给药间隔τ.给药间隔时间的主要依据是药物的半衰期,并取易于控制的时间.需根据有效血药浓度范围,调节相应的维持剂量. (1)半衰期短(t1/2<6h)的药物:要维持有效血药浓度水平,对于治疗指数低的药物,如肝素等,为减少血药浓度波动,最好静滴;而对于治疗指数大的药物,如青霉素,为了给药方便,可采用大剂量长间隔方法,初始剂量等于维持剂量. (2)半衰期中等(t1/2在6~24h之间)的药物,主要考虑治疗指数和给药是否方便.治疗指数高的药物,给药间隔通常与半衰期相当,负荷剂量大约为维持剂量的2倍;治疗指数低的药物,则要求加大给药频率并减少维持剂量,以减少给药间隔期间的血药浓度波动. (3)半衰期长(t1/2>24h)的药物,一般每天给药一次,给药间隔小于t1/2,初始剂量高于维持剂量的2倍. (二)利用血药浓度调整给药方案 1.稳态一点法 适用于多次用药,当血药浓度达到稳态水平时,采血测定血药浓度,校正剂量 D′=D*C′/C (式中D为原剂量,C′为目标浓度, C为测得浓度). 2.重复一点法(repeated one-point method) 先后给予病人两次试验剂量,每次给药后采血一次,采血时间须在消除相的同一时间;准确测定两次血样的浓度,即可求算出消除速率常数(K)和表观分布容积(Vd). 3. Bayesian反馈法 是以群体药动学参数为基础,将患者1~2点血药浓度的信息与已知的群体药动学参数信息相结合,估算出个体的药动学参数.此法取血点少、获得的个体药动学参数准确性高;由于可同时考虑心、肝、肾功能的影响,对于药动学参数偏离群体值的个体,如老年人、婴幼儿、孕妇、心衰或肝、肾功能不全患者尤为适用. (三)肾衰时的用药方案 需先计算肌酐清除率以评价肾功能,然后根据公式求出肾衰患者的消除速率常数K及消除半衰期t1/2,以此调整给药方案. 第3节 群体药动学 群体药动学(PPK)是将药动学基本原理与统计学方法相结合,定量描述药物体内过程的群体平均动力学、个体间差异和残差(包括体内差异、模型误设和测量误差). 一、群体药动学的方法学 (一) 群体药动学分析的依据 1.群体典型值,其中群体值指药动学参数的平均值,典型值为有代表性的、能表征群体特征(或某一亚群特征)的参数. 2.固定效应(确定性变异),指个体的生理和病理因素对药物体内过程的影响,属于可衡量、可测定的因素. 3.随机效应(随机性变异或残差),是除固定效应外的个体间变异和个体自身变异. (二)数据的收集与整理 包括两类数据:①动力学数据由给药方案数据和浓度-时间数据构成.②人口学数据即影响因素数据,如年龄、体重、身高、性别、种族、肝肾等主要脏器功能、疾病状况及用药史、合并用药、吸烟和饮酒、生化及血液学指标等. (三)模型建立 1.基础药动学模型:即传统的药动学模型,如房室模型、非线性模型和生理模型等. 2. 固定效应模型:用于估算固定效应,在群体标准值的基础上,将各种固定效应和固定效应参数考虑进去,对群体典型值进行拟合与量化. 3. 随机效应模型:又称统计学模型,用于估算随机效应. (四)数据分析方法 1.单纯聚集法:将所有个体的同一时间点的浓度数据先计算其平均值,然后将平均血药浓度-时间数据拟合到适当的动力学模型,从而求得参数. 2.二阶段法(两步法):首先根据不同个体的血药浓度-时间数据拟合适当的动力学模型,求出相应个体的药动学参数;再根据上述个体药动学参数的平均值、方差和协方差,估算受试者的群体参数. 3. 非线性混合效应模型 (nonlinear mixed effect model, NONMEM)程序法:此法将传统的药动学模型和群体模型相结合,评价固定效应与随机效应相结合的混合效应.由于该法综合考虑了固定效应与随机效应,对确定性变异、个体间差异和个体内变异造成的各种误差的估计比传统方法更精确可信,可用于常规数据、少量数据以及不均衡数据的分析. 二、群体药动学在治疗药物监测中的应用 1.治疗药物监测 NONMEM法已用于多种治疗药物监测并估算其群体参数值. 2.优化个体化给药方案 目前多采用Bayesian反馈法. 【试题】 (一)单选题 1.间隔用药时治疗药物检测的标本采集时间一般为( ) 血药浓度达稳态后任一次用药后 用药后的任意时间点 血药浓度达稳态后任一次用药后的1个t1/2时 血药浓度达稳态后任一次用药前 停药以后 2.关于血药浓度,下列叙述不正确的是( ) A. 随着血药浓度的变化,药物的药理作用有时会发生变化 B. 随着血药浓度的变化,中毒症状会发生变化 C. 血药浓度是指导临床用药的重要指标 D. 通过不同时间的血药浓度可以计算药动学参数 E. 血药浓度与表观分布容积成正比 3.治疗药物监测的主要目的是 ( ) 发现新的药物靶点 评价或确定给药方案,使给药个体化 发现新的药物代谢产物 监测药物的排泄途径 评价监测手段是否科学 4.TDM测血药浓度的主要依据是因为血药浓度( ) 高于靶器官药物浓度 低于靶器官药物浓度 与靶器官药物浓度一致 与靶器官药物浓度动态平衡、具有相关性 用药后浓度维持不变 5.关于采血样时间和采样方法,下列哪项表述是不正确的 ( ) 多剂量服药达稳态前采血样 多剂量服药达稳态后采血样 口服给药在消除相采血样 评价疗效时取谷值浓度 评价毒性时取峰值浓度 6.治疗窗是指 ( ) 低于最小有效浓度 高于最小有效浓度 低于最小中毒浓度 高于最小中毒浓度 最小有效浓度与最小中毒浓度之间的范围 7.等间隔多剂量给药,达到稳态浓度需经过几个半衰期 ( ) 1~3个2~4个3~5个4~6个7~8个8.个体化给药的给药间隔都应 ( ) 等于药物的消除半衰期 小于药物的消除半衰期 大于药物的消除半衰期 等于药物消除半衰期的2倍 以上都不对 9.延长给药间隔 ( ) 峰浓度降低,血药浓度波动范围变小 峰浓度降低,血药浓度波动范围变大 峰浓度不变,血药浓度波动范围变小 峰浓度不变,血药浓度波动范围变大 对血药浓度没有影响 10.下列处理不正确的是 ( ) 实测血药浓度在有效浓度范围内,临床有效,不需调整给药方案 实测血药浓度在有效浓度范围内,临床无效,不需调整给药方案 实测血药浓度低于有效浓度,疗效不佳,需调整给药方案 实测血药浓度低于有效浓度,临床有效,暂不需调整给药方案 实测血药浓度在有效浓度范围内,出现毒副反应,需调整给药方案 (二)多选题 1.下列不是治疗药物监测适应范围的为 病人肾功能损害,且使用的药物及活性代谢物由肾排泄 患肝病而使用药物及活性代谢物主要在肝脏代谢 胃肠道功能不良的病人肌注某些药物 合并用药相互作用而影响疗效 虽长期使用某药物,但病人顺应性好 2.需进行常规治疗药物监测的药物是( ) 阿托品 地高辛 硝酸异山梨酯 丙戊酸钠 阿米卡星 3.下列不需常规监测的药物是( 阿米卡星 依那普利 万古霉素 洛伐他汀 茶碱 4.属于治疗药物监测适应范围的是( ) 个体间药动学差异大的药物 半衰期长的药物 治疗指数窄、毒性反应强的药物 中毒症状与剂量不足时症状类似,而临床又不能明确辨别 合并用药有相互作用而影响疗效 5.列入常规监测的药物有( ) A、青霉素 B、茶碱 C、地高辛 D、维生素C E、环孢素A (三)填空题 1. 运用现代分析手段测定给药后药物在血液或其他体液中的浓度,用以评价或确定给药方案,使给药个体化.这一过程称为_ 2. 任举三个需要进行TDM的药物为_ 3. 临床使用地高辛药进行TDM的原因是因为_ 4. 在治疗水肿是适用利尿药一般不需进行TDM的原因是_ 5. NONMEN是一种_方法. 6. 根据TDM结果调整给药方案的常用方法有_和_ (四)问答题 简述治疗药物监测的临床应用. 阐述对药物进行治疗药物监测应考虑的主要因素. 如何依据测得的血药浓度调整给药方案? 【答案】 (一)单选题 DEBDA EDEBB (二)多选题 1.CE 2.BDE 3.BD 4.ACDE 5.BCE (三)填空题 治疗药物监测(TDM) 地高辛、卡那霉素、奎尼丁、等(参考教材正文) 治疗窗窄、心衰症状和毒性症状不易区别 群体药动学方法 稳态一点法、重复一点法、Bayesian法 (四)问答题 1. TDM在临床上主要用于指导最适个体化用药方案的制定、调整剂量和肝肾功能损伤时剂量的调整,提供客观的实验室依据,保证药物治疗的有效性和安全性. 2. 在以下情况下需考虑进行TDM:①安全范围窄、治疗指数低的药物;②以控制疾病发作或复发为目的的用药;③不同的治疗目的需不同的血药浓度;④药物过量中毒;⑤药物治疗无效.⑥已知治疗浓度范围内存在消除动力学方式转换的药物;⑦首过消除强及生物利用度差异大的药物;⑧存在影响药物体内过程的病理情况;⑨长期用药及可能产生药动学相互作用的联合用药;⑩需要确定患者的依从性. 3. 常用的有: ① 稳态一点法 适用于多次用药,当血药浓度达到稳态水平时,采血测定血药浓度,校正剂量 D′=D*C′/C (式中D为原剂量,C′为目标浓度, C为测得浓度).② 重复一点法 先后给予病人两次试验剂量,每次给药后采血一次,采血时间须在消除相的同一时间;准确测定两次血样的浓度,即可求算出消除速率常数(K)和表观分布容积(Vd).③ Bayesian反馈法 是以群体药动学参数为基础,将患者1~2点血药浓度的信息与已知的群体药动学参数信息相结合,估算出个体的药动学参数,据此可调整个体化给药方案. 【延伸阅读】 一、临床治疗药物监测的药物种类 截至2012年10月底,用"therapeutic drug monitoring"为关键词可检索到的文献为6638篇,以"治疗药物监测"为关键词在维普期刊资源整合服务平台检索到1989-2012年的中文文献为408篇.治疗药物监测已成为保障和监控药物临床合理治疗的重要手段,在国际和国内得到接受和推广. 随着新药的不断进入临床,需要TDM的药物种类也在增多. 1. 抗癫痫药和抗精神病药 新型抗癫痫药如拉莫三嗪和唑尼沙胺,已被建议需进行TDM.国内也已有研究采用群体药动学手段建立数据库和药动学模型的报道. 许多抗精神病药如氯丙嗪、氟哌啶醇、氟奋乃静、碳酸锂、丙咪嗪和氯氮平等都已经明确治疗窗,临床已开展对上述药物的TDM.奥氯平和利培酮由于血药浓度与临床效应相关,也被提醒和推荐需作TDM.. 对抗抑郁药丙咪嗪和抗躁狂药碳酸锂的TDM已开展多年,成为临床常规.对其他相关疾病的治疗药物如氯丙咪嗪、阿米替林、氟西汀、吗氯贝胺以及米塔扎平等药物的TDM也已逐步开展. 2. 化学治疗药 由于对于大多数抗肿瘤药尚无标准的剂量调整方案,TDM一般需通过已知的量效关系,在药动学原则的指导下进行.由于针对新靶点的药物不断涌现,针对相应药物的药动学-药效学研究也在积极进行,对TDM所涉及的检测手段、有效血药浓度范围的确定、以及药动学-药效学关系等,逐渐获得数据、积累经验,相关研究也为合理用药提供了依据.目前已经开展TDM 的抗肿瘤药有甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、环磷酰胺、巯嘌呤、白消安、多柔比星、他莫昔芬、伊马替尼、紫杉烷类、铂盐、伊立替康、伊立替康、伊立替康类酪氨酸激酶抑制药等. 抗微生物药物的使用大多针对性强、疗程较短、疗效易观察,不需进行TDM.对毒性较大的药物如氨基苷类、万古霉素类已常规要求进行TDM.对罗红霉素、加替沙星、利福平以及伏立康唑等药物的TDM也已有研究报道,为合理用药提供了重要的依据. 抗逆转录病毒药如蛋白酶抑制剂大多毒性较大且体内过程复杂,需进行TDM.其中对依非韦仑的TDM研究发现,该药的最小有效血药浓度应高于1mg/L,而当血药浓度高于4mg/L时,发生中枢神经系统不良反应的几率增大.对齐夫多定等核酸逆转录酶抑制剂、地拉夫定等非核酸逆转录酶抑制剂以及茚地那韦等蛋白酶抑制剂,药动学研究已获得重要的参数资料,为开展相关药物的TDM提供了重要的参考. 3. 免疫抑制药 该类药物中,环孢素和他克莫司是较早开展TDM的药物,已经有大量的研究报道,方法成熟,数据也较完善,许多研究建立和使用了群体药动学的手段.对其他药物如霉酚酸酯、CsA、麦考酚酸酯、西罗莫司、他罗利姆等的TDM研究也获得大量数据,为合理用药、提高器官移植成功率提供了一定保障. 4. 其他 抗心律失常药和强心苷类由于毒性大、治疗窗较窄,是最早被列为需进行TDM的药物种类.目前已经常规开展TDM的心血管系统用药有:地高辛、利多卡因、胺碘酮、普罗帕酮和美托洛尔等. 对毒性较大的中药的TDM也已开展.但由于中药成分复杂,TDM的监测对象和意义有待研究探讨. 此外,TDM也用于药物滥用、酒精测试、兴奋剂检测等领域. 二、给药个体化的方法评价 1. 比例法 比例法所依据的公式为:D1/D2=Ct1/Ct2=Cmax1/Cmax2=Cmin1/Cmin2. 首先需要按具体情况设计一个表格,表中包括某一个需监测的药物针对不同半衰期的人群,在某常规给药间隔、给药剂量达到稳态时,各时间点对应的血药浓度.按常规的给药方案(给药间隔、给药剂量)给药,到达稳态后,在某一个给药间隔的某一时间,采集一个血样,测定其药物浓度,通常测定偏谷浓度.将测定结果与表格对比,可初步确定患者的药动学参数,并可按比例调整,得到一个较为合理的给药方案. 2. 稳态一点法 只需在给一次初剂量后的某一时间取血,根据测定的结果及规定的稳态时平均血药浓度,推算出维持剂量.此法无需求算药动学参数,允许患者间的半衰期有一定范围的波动.适用于血管外给药时,药物在体内的吸收与分布很快,药物的吸收速率常数与表观分布容积不随浓度的改变而改变,误差的大小由K值或t1/2的波动程度而定,波动范围越大,误差也越大. 3. 重复一点法 是对一点法的改进,需要给两个相同的试验剂量,在每一个试验剂量后同一时间,分别取两次血样,同时求出两个参数K和Vd.此法需要注意的是两次取血的时间间隔应等于两次给药的时间间隔,且两次给药必须是初次给药和第二次给药,不是在给药过程中的任一连续的两次给药. 4. 血清肌酐法 肌酐清除率是评价肾功能的常用指标,通常由血清肌酐计算肌酐清除率. 肌酐清除率如低于正常值,表明患者的肾功能有损害,会影响对药物的清除功能,此时药物的清除速率常数需要进行相应的校正(见教材正文). 5. Bayesian反馈法 由于借助群体药动学数据库信息,可综合考虑心、肝、肾功能及个体间和个体内变异的影响,对于药动学参数偏离群体值的个体,如老年人、婴幼儿、孕妇、心衰或肝、肾功能不全患者尤为适用.此法取血点少、获得的个体药动学参数准确性较高. 三、NONMEN方法用于TDM的评价 (一) NONMEM程序法的局限性 NONMEM程序发是群体药动学方法之一,是根据非线性混合效应模型原理编制的计算机程序.在此程序中每一个体只要取少许几个血样,积累一定的数据后,将所有病人的数据集中在一起,同时考虑到食物、环境、遗传、合并用药及生理病理等因素,将经典的药动学模型与群体统计模型结合起来,不需单独估算个体药动学参数而一步算出群体药动学参数,并确定其与病人的生理特性或病理状况之间的定量关系.然而,由于NONMEM程序法方法复杂、计算费时、数据结构复杂,结论确定性相对较差.由于NONMEM法的前提之一是假设所有个体的药动学参数符合正态或对数正态分布,而实际上在许多情况下此前提假设并不成立,由此将带来估定值的偏差.另外,由于NONMEM程序的数据主要来自于日常收集之临床数据、毒性动力学研究的数据、临床Ⅱ期及Ⅲ期研究的数据,主要用来分析含稀少数据的资料,不一定适用于所有临床药物的药动学分析. 众所周知,个体的药动学参数会随时间而变,因此在不同取样点其药动学参数可能会不尽相同,用NONMEM对模拟数据的研究表明,忽视这种个体随时间的差异(interoccasion variability, IOV)会使群体药动学参数产生偏差,更为严重的是,它会导致治疗药物监测中得出错误的最优值. (二)提高NONMEM程序法精确性的方法 1. 改变取样点数、 时间及人数 有研究人员研究了稀少数据实验的设计,研究改变病人人数、取样次数及时间对所估算的群体药动学参数的影响.研究结果可归纳如下:① 增加个体人数可以显著改进参数的估定值,即使在所有个体中有相当一部分个体只取一个血样也是如此;② 增加每个个体的取样点数会改进参数的预估,但这种改进程度不如增加个体人数的效果好;③ 取样的时间会对参数的估定值的精度及误差产生较大影响.有研究表明,如每一个体只取两个血样(一个点尽可能早,另一个点尽可能迟),再取第3个点则会显著提高群体随机效应的估定值. 另一种取样方案是随机取样.与固定取样时间相比,所有个体的取样时间随机化对不详尽模型(model misspecification)有较好的"忍受性".但实际上由于种种限制,不可能所有取样点全部按随机方式取样或都集中在某一特定时间取样.Jonsson等在综合前人研究的基础上结合自己的实验研究得出如下结论:① 在目标群体人数相同的情况下,每个个体取二个点比取一个点所得结果精确且误差小,而不管这两个取样点的间隔有多长;② 每个个体取2个血样可以增加其判别较复杂统计模型的能力;③ 如果所有总的取样数不变,减少个体人数而使其中某一部分人取两个血样,也可以提高参数估定的准确度;④ 如果有两种取样设计方案中总的取样时间较早的血样数及取样时间较晚的血样数分别相等,一种方案是一部分个体都取较早的点,另一部分都取较晚的点;另一种方案是所有个体一个点取样时间较早, 另一个点取样时间较晚.两种方案相比,后者设计方案优于前一种. 2. 简化给药信息 对于群体药动学来说,研究口服多剂量给药的关键是尽可能精确地知道给药的信息以得出剂量~血浓关系模型.有人研制了一种微型用药监测系统(medication event monitoring system, MEMS),将其置于有药片的瓶子里,可以连续几个月甚至几年记录下开瓶及关瓶的次数及日期的详尽信息.对于住院病人来说,只要保证每次开瓶都取出固定的剂量并服用下去,这种装置便可提供最为详细的给药信息.但如此详尽的给药信息与相对而言稀少得多的血药浓度信息相比,就显得不协调.在实际应用中如此多的给药信息会导致计算机计算时间大为延长,为了解决这一问题,就有必要对给药信息进行适当筛选以简化.Gircord等研究了MEMS信息中哪些较为有用,并在保证估算药动学参数精度及误差不变的情况下如何简化MEMS信息以减少计算机计算时间, 研究结果表明,合理的简化在不影响原有结果的基础上可使计算时间减少75%以上. (李庆平) 第四章 临床药效学 【学习目标】 1. 掌握临床药效学及量效关系的基本概念:兴奋、抑制、衰竭、药物作用选择性、药物作用两重性. 2. 掌握药物量效关系及主要术语:量效关系、量效曲线、量反应、质反应、最小有效量、效能、效价强度、半数有效量、半数致死量、治疗指数、时效曲线、起效时间、最大效应时间、疗效维持时间、作用残留时间. 3. 熟悉受体学说及其基本概念:非特异性作用机制、特异性作用机制、受体和配体、受体的特性、受体类型、亲和力和内在活性.受体激动药、受体拮抗药(竞争性拮抗药,非竞争性拮抗药)、部分激动药、反向激动药、储备受体和沉默受体、受体特异性的相对性、受体脱敏、受体的调节、受体学说对临床用药的价值. 4. 熟悉生物标志物的概念、分类、特性,以及在药物治疗中的作用.了解肿瘤化疗中的生物标志物,阿尔茨海默病中的生物标志物等. 5. 熟悉影响药物作用因素:药物方面(给药方案、药物剂型、制药工艺、药物相互作用)、机体方面(年龄、性别、营养状态、精神因素、疾病因素、遗传因素、生物节律)、其他方面(生活习惯、环境污染). 【内容要点】 一、药物对机体的作用 1. 药物对机体的作用多种多样,但其效应基本上不是增强机体原有功能,就是减弱之,前者称为兴奋(excitation),后者称为抑制(inhibition).过度兴奋转入衰竭(failure),是另一种性质的抑制. 2. 药物对机体的作用具有选择性.有的药物只作用于一种组织器官,影响一种功能;而有的则可作用于多种组织器官,影响多种功能.前者选择性高;后者选择性低.这一性质是指导临床选药和拟订治疗剂量的依据.药物作用的选择性有时与用药剂量有关.一般来说,选择性高、特异性强的药物在应用时针对性好,反之,效应广泛的药物副反应较多. 3. 药物对机体的作用具有两重性.符合防治疾病目的的药物作用称为治疗作用;与防治疾病目的无关的对人体不利甚至有害的作用称为不良反应. 二、药物作用"量"的规律 (一)量效关系和量效曲线 1. 量效关系和量效曲线:药物效应的强弱与其剂量或浓度呈一定关系,即量效关系.以药物效应为纵坐标,药物剂量或浓度为横坐标作图,即为量效曲线.量效曲线分为量反应的量效曲线和质反应的量效曲线.量反应的药物效应是可以计量的,如心率、血压等;质反应是以反应的"有"或"无"来表示,常以阳性率、有效率或死亡率等表示. 2. 量反应的量效曲线提供的药效学参数:(1)最小有效量或称为阈剂量:指药物剂量逐增到刚能产生效应时的剂量.(2)最大效应或称效能:指药物效应达到最大,继续增大剂量但效应不再增大时的纵坐标数值.常与药物的内在活性有关,是临床选药的重要决定因素.(3)效价强度:指药物产生一定效应时所需要的剂量.可以比较同类药物间的效价强度.达到同样效应,剂量愈小者效价强度愈大. 3. 质反应的量效曲线提供的药效学参数:(1)半数有效量:能使群体中有半数个体出现某一效应时的剂量,称为半数有效量.如效应为中毒或死亡,则称为半数中毒量或半数致死量.(2)治疗指数:即LD50/ED50之比值,用以衡量药物的安全性.TI越大,药物越安全. (二)时效关系与时效曲线 1. 时效曲线:一次用药后,药物作用随时间的推移发生动态变化,相隔不同时间测定药物效应,以时间为横坐标、药物效应强度为纵坐标作图,即得到时效曲线. 2. 时效曲线包含的信息:(1)起效时间:指时效曲线与有效效应线首次相交点的时间,代表药物发生疗效以前的潜伏期.(2)最大效应时间:即给药后作用达到最大值的时间.(3)疗效维持时间:指从起效时间开始到时效曲线再次与有效效应线相交时的时间.(4)作用残留时间:指曲线从降到有效效应线以下到作用完全消失之间的时间. 三、药物特异性作用机制——受体学说 (一)受体的基本性质 1. 受体是一类存在于细胞膜、胞浆或细胞核内的功能蛋白质,具有识别和结合特异性细胞外化学物质(配体)、介导细胞信号转导并产生生物学效应的特性.药物作为配体,只能与其相应的受体结合,这是药物作用特异性的根本原因. 2. 受体具有的特性:①灵敏性;②特异性;③饱合性;④可逆性;⑤多样性. 3. 受体的类型:按其分子结构和功能不同,可分为离子通道受体、G蛋白耦联受体、酶活性受体及核内受体. (二)作用于受体的药物 最常用于受体与药物相互作用的评价指标是亲和力和内在活性.亲和力指药物与受体的结合能力.内在活性指配体与受体结合成复合物后激发生理效应的能力. 1.受体激动药 与受体结合后通过不同机制将信息转导到效应细胞,在此过程中,激动药的原始生物信息经过逐级放大. 2.受体拮抗药:根据是否可逆分为两类:①竞争性拮抗药:能与激动药竞争相同受体,其结合是可逆的.②非竞争性拮抗药:能与激动药竞争相同受体,其结合是不可逆的. 3.部分激动药:与受体结合的方式和亲和力与受体激动药相似,但其内在活性很小,在与受体结合后只产生较弱的效应,却能妨碍其他激动药与此受体结合和产生效应. 4.反向激动药:有些受体在一般情况下存在两种状态的构型:小部分处于易激活状态(R*),而大部分处于非激活状态(R),R与R*两者处于动态平衡.这类受体有三类配体物质:激动药能与R*结合,除能激发生理效应外,还使R*的稳定性增强,从而使动态平衡向R*方向移动;反向激动药对R的亲和力很高,与R结合后促使动态平衡向R方向移动,使R数目增多,而R*数目减少,实际起了拮抗药的作用;拮抗药则对R和R*的亲和力相同,能同等拮抗激动药和反向激动药的作用. (三)受体学说研究进展 1.储备受体与沉默受体 某些药物只需与一部分受体结合即可发挥最大效应,多余的受体称为储备受体(spare receptor).激动药占领的受体数必须达到一定的阈值之后,才开始出现效应,也只有此时,效应的强度才随被占领的受体数目增多而增强.阈值以下的被占领受体被称为沉默受体(silent receptor). 2.受体特异性的相对性:受体和其配体的结构互补性关系也并不十分严格.很多受体有不同的亚型,除去有针对该受体各亚型的选择性激动药和拮抗药之外,也有一些能同时作用于该受体各亚型的无选择性的药物.有时同一种药物能和几种不同的受体结合而引起效应.有时同一种受体可以为几种不同的药物所结合.这些都表明,受体特异性是相对的. (四)受体反应性的变化 受体的数量、亲和力及激发反应的能力可因受体分子结构、构型的修饰、细胞膜流动性改变或G蛋白的变化等因素的影响而发生调节性改变.其中最重要的就是机体在长期使用一种激动药后,受体逐渐对激动药的敏感性降低,这一现象叫做受体脱敏.若受体的调节性改变只表现为数量(或密度)的增加与减少,则分别称之为上调和下调.通常,受体激动药的浓度增高时,受体下调;反之则上调. (五)受体理论与临床用药 受体学说在临床用药中也有重要实用价值:(1)受体的调节变化对药效学的影响;(2)内源性配体对药效学的影响;(3)协同和拮抗的新概念;(4)病人整体功能状态的重要性. 四、生物标志物 生物标志物是从生物学介质中可以检测到的细胞、生物化学或分子改变,测定这些信号指标可表征生物样本中结构和功能的异常变化.生物学标志物可分为接触(暴露)生物标志物,效应生物标志物和易感性生物标志物. (一)生物标志物的验证和确认 研究较多的是肿瘤的生物学标志物.选择生物标志物有5条原则,以及作为生物标志物必须具有的一般特性. (二)生物标志物在药物治疗中的作用 一种疾病特异性的生物标志物,对于疾病的鉴定、早期诊断及预防、治疗过程中的监控可能起到帮助作用.肿瘤化疗中的生物标志物可分为已知的有效标志物、可能有效的标志物、探索性标志物和其他一些标志物.阿尔茨海默病中的生物标志物,可能有助于开辟新的方法来诊断或治疗AD患者.也已发现影响既定的心血管疾病风险标志物的新位点和II型糖尿病的潜在生物标志物. 五、影响药物作用的因素 (一)药物方面的因素 1. 给药方案:包括给药剂量、给药途径、给药时间、疗程等. 2. 药物的剂型:同一药物的不同剂型吸收速率和分布的范围可以不同,从而影响药物起效时间、作用强度和维持时间等. 3. 制药工艺:制药纯度是应该重视的一个问题.制药工艺的差异,包括所用赋形剂的不同,可能导致药物颗粒大小不同而影响药物吸收.. 4. 药物相互作用:临床用药时必须考虑药物的相互作用,特别应注意配伍禁忌.在手性药物中,对映体间往往药效不同且相互作用.另外应注意中药与化学药物的相互作用. (二)机体方面的因素 机体方面的影响因素主要包括:(1)年龄(尤其是老年人和儿童);(2)性别;(3)营养状态;(4)精神因素;(5)疾病因素(疾病对药物体内过程的影响,以及疾病对药物反应性的影响);(6)遗传因素;(7)生物节律. (三)其他方面的因素 其他影响因素:(1)生活习惯(食物、吸烟、饮酒等);(2)环境污染(空气污染中的含铅微粒、有机溶剂可能影响药物作用). 六、合理用药的原则 一般说来,合理用药应考虑:(1)明确诊断,确定用药目的;(2)制订详细的用药方案;(3)及时完善用药方案;(4)少而精和个体化. 【试题】 (一)单选题 1. 药物作用的两重性是指( ) A. 既有对因治疗,又有对症治疗 B. 既有副作用,又有毒性作用 C. 既有治疗作用,又有不良反应 D. 既有局部作用,又有全身作用 E. 既有原发作用,又有继发作用 2. 药物的内在活性指( ) A. 药物穿透生物膜的能力 B. 药物激动受体的能力 C. 药物水溶性的大小 D. 药物对受体亲和力高低 E. 药物脂溶性强弱 3. 量反应指( ) A. 药理效应用阳性或阴性来表示 B. 药理效应用数字或量的分级表示 C. 引起50%动物阳性效应的剂量 D. 药物所能产生的最大效应 E. 药物产生一定效应时所需要的剂量 4. 药物的选择作用取决于( ) A. 药效学特性 B. 药动学特性 C. 药物化学特性 D. 药物的剂量 E. 药物的脂溶性 5. 受体阻断剂是( ) A. 有亲和力又有内在活性 B. 无亲和力又无内在活性 C. 有亲和力而无内在活性 D. 无亲和力但有内在活性 E. 亲和力和内在活性都弱 6. 药物与受体结合后,产生激动或阻断效应取决于( ) A. 药物作用的强度 B. 药物剂量的大小 C. 药物的脂溶性 D. 药物的内在活性 E. 药物与受体的亲和力 7. 量反应中药物的ED50是指( ) A. 50%动物死亡的剂量 B. 50%最大效应的剂量 C. 中毒的剂量 D. 产生最大效应的剂量 E. 产生一定效应时所需要的剂量 8. 产生竞争性拮抗作用的一对药物是( ) A. 阿托品与肾上腺素 B. 间羟胺与麻黄碱 C. 毛果芸香碱与阿托品 D. 阿托品与吗啡 E. 毛果芸香碱与去氧肾上腺素 9. 有关受体的叙述,正确的是( ) A. 受体在本质上都是细胞膜上的蛋白质 B. 受体的数目和亲和力是恒定的 C. 内源性配体与受体结合均引起兴奋性效应 D. 配体与受体的结合是化学性的 E. 激动剂产生最大效应需要95%以上的受体被占领 10. 以下最符合部分激动剂特点的叙述是( ) A. 对受体亲和力低,内在活性低 B. 对受体亲和力低,内在活性高 C. 对受体亲和力高,内在活性低 D. 对部分受体亲和力高,部分亲和力低 E. 对部分受体内在活性高,部分内在活性低 11. 质反应中药物的ED50是指( ) A. 引起最大效能50%的剂量 B. 引起50%动物阳性效应的剂量 C. 和50%受体结合的剂量 D. 达到50%有效血浓度的剂量 E. 引起50%动物中毒的剂量 12. 下列可表示药物安全性的参数,最恰当的是( ) A. 最小有效量 B. 极量 C. 治疗指数 D. 半数致死量 E. 半数有效量 13. 效价强度是指( ) A. 药物产生一定效应时所需要的剂量 B. 与药物的内在活性有关 C. 药物刚能产生效应时的剂量 D. 达到50%有效血浓度的药物剂量 E. 引起50%动物中毒的药物剂量 14. 连续使用后人体对药物的反应性降低,称之为( ) A. 耐药性 B. 耐受性 C. 依赖性 D. 成瘾性 E. 个体差异 15. 视锥蛋白样蛋白1(VILIP-1),可作为哪种疾病的生物标志物( ) A. 慢性髓性白血病 B. 乳腺癌 C. 胃肠间质瘤 D. II型糖尿病 E. 阿尔茨海默病 (二)多选题 16. 非特异性药物作用包括( ) A. 改变渗透压 B. 改变pH C. 酶抑制 D. 络合作用 E. 补充机体所缺乏的物质 17. 部分激动药( ) A. 与受体结合亲和力小 B. 内在活性较大 C. 量效曲线高度较低 D. 与激动药共存时其效应与激动药拮抗 E. 具有激动药与拮抗药两重特性 18. 关于药物不良反应的概念,正确的是( ) A. 副作用是治疗剂量下出现的 B. 变态反应与剂量关系不大 C. 毒性反应一般与剂量过大有关 D. 可在停药后出现或加重 E. 致畸作用与妊娠哪个时期用药无关 19.受体应具有以下哪些特征( ) A.特异性 B.高亲和性 C.饱和性 D.结合可逆性 E.稳定性 20. 可以检测到生物标志物的生物学介质包括( ) A. 组织 B. 尿液 C. 粪便 D. 头发 E. 呼气 (三)填空题 1. 药物对机体的作用多种多样,但其效应基本上不是增强机体原有功能,就是减弱之,前者称为_后者称为_过度兴奋转入_ 2. 药物对机体的作用具有两重性.符合防治疾病目的的药物作用称为_与防治疾病目的无关的对人体不利甚至有害的作用称为_ 3. 药物的量效曲线可分为_和_两种.从_者中可获得ED50及LD50等参数. 4. 最常用于受体与药物相互作用的评价指标是_和_ 5. 受体按其分子结构和功能不同,可分为_受体、受体、受体及_受体等. 6. 受体脱敏的机制可能是_及_ 7. 从功能上来讲,生物学标志物可分为_及_ 8. 合理用药应遵循的共同原则_及_ (四)名词解释 1. 兴奋(excitation) 2. 抑制(inhibition) 3. 选择性(selectivity) 4. 治疗作用(therapeutic action) 5. 不良反应(untoward reaction) 6. 量效曲线(dose-effect curve) 7. 最小有效量(minimal effective dose) 8. 最大效应(maximal effect) 9. 效价强度(potency) 10. 半数有效量(median effective dose,ED50) 11. 治疗指数(therapeutic index,TI) 12. 时效曲线(time-effect curve) 13. 受体(receptor) 14. 亲和力(affinity) 15. 内在活性(intrinsic activity) 16. 受体激动药(agonist) 17. 竞争性拮抗药(competitive antagonist) 18. 反向激动药(reverse agonist) 19. 占领学说(occupation theory) 20. 沉默受体(silent receptor) 21. 受体脱敏(desensitization) 22. 受体上调(up regulation) 23. 协同作用(synergism) 24. 生物标志物(biomarkers) 25. 定量蛋白质组学(quantitative proteomics) 26. 蓄积中毒(cumulative intoxication) 27. 靶向制剂(targeting drug delivery system) 28. 药物相互作用(drug interaction) 29. 耐受性(tolerance) 30. 生理依赖性(physiological dependence) 31. 耐药性(drug resistance) 32. 时间(时辰)药理学(chronopharmacology) 33. 安慰剂(placebo) (五)简答题 1. 简述从时效曲线上可以获得哪些与临床用药有关的信息. 2. 简述受体有哪些特性. 3. 简述激动药与拮抗药的特点. 4. 简述目前肿瘤化疗中的几种生物标志物. (六)论述题 1. 试述竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药的特点. 2. 试述影响药物作用的因素主要有哪些. 【答案】 (一)单选题 1.C 2.B 3.B 4.A 5.C 6.D 7.B 8.C 9.D 10.C 11.B 12.C 13.A 14.B 15.E (二)多选题 16.ABDE 17.CDE 18.ABCD 19.ABCD 20. ABCDE (三)填空题 1. 兴奋,抑制,衰竭.2. 治疗作用,不良反应.3. 量反应,质反应,质反应的量效曲线.4. 亲和力,内在活性.5. 离子通道受体,G蛋白耦联受体,酶活性受体,核内受体.6. 可逆性的修饰或构象变化,膜上受体数目减少,受体数量下调,G蛋白减少.7. 接触(暴露)生物标志物,效应生物标志物和易感性生物标志物.8. 明确诊断确定用药目的,制订详细的用药方案,及时完善用药方案,少而精和个体化. (四)名词解释 1. 兴奋:使机体原有功能增强者称为兴奋. 2. 抑制:使机体原有功能减弱者称为抑制. 3. 选择性:有的药物只作用于一种组织器官,影响一种功能,说明药物作用的选择性高;而有的药物则可作用于多种组织器官,影响多种功能,意味着药物作用的选择性低. 4. 治疗作用:符合防治疾病目的的药物作用称为治疗作用. 5. 不良反应:与防治疾病目的无关的对人体不利甚至有害的作用称为不良反应. 6. 量效曲线:药物效应的强弱与其剂量或浓度呈一定关系,即量效关系.以药物效应为纵坐标,药物剂量或浓度为横坐标作图,即为量效曲线 7. 最小有效量:或称为阈剂量(threshold dose),是指药物用量逐渐增加,至刚能产生效应时的剂量或浓度. 8. 最大效应:或称效能,指药物效应达到最大,继续增加剂量效应也不再增大时的纵坐标数值. 9. 效价强度:指药物产生一定效应时所需要的剂量. 10. 半数有效量:能使群体中有半数个体出现某一效应时的剂量. 11. 治疗指数:即LD50/ED50之比值,用以衡量药物的安全性.一般来说,TI越大,药物越安全. 12. 时效曲线:一次用药后,相隔不同时间测定药物效应,以时间为横坐标,药物效应强度为纵坐标作图,即得到时效曲线. 13. 受体:存在于细胞膜、胞浆或细胞核内,具有识别和结合细胞外特定化学物质,介导细胞信号转导并产生生物学效应的的功能蛋白质. 14. 亲和力:是药物与受体的结合能力. 15. 内在活性:;指配体与受体结合后产生效应的能力. 16. 受体激动药:既有亲和力又有内在活性,能与受体结合并激动受体产生效应的药物. 17. 竞争性拮抗药:与受体的结合是可逆的,只要增加激动药的剂量,就能与拮抗药竞争结合部位,最终仍能使量效曲线的最大效应达到原来的高度. 18. 反向激动药:药物与受体结合后可引起受体构型变化,引起与原来激动药相反的效应. 19. 占领学说:激动药占领的受体数目与其效应强度成正比. 20. 沉默受体:阈值以下被占领而不能引起效应的受体称为沉默受体. 21. 受体脱敏:机体在长期使用一种激动药后,受体的敏感性逐渐降低,这一现象叫做受体脱敏. 22. 受体上调:长期应用受体阻断药,受体的数量(或密度)的增加. 23. 协同作用:同类作用的两种药物合用,其作用相加或相互增强,称为协同作用. 24. 生物标志物:从生物学介质中可以检测到的细胞、生物化学或分子改变,测定这些信号指标可表征生物样本中结构和功能的异常变化. 25. 定量蛋白质组学:检测正常与疾病状态下组织全部表达蛋白质在量上的差别. 26. 蓄积中毒:如在药物的残留期内连续给药,会产生药物蓄积,蓄积过多可产生蓄积中毒. 27. 靶向制剂:是在药物上接一个特殊的定向载体,引导药物向其一定的靶组织定向分布,不仅可以增加靶组织内的药物浓度,提高疗效,而且可减少不良反应. 28. 药物相互作用:同时或先后序贯使用两种以上药物时,药物在体内甚至在体外容器内产生作用上的变化,即药物相互作用. 29. 耐受性:机体在连续使用一些药物时敏感性降低,需增加剂量才能达到原先的效应. 30. 生理依赖性:阿片类镇痛药连续使用后,会产生生理依赖性,一旦停用会产生戒断综合征. 31. 耐药性:亦称抗药性,指长期应用化疗药物后病原体(微生物或原虫)对药物的敏感性减低,只有加大剂量或改用其他药物才有效. 32. 时间(时辰)药理学:是研究药物作用的时间节律问题的一门药理学分支科学. 33. 安慰剂:是指不含任何药理活性成分,仅含赋形剂,外观上(形状、颜色、大小)与所试验的药物完全一样的制剂,有时能产生"安慰剂效应". (五)简答题 1. 从时效曲线上可以获得的信息:①起效时间,即潜伏期;②最大效应时间;③疗效维持时间;④作用残留时间. 2. 受体的特性有:①灵敏性;②特异性;③饱合性;④可逆性;⑤多样性. 3. 激动药既有亲和力又有内在活性,能与受体结合并激动受体产生效应的药物.拮抗药有亲和力但无内在活性,与受体结合后不能产生效应,反而会妨碍受体激动药的作用. 4. 目前肿瘤化疗中的几种生物标志物:①已知的有效标志物:如人表皮生长因子受体2之于曲妥珠单抗;②可能有效的标志物:如UGT1A1/28或/6之于伊立替康;③探索性标志物:如胸苷酸合成酶之于培美曲塞和氟尿嘧啶类.④其他一些标志物,如B细胞淋巴瘤中的CD20. (六)论述题 1. 竞争性拮抗药的特点:与受体的结合是可逆的,增加激动药的剂量就能与拮抗药竞争结合部位,最终仍能使量效曲线的最大效应达到原来的高度.在应用一定剂量的拮抗药后,激动药的量效曲线平行右移 非竞争性拮抗药的特点:与受体的结合是不可逆的,或者能引起受体的构型改变,从而干扰激动药与受体正常结合,而且增大激动药的剂量也不能使量效曲线的最大效应达到原来的水平.增加此类拮抗药的剂量,激动药的量效曲线下移. 2. 影响药物作用的因素主要:①药物方面的因素:包括药物剂量,给药途径,给药时间和间隔时间,药物剂型,制药工艺,药物相互作用.②机体方面的因素:年龄,性别,营养状态,精神因素,疾病因素,遗传因素,生物节律性.③其他方面的因素:生活习惯,环境污染. 【延伸阅读】 一、药物和受体的相互作用 最常见的药效学模型(反映血药浓度和药物效应直接的关系,如S型Emax模型、Emax模型、线性模型,对数线性模型等)是由药物和受体相互作用的质量作用定律推导而来的.假定药理效应是药物分子与受体结合后而产生的,药物和受体的结合也是可逆的,可用公式1表示.其中,R为未占领的受体数,C为受体部位的药物浓度,RC表示药物-受体复合物数量. (1) 在平衡状态时: (2) 式中,kon为药物和受体的结合常数,koff为药物-受体复合物的解离常数,kd为平衡解离常数.如果RT等于受体总数,那么RT=R+RC.因为R=RT- RC,由公式2可得到: (3) 药理效应(E)假定为占领受体(RC)的数的函数,如下: E = f (RC)4) 简单的药效学模型均根据公式4而推导, 根据不同的假设可得E和RC关系图形. 二、生物标志物 临床药物效应可分为三类:(1)生物标志物(biomarker):指任何一个可客观测量或评价的,用以表征生理、病理进程、治疗效应的指标;对生物标志物有个验证和确认的过程.验证(validation)指评价分析方法及其测量性能,包括敏感性、特异性和重复性等.确认(qualification)指对生物标志物与生理过程及临床终点之间的联系进行证明的过程.(2)替代终点(surrogate endpoint):指用以替代临床终点的生物标志物,以流行病学、治疗学、病理生理学和其他科学证据为基础,预期能预测临床获益或风险;(3)临床终点(clinical endpoint):指反映病人感觉、功能、生存的特征或变量.表1列出部分疾病的生物标志物和临床终点指标. 生物标志物在新药研发中发挥越来越重要的作用.传统的、基于临床结果的新药研发模式耗时长、费用高、失败率高,生物标志物应用于新药研发早期的决策和临床治疗方案的剂量优化,可以大大降低费用和节省时间.生物标志物研究还有助于进一步阐明药物的作用机制,以及机体的病理生理机制.如果某个特定的生物标志物被确证可以用作替代终点,可有助于监管部门评价和审批新的诊疗方法,最终利于医疗实践. 表1部分生物标志物和临床终点列表 疾病 生物标志物 临床终点 阿尔茨海默病 MRI测量的内嗅皮层体积 认知测验 哮喘 肺功能检查 呼吸窘迫 癌症 肿瘤大小 生存;进展 青光眼 眼压 视力 高血脂 血清胆固醇 心肌梗死 高血压 血压 中风、心肌梗死 骨质疏松症 骨密度 骨折 艾滋病(HIV) CD4水平、病毒载量 生存 充血性心力衰竭 心输出量、射血分数 生存 三、药物产生临床效应所涉及的过程 从给药到产生临床药效所涉及的一系列过程如图1所示,其中主要有三个过程:药代动力学过程(PK)、药效动力学过程(PD)、临床效应过程(生物标志物、替代终点、临床终点). 给药部位药物的理化性质和组织的生物学特征,决定了药物进入机体的速度和程度.局部环境的生化特性和代谢能力通过控制药物转化,继而控制到达作用部位的药物速度和程度.患者的分子靶点水平上的基因组成影响药物和受体间的相互作用.最后,患者的病理生理特征还会通过调节药物-受体相互作用后产生的信号转导等"受体后事件",来影响药动学以及临床药效的经时过程和强度.显然,机体对于药物影响的系统极其复杂,很难对药物的转运、蓄积、在亚细胞结构上的定位、与受体结合产生信号等过程进行直接观察或定量.通常在临床上我们观察的一般是血药浓度和药物产生的部分效应. 图4-1 药物产生临床效应涉及的过程概况 实线箭头所指为药物和介质的主体转运通路(包括单向或双向通路);虚线箭头所指为由药物-受体相互作用产生的单级受体后效应;虚线加点箭头所指为复杂的多级过程,这些过程由生物信号(转导或)触发,并最终产生临床可见的效应. (张庆柱) 第五章 药物的临床研究 【学习目标】 1.掌握药物临床试验质量管理规范(Good Clinical Practice,GCP)的概念. 2.掌握新药Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验的主要内容和意义. 3.掌握新药的Ⅱ期临床试验设计原则: 4.掌握新药的生物等效性试验. 5.熟悉实施GCP的意义. 6.熟悉中国GCP的要点. 【内容要点】 一、药物临床试验质量管理规范 1.新药临床研究是新药在人体进行的安全性与疗效的评价,是指任何在人体(病人或健康志愿者)进行的新药系统性研究,以证实或揭示试验用新药的作用及不良反应等,目的是确定试验用新药的疗效与安全性. 2. 实施GCP具有重要的意义:使医学伦理原则在临床试验的实践中得到落实,充分保障受试者的权益和健康.在药物临床试验中强调科学规范、严谨诚信,确保试验数据准确、可靠,为药物的临床评价提供科学、真实的临床数据,对保障民众用药的有效性和安全性具有重要的意义.在药物临床试验中强调质量控制,是提高新药研究监督管理水平的有效措施.实施GCP是缩小发展中国家与发达国家药物临床试验差距的有力措施,有利发展中国家创新药物进入国际市场.保证发展中国家药物临床试验在管理模式和技术质量与发达国家一致,有利于国际多中心临床试验同期实施. 3. 中国GCP的要点:(1)药物临床试验前的准备与必要条件;(2)受试者的权益保障:伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施;(3)药物临床试验方案;(4)研究者的职责;(5)申办者和监察员的职责;(6)记录与总结报告;(7)数据管理与统计分析;(8)试验用药物的管理;(9)质量保证;(10)多中心临床试验. 二、药物的临床试验 (一)Ⅰ期临床试验 Ⅰ期临床试验(phase I clinical trial)是初步的临床药理学及人体安全性评价试验.观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学,为制定给药方案提供依据;Ⅰ期临床试验的内容为药物耐受性试验与药代动力学研究. 1.耐受性试验:耐受性试验(tolerance test)一般在健康志愿者中进行.但毒性较大的药物应在其适应症的患者中进行.研究者事先应对药物可能出现的不良反应有充分认识和估计,准备好处理意外的条件.受试者事先经过健康检查合格,试验前与试验后均应按规定要求检查各项生理、生化指标,判定机体对药物的耐受程度.包括:(1)耐受性试验分组及例数确定;(2)确定最小初试剂量;(3)确定最大试验剂量;(4)终止试验标准;(5)剂量递增的基本原则. 2.药代动力学研究:人体药动学研究是以人体为研究对象,探讨药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄的规律和特点,与药效学相关联,研究在临床用药的各种因素影响下,药动学可能发生改变的规律性,为指导临床试验设计合理给药方案和临床安全有效用药提供依据. 药动学研究内容包括:(1)单次给药的药动学研究.(2)多次给药的药动学研究.(3)进食对药物吸收影响的研究.(4)人体内、外药物血浆蛋白结合率的研究.(5)如果新药为前体药物或药物在人体内主要以代谢方式进行消除,并产生大量具有药理活性代谢物者,则需进行新药的代谢途径、代谢物结构及其药动学研究. 3.Ⅰ期人体药动学研究方法与设计包括:(1)受试对象选择.(2)给药途径与剂量.(3)样本采集时间点的设计:单次给药法,①血药浓度测定:静脉给药,一般在注射前及注射后不同时间点取血,各取血点可视该药的体内分布、消除速度而定(T1/2),一般保证各时相有3~4个时间点.非血管内给药时,吸收相、平衡相各3个点,消除相4~6点,总取样点不少于10个,总取样时间3~5个半衰期,不少于3个半衰期或取样至Cmax的1/10或1/20的浓度点.②尿药浓度测定:给药前排空膀胱尿液(0时),然后每2~4h分段收集尿液,测定尿药浓度,一般收集点时间为24~48h,有需要时应再延长.多次给药法,样本采集时间点设计主要根据单次给药的药动学中求得的消除半衰期,估算试验药物可能达到稳态浓度的时间,一般为5~7个消除半衰期.在达稳态浓度之后应连续测定至少3日的谷浓度,以确定是否已达稳态浓度.当确定体内血药浓度已达稳态浓度后,则在最后1次给药后,采取包括吸收相、分布相和消除相的系列样本,以求得稳态血药浓度-时间曲线.(4)药动学参数计算:包括Tmax、Cmax、T1/2、CL、平均稳态血药浓度(Cav)、稳态血药浓度-时间曲线下面积(AUCSS)及波动系数等系列药动学参数.(5)药动学研究结果的分析与评价: 4.生物样品分析方法的要求:(1)灵敏度;(2)特异性;(3)精密度;(4)准确度;(5)标准曲线;(6)样品稳定性:如冻融条件;(7)方法学质控. 5.新药II期和/或III期临床试验的药动学研究内容包括:根据新药药理学特点、临床用药需要以及试验条件的可行性选择和决定进行下列研究:(1)新药在人体内血药浓度和临床药理效应(药效和不良反应)的相关性研究.(2)药物和可能配伍用药的其他药物相互作用中药动学研究.(3)新药在人体组织及分泌物中分泌和排泄研究.(4)新药特殊人群药动学研究,包括肝功能受损、肾功能受损、血流动力学障碍、老年人等因素对人体药动学影响的研究.(5)个体差异和不同种族差异(遗传因素影响)药动学研究. (二)Ⅱ期临床试验 Ⅱ期临床试验是随机双盲对照临床试验,对新药有效性及安全性进行初步评价,推荐临床给药剂量. 1.Ⅱ期临床试验的主要目的: 确定试验新药是否安全有效,与对照组比较有多大的治疗价值,通过试验确定适应证,找出最佳的治疗方案包括治疗剂量、给药途径与方法、每日给药次数等,对其有何不良反应及危险性做出评价并提供防治方法. 2.Ⅱ期临床试验设计原则:Ⅱ期临床试验设计符合代表性(representation),重复性(replication),随机性(randomization)和合理性(rationality)的4R原则.代表性:受试对象的确定应符合统计学中样本的抽样总体规律原则.重复性:试验结果准确可靠,经得起重复验证.要求在试验时尽量克服各种主、客观误差,设计时要注意排除偏因.随机性:试验中二组病人的分配是均匀的,不随主观意志为转移.合理性:指试验设计既符合专业要求与统计学要求,又要切实可行. 3.Ⅱ期临床试验设计方法:(1)对照试验;(2)随机化设计;(3)盲法试验;(4) 药物编盲与盲底保存;(5)应急信件与紧急揭盲;(6)揭盲规定;(7)安慰剂;(8)病例选择与淘汰标准;(9)药效评定标准;(10)病人的依从性;(11)临床试验的病例数确定;(12)安全性评估;(13)探索性试验和确证性试验;(14)观察指标;(15)偏倚的控制;(16)比较的类型. 4.Ⅱ期临床试验统计分析:(1)统计分析计划书;(2)统计分析集:意向性分析(intention-to-treat, ITT)、全分析集(full analysis set, FAS)、符合方案集(per-protocol, PP)和安全性数据集(safety set, SS).在定义分析数据集时,需遵循以下两个原则:①使偏倚达到最小;②控制Ⅰ类错误的增加.(3)缺失值及离群值;(4)数据变换;(5)统计分析方法,采用的统计模型应根据研究目的、试验方案和观察指标选择,一般可概括为以下几个方面:描述性统计分析、参数估计、可信区间和假设检验和协变量分析;(6)统计分析报告. (三)Ⅲ期临床试验 Ⅲ期临床试验是扩大的多中心临床试验,进一步评价新药的有效性和安全性.Ⅲ期临床试验是治疗作用确证阶段.其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,评价利益与风险关系,最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据. (四)Ⅳ期临床试验 Ⅳ期临床试验即上市后临床试验,又称上市后监察(postmarketing surveillance),是新药上市后由申办者自主进行的应用研究阶段. 1.Ⅳ期临床试验可包括:(1)扩大临床试验;(2)特殊对象的临床试验;(3)补充临床试验;(4)不良反应考察. 2. 上市后新药不良反应监察有:(1)一般性监察;(2)重点监察;(3)个例监督研究;(4)群体流行病学调查研究. 三、新药的生物等效性试验与设计 生物等效性(bioequivalence, BE)试验,是指用生物利用度研究的方法,以药动学参数为指标,比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂,在相同的试验条件下,其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验. (一)生物利用度 生物利用度(bioavailability)是指药物吸收入血液循环的程度和速率.药物的吸收程度或吸收量可以通过测定给药后的血浆药物AUC来估算,不管曲线下的形状如何,曲线下的面积越大,表示吸收越完全,药物的吸收速率通常可由测定用药后所能达到的Cmax及达到Tmax来评价.AUC、Cmax和Tmax三个动力学参数构成了生物利用度、生物等效性评价最重要的指标.除了血药浓度,生物利用度也可用尿中药物浓度-时间曲线来确定. 1.人体生物利用度试验的目的是:(1)指导药物制剂的生产;(2)指导医生合理用药;(3)寻求新药无效或中毒的原则;(4)为评价药物处方设计的合理性提供依据. 2.人体生物利用度试验有利于:(1)评价仿制新药的生物等效或者不等效;(2)观察食物对药物吸收的影响;(3)观察一种药物对另一种药物吸收的影响(4)观察年龄及疾病对药物吸收的影响(5)评价药物的"首过效应"(6)观察药物相互作用. 3.生物利用度常用的测定方法:(1)从血药浓度数据估算绝对生物利用度;(2)从尿排泄数据估算绝对生物利用度;(3)由多剂量给药估算生物利用度;(4)以多剂量经药时的尿排泄量计算生物利用度. 4.生物利用度评价方法:(1)药代动力学法;(2)药理效应法. 5.影响生物利用度的因素:(1)剂型因素;(2)生理因素;(3)食物因素. (二)单剂给药的人体生物利用度试验 1.选择健康成年志愿者;2.随机交叉试验;3.标准参比制剂; 4.应在空腹状态下给予待测试品和标准制剂;5.服药剂量选择;6.取样时间的长度,整个采取血、尿样本的时间至少长达活性药物成分或代谢产物的半衰期的3-5倍,以保证完成消除过程.7.血样采取的频度;8.清洗期;9.试验过程. (三)多剂量双周期的生物利用度试验 1.在下列情况下应考虑采用多次给药以评价两种制剂的生物等效性(1)两种制剂的吸收程度没有显著差异,但吸收速率有较大不同;(2)单次给药的结果表明该药的生物利用度有极显著的个体间差异;(3)单次给药后血中活性药物及代谢产物的浓度太低,以致不能被精确地分析定量;(4)所试制剂或新药为控释制剂;(5)具有非线性动力学特性的药物. 2.受试者选择同单剂量试验,可以继续用单剂量试验的受试者. 3.试验设计:采用双周期、两制剂、多次服药、交叉试验设计. 4.服药剂量选择:同单剂量. 5.取样点的确定:在达稳态前,至少要测定连续3天的谷浓度,以确定是否达稳态以及达稳态的速率和程度;取样点最好安排在不同天的同一时间,以抵消时辰因素对药代动力学的影响,便于比较,在达稳态后,在某一间隔内(通常是最后一剂量),采取足够点的血样(基本参照单剂量的采样点),测定该间隔内稳态血药浓度,计算有关的药代动力学参数. 6.多剂量稳态试验研究应提供下列数据:(1)各受试者的血药浓度和平均血药浓度-时间数据;(2)各受试者的谷浓度、峰浓度和平均血药浓度:(3)各受试者的血峰时间和平均值:(4)各受试者的稳态AUC、均值及Cav; Cav=AUC0t/t,t为给药间隔时间.(5)各受试者波动系数(fluctuation index,FI),FI=2(Cmax-Cmin)/(Cmax+Cmin)(6)对确认为具有非线性动力学特征药物还应进行高、低剂量药动学研究;(7)临床观察结果:不良反应的发生情况,受试者中止试验的情况和理由. (四)多种制剂生物利用度的比较试验 1.随机交叉试验(双交叉试验设计).对于两个制剂,即一个为受试制剂,另一个为参比制剂,通常采用双周期两制剂交叉试验设计,以抵消试验周期和个体差异对试验结果的影响. 2. 3*3拉丁方式.对于3个制剂,即两个受试制剂和一个参比制剂,此时宜采用3制剂、3周期的二重3*3拉丁方式试验设计.同样每个周期之间的洗净期通常为1周或2周. 3.平行对照设计试验.长半衰期药物是指终末消除半衰期超过24小时的药物.在交叉试验设计中,清洗期要足够长,可采用平行组设计;样本采集时间要足够,确保胃肠转运和药物吸收的完成(接近2-3天);体内分布和清除变异小的药物,可使用AUC0-72h代替AUC0-t 和AUC0-∞. 4.高变异药物生物等效性试验方法.药动学资料的个体内变异(RSDANOVA)大于30%者为高变异药物,对于高变异药物生物等效性的评估,在试验研究设计方法上可以考虑:①多剂量研究;②重复测量设计;③稳定同位素研究;④成组序贯研究. (五)生物等效性评价的统计方法 1.生物等效性3种定义: (1)平均生物等效性;(2)总体生物等效性;(3)个体生物等效性. 2.所用的统计分析方法主要有以下几种 方差分析法、双单侧检验法和(1-2α)%置信区间或90%可信限法、贝叶斯方法(Bayesian)和Westlake方法等,最常用是双单侧检验法. 3.生物等效性研究中均满足以下假设:(1)受试者被随机分成 两个序列,即样本的随机性;(2)两种处理、两个序列间的方差相等,即满足方差齐性;(3)各主要因素如个体、周期、序列与处理之间应无交互作用,即为线性统计模型;(4)所得生物等效性研究的数据服从正态分布. (六)生物等效性研究的常用方法 1.药代动力学研究方法. 2.药效动力学研究方法.药效动力学研究在无可行的药代动力学研究方法建立生物等效性研究时(如无灵敏的血药浓度检测方法、浓度和效应之间不存在线性相关),可以考虑用明确的可分级定量的人体药效学指标通过效应-时间曲线(effect-time curve)与参比制剂比较来确定生物等效性. 3.临床比较试验方法.当无适宜的药物浓度检测方法,也缺乏明确的药效学指标时,也可以通过以参比制剂为对照的临床比较试验,以综合的疗效终点指标来验证两制剂的等效性. 4.体外研究方法. 【试题】 (一)单选题 1. 《药品临床试验管理规范》适用于( ) A. 药品进行各期临床试验 B. 人体生物利用度试验 C. 药品进行各期临床试验,包括人体生物利用度或生物等效性试验 D. 药品生物等效性试验 E. 药品的毒性试验 2.药物的临床研究包括( ) A. 临床试验 B. 生物等效性试验 C. 临床试验和生物等效性试验 D. 药理、毒理试验 E. 动物药代动力学试验 3.临床试验方法的选择必须符合( ) A. 现代化伦理标准 B. 科学和道德标准 C. 合理和规范的标准 D. 标准化和科学化 E. 科学和伦理标准 4.开展临床试验单位的所有研究者都应具备( ) A. 承担科学的临床试验的专业资格 B. 经过GCP培训 C. 承担该项临床试验的专业特长、资格和能力,并经过GCP培训 D. 承担科学研究的专业特长 E. 承担临床试验研究和能力 5.新药临床研究期间若发生严重不良反应,应向所属省级和国家食品药品监督管理部门报告,时间必须在( ) A. 6小时内 B. 12小时内 C. 18小时内 D. 24小时内 E. 30小时内 6-10题A. Ⅰ期临床试验 B. Ⅱ期临床试验 C. Ⅲ期临床试验 D. Ⅳ期临床试验 E. 临床验证 6. 扩大的多中心临床试验,遵循随机对照原则,进一步评价有效性、安全性( ) 7. 随机盲法对照临床试验,对新药有效性及安全性作出初步评价,推荐临床给药剂量( ) 8. 初步的临床药理学及人体安全性评价试验( ) 9. 观察人体对新药的耐药程度和药代动力学,为制定给药方法提供依据( ) 10. 新药上市后监测,在广泛使用条件下考察疗效和不良反应( ) 11-14题A. 试验方案 B. 记录与报告 C. 试验用药品 D. 质量保证 E. 多中心试验 11. 临床试验中所有观察结果和发现都加以核实,以保证数据的可靠性的是( ) 12. 由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验( ) 13. 对严重不良事件报告表的评价和讨论属于( ) 14. 根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数是属于( ) (二)多选题 1.《药品临床试验管理规范》规定在药品临床试验的过程中,必须对受试者的个人权益给予充分的保障,主要规定有( ) A.应在参加临床试验的医疗机构内成立伦理委员会 B.临床试验开始前,试验方案需经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方能实施 C.试验进行期间,试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准后方能执行 D.伦理委员会对临床试验方案的审查意见应在讨论后以投票方式作出决定,委员中参与临床试验者不投票 E.试验中发生任何严重不良事件,均应向伦理委员会报告 2.研究者或其指定的代表必须向受试者说明的临床试验的详细情况包括( ) A. 受试者参加试验应是自愿的,有权随时退出,其医疗待遇与权益不受影响 B. 必须使受试者了解,参加试验及在试验中的个人资料均属保密 C. 试验期间,受试者可随时了解与其有关的信息资料 D. 如发生与试验相关的损害时,受试者可以获得治疗和适当的保险补偿 E. 试验目的、过程与期限及检查操作等的受益和风险,告知受试者可能被分配到试验不同的组别 3.负责临床试验的研究者应具备的条件是( ) A. 在合法的医疗机构中具有任职行医的资格 B. 具有试验方案中所要求的专业知识和经验 C. 对临床试验研究方法具有丰富经验 D. 熟悉申办者所提供的与临床试验有关的资料与文献 E. 具有并有权支配进行临床试验所需的人员和设备条件 4.承担临床研究的单位和临床研究者,应当( ) A. 有义务采取必要的措施,保障受试者的安全 B. 密切注意临床研究用药物不良事件的发生 C. 在有不良反应发生时,能及时对受试者采取适当的处理措施,并记录在案 D. 在发生严重不良事件时,在24小时内报告省级食品药品监督管理局和国家食品药品监督管理局及申请人 E. 在发生严重不良事件时,及时向伦理委员会报告 5.以下关于药物临床研究的说法正确的是( ) A.临床研究包括临床试验或生物等效性试验,临床试验分四期 B.申请人完成每期临床试验后,应向国家和省级药品监督管理部门提交临床研究和统计分析报告 C.临床研究时间超过1年的,申请人应当自批准之日起每年向国家和省级药品监督管理部门提交临床研究进展报告 D.临床研究被批准后应当在2年内实施 E.逾期未实施的原批准证明文件自行废止,仍需进行临床研究的,应当重新申请 (三)填空题 1.和 三个动力学参数构成了生物利用度、生物等效性评价最重要的指标. 2. 影响生物利用度的因素: (1)2)3) 3. 所有以人为对象的研究必须符合 ,即公正、尊重人格、力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害. 4.选择临床试验方法必须符合 和 要求. 5.如果在临床试验过程中,出现与本研究有关的严重不良反应或死亡病例,研究者及所在医院立即采取适当的处理措施,并在 小时以内报告组长单位、申办单位及国家食品药品监督管理局安全监督司. 6.双盲试验时试验药物和安慰剂在 等特征上一致. 7.研究者应保存临床试验资料至临床试验终止后 年.申办者应保存临床试验资料至试验药物被批准上市后 年. 8.Ⅱ期临床试验设计符合"四性原则",即 9.尽管安慰剂本身并无药理作用,但在一定条件下,安慰剂可以产生效应,称为 . 10.我国临床疗效评价(assessment of response)一般采用四级评定标准: 11.临床试验的最低病例数(试验组)要求:Ⅰ期为 例,Ⅱ期为 例,Ⅲ期为300例,Ⅳ期为2000例. 12.生物利用度包括 和.(四)名词解释 1. 药物临床试验质量管理规范(Good Clinical Practice,GCP) 2. 双盲法(double blind technique)试验 3. 安慰剂(placebo) 4. 安慰剂效应(placebo effect) (五)简答题 1.简述人体生物利用度试验的目的. 2.简述耐受性试验剂量递增的基本原则. 3.简述I期药动学研究内容包括. 4.简述Ⅱ期临床试验设计方法 (六)论述题 1.试述临床试验的分期及目的. 3.试述耐受性试验确定最小初试剂量. [参考答案] (一)单选题 1.C 2.C 3.E 4.C 5.D 6.C 7.B 8.A 9.A 10.D 11.D 12.E 13.B 14.A (二)多选题 1.ABCDE 2.ABCDE 3.ABCDE 4.ABCDE 5.ABCDE (三)填空题 1.AUC、Cmax、Tmax 2.剂型因素、生理因素、食物因素 3.《世界医学大会赫尔辛基宣言》 4.科学、伦理 5.24 6.外形、气味、包装、标签 7.5、5 8.代表性、重复性、随机性、合理性 9.安慰剂效应 10.无效、改善、进步、明显进步 11.20~30、100 12.相对生物利用度、绝对生物利用度 (四)名词解释 1.药物临床试验质量管理规范(Good Clinical Practice,GCP):是临床试验全过程的标准规定.包括方案设计、组织实施、稽查、记录、分析总结和报告.制定GCP的目的在于保证临床试验过程的规范,结果科学可靠,保护受试者的权益和安全. 2.双盲法(double blind technique)试验:凡是医生与病人同时接受盲法的随机对照临床试验称为双盲法(double blind technique)试验. 3.安慰剂(placebo):是把没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等,用来作为临床对照试验中的阴性对照. 4.安慰剂效应(placebo effect):尽管安慰剂本身并无药理作用,但在一定条件下,安慰剂可以产生效应,称为安慰剂效应(placebo effect). (五)简答题 1.简述人体生物利用度试验的目的. (1)指导药物制剂的生产;(2)指导医生合理用药;(3)寻求新药无效或中毒的原则; (4)为评价药物处方设计的合理性提供依据. 2.耐受性试验剂量递增的基本原则:初期递增幅度可较大,后期则渐小.一般采用费氏递增法(改良 Fibonacci 法):开始递增快,以后按+1/3递增, 即+100%,+67%, +50%, +30%至+35%,……以后均按 +1/3 递增. 3. I期药动学研究内容包括:(1)单次给药的药动学研究.(2)多次给药的药动学研究.(3)进食对药物吸收影响的研究.(4)人体内、外药物血浆蛋白结合率的研究.(5)如果新药为前体药物或药物在人体内主要以代谢方式进行消除,并产生大量具有药理活性代谢物者,则需进行新药的代谢途径、代谢物结构及其药动学研究. 4. 简述Ⅱ期临床试验设计方法 (1)对照试验;(2)随机化设计;(3)盲法试验;(4) 药物编盲与盲底保存;(5)应急信件与紧急揭盲;(6)揭盲规定;(7)安慰剂;(8)病例选择与淘汰标准;(9)药效评定标准;(10)病人的依从性;(11)临床试验的病例数确定;(12)安全性评估;(13)探索性试验和确证性试验;(14)观察指标;(15)偏倚的控制;(16)比较的类型. (六)论述题 1.临床试验的分期及目的? 答:新药的临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期.(1)Ⅰ期临床试验(phase I clinical trial)是初步的临床药理学及人体安全性评价试验.其目的是在健康志愿者中研究人体对药物的耐受程度并通过药代动力学研究,了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律,为新药Ⅱ期临床试验提供安全有效的合理试验方案.(2)Ⅱ期临床试验是随机双盲对照临床试验,对新药有效性及安全性作出初步评价,推荐临床给药剂量.Ⅱ期临床试验的主要目的是确定试验新药是否安全有效,与对照组比较有多大的治疗价值,通过试验确定适应证,找出最佳的治疗方案包括治疗剂量、给药途径与方法、每日给药次数等,对其有何不良反应及危险性作出评价并提供防治方法.(3)Ⅲ期临床试验是扩大的多中心临床试验,进一步评价新药的有效性和安全性.其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,评价利益与风险关系,最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据.(4)Ⅳ期临床试验即上市后临床试验,又称上市后监察(postmarketing surveillance),是新药上市后由申办者自主进行的应用研究阶段.在广泛使用条件下观察疗效和不良反应(注意罕见不良反应)其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应;评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系;改进给药剂量等. 2.耐受性试验确定最小初试剂量 (1)参考有同样药物临床耐受性试验(文献),取其起始量1/2作为起始剂量; (2)参考有同类药物临床耐受性试验,取其起始量1/4作为起始剂量; (3)同类药临床治疗量的1/10开始; (4)无参考时,根据临床前动物试验结果,推算起始量. 敏感动物 LD50的1/600或最低有毒量的 1/60;两种动物急毒试验 LD50的1/600及两种动物长毒有毒量的 1/60;以其中最低者为起始剂量;最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100;起始量较大(用于抗癌药) :小鼠急毒 LD10的1/100或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30. (5)FDA推荐的药物安全起始剂量估计:相关动物研究得到的无明显不良反应最高剂量;换算系数:依据体表面积标准化(mg/m2)在不同种属间的比例;成人等效剂量的1/10;临床健康人体耐受性试验最大推荐起始剂量;根据动物慢性毒性试验得到的无作用剂量或浓度缩小一定的倍数,提出容许限制,这种缩小的倍数称为安全系数. (魏伟张玲玲) 第六章 药品的注册与管理 【学习目标】 1.掌握药品的概念、国家基本药物及非处方药的概念. 2.熟悉药品的注册分类、新药的申报与审批、国家基本药物遴选原则以及非处方药遴选原则 3.了解药品分类管理的意义,非处方药的管理及注意事项 【内容要点】 一、药品的定义与药品的注册分类 1、药品的定义 药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病, 有目的地调节生理功能并规定有适应证、用法和用量的物质.关于新药的概念, 从药学观点出发,系指化学结构、药物组成或药理作用不同于现有药物的药品.我国《药品管理法实施条例》从药品监督管理的要求出发,规定"新药,是指未曾在中国境内上市销售的药品".《药品注册管理办法》进一步明确规定"新药申请,是指未曾在中国境内上市销售药品的注册申请.对已上市药品改变剂型、改变给药途径,增加新适应证的药品注册按照新药申请的程序申报". 2、药品的注册分类 我国《药品注册管理办法》根据药品的性质及我国临床用药实际种类,将药品分成中药、天然药物和化学药品及生物制品三大类别.各大类药品又分别按照不同类型药物研究开发的成熟程度,即对所研制药品的药学特性、药理毒理性质及临床特性的认知状况,该类型药品在国内外上市销售情况以及是否已有国家药品标准作进一步分类. 二、基本药物与基本药物政策 1、国家基本药物是指国家为了使本国民众获得基本的医疗保障,根据各自的国情,从各类药物中经过科学评价遴选出来的具有代表性的、可供临床选择使用的药品.这些药品应具备疗效可靠、不良反应轻、质量稳定、价格合理及使用方便的特点,同时具有保障公众药品可获得性及可承受性的特点. 2、我国国家基本药物的遴选原则: (1)临床必需:基本药物必须能够满足绝大部分人口医疗保健的需要.要求在任何时候都应保证基本药物足够数量和适当剂型的供应,并应以国产药品为主体. (2)安全有效:根据现有资料和临床使用经验能证实所选药品疗效确切、不良反应较少,质量稳定.遴选时可以现有临床评价结果为主要依据,必要时应进行药学质量方面的实验室评价和临床试验再评价的结论为依据. (3)价格合理:在符合以上两原则的基础上,应结合考虑药品的单价及疗程总费用.合理的价格,是药品遴选的重要指标. (4)使用方便:药品剂型、包装均应适合在不同医疗单位医患双方的方便使用,亦有利于药品的运输和储藏. (5)择优选定:对符合以上原则的两种或两种以上相同性质的药品,应根据有效性、安全性、质量稳定性、标准完善性、价格合理性和可获得性等方面进行综合比较,以作择优选定. (6)中西药并重:强调中药和西药具同等重要地位,以利共同发展. (7)中药基本药物品种的遴选,以中成药整顿为基础.在审核药品的工艺和标准过程中,注意逐步提高有关品种的质量标准. 通过实施国家基本药物政策,将有效保证我国基本药物的生产、供应,进而保证民众对基本药物的可获得性.实施基本药物政策,有利指导临床合理用药,杜绝药品的滥用和浪费,以利国家医疗保险制度的建立和发展. 三、药品的分类管理 国际上多数国家和地区,为保证药品临床应用安全有效,通过立法对药品实行分类管理,将药品区分为处方药和非处方药两类. 1. 处方药指必须凭执业医师处方才可在正规药房或药店调配、购买和使用的药品. 2. 非处方药指经过国家药品监督管理部门批准,不需要凭执业医师处方,消费者可自行判断、购买和使用的药品. 3.我国非处方药遴选原则是应用安全,疗效确切,质量稳定,使用方便.所遴选的非处方药应具有如下特点: (1)非处方药适于可由患者作出自我诊断的轻度病症,用于减轻或消除一般病症的初始症状,并防止其恶化;非处方药用于减轻或消除已明确诊断的慢性病患者的症状或控制病情的发展,以利患者康复或保持健康. (2)非处方药用于临床,其药理作用表现迅速而明显,且易为患者所感知. (3)使用该类药品不致妨碍对患者所患疾病的诊断. (4)非处方药不含毒性显著或有依赖性作用的成分,不致使患者产生药物依赖性. (5)应具备从人体消除较快的药物代谢动力学特征,不致在体内长期蓄积. (6)应不致引起高发生率的不良反应,不致诱发耐药性或抗药性,临床安全性较高. (7)具有性质稳定的特点,在不良贮存条件下仍可保持质量稳定. (8)非处方药应是供消费者方便自行应用的口服、外用或喷雾吸入制剂. (9)非处方药标签或说明书内容应准确明了,通俗易懂,不致造成消费者的误解. (10)多系已过专利期产品,可依法仿制,故价格相对低廉,可为一般消费者所承受. 【试题】 (一)名词解释 药品 国家基本药物 处方药 非处方药 (二)填空题 1. 关于新药的概念, 从药学观点出发,系指 .根据《药品注册管理办法》从药品监督管理角度出发,规定新药申请,是指 .并规定对已上市药品 按照新药管理. 2.国家基本药物的遴选原则包括: 3. 非处方药的遴选原则包括: (三)选择题 单选题 负责对药物临床研究审批的是() A.SFDA B. FDA C. 省级药品监督管理部门 D. 卫生部 E. 国家科技部 2.新药审批办法的适用范围是() A.境内的药品研究、生产、经营、使用、检验、监督及审批管理的单位或个人 B.受行政保护的药品 C.获得专利保护品种的单位或个人 D.从事疑难危重疾病治疗药物研究开发的单位或个人 E.对置备工艺有独特改革的研制人员 3.对未在国内外上市销售的药品,其监测期为() A.1年B. 2年C. 3年D. 4年E. 5年4. 新药研制单位和临床研究单位进行新药临床研究时应符合() A. 药品经营质量管理规范 B. 药品生产质量管理规范 C. 健康相关产品申报与受理规定 D. 药品临床试验规范 E. 药品非临床研究质量管理规范 5. 下列关于非处方药说法错误的是() A. 患者可以自我诊断使用 B. 服药天数较处方药短 C. 只能在专业性医药报刊做广告 D. 有专有标示 E. 以口服外用为主 6.处方药是() A. 不需医生处方可自行在药物选购使用的药品 B. 不需医生指导可自行使用的药品 C. 凭医生处方才能从医院药房或药店购买的药品 D. 消费者按说明书的介绍就可安全使用的药品 E. 凭医生处方只能从医院药房购买的药品 7. 国家药品监督管理部门通过把握药品研究开发过程中新药临床审批和生产审批两个主要环节,保障新药生产上市的() A.安全性、有效性和经济性 B.先进性、有效性和安全性 C.安全性、有效性、质量可控性 D.合理性、安全性和有效性 E.可行性和质量可控性 8.根据《国家基本药物目录管理办法(暂行)》,国家基本药物目录在保持数量相对稳定的基础上,实行动态管理,原则上() A.5年调整一次 B.4年调整一次 C.3年调整一次 D.2年调整一次 E.1年调整一次 9.根据《国家基本药物目录管理办法(暂行)》应当从国家基本药物目录中调出的药品是() A.中药饮片 B.使用不方便的药品 C.化学药品 D.主要用于滋补保健作用,易滥用的药品 E.被撤销药品批准证明文件的药品 10.不属于新药申请范围的是() A.增加新的适应证的申请 B.提高药品价格的申请 C.已上市药品改变剂型的申请 D.未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请 E.改变给药途径的申请 11.不属于特殊审批的新药申请是() A.未在国内获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品 B.治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药 C.治疗艾滋病、恶性肿瘤等疾病且具有明显临床治疗优势的新药 D.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂,新发现的药材及其制剂 E.治疗罕见病等疾病且具有明显临床治疗优势的新药 12.新药的监测期自批准该新药生产之日起计算,最长不得超过() A.2年B.3年C.4年D.5年E.6年 多选题 1.新药临床研究申报资料包括() A. 药品名称,立题目的与依据,对本研究的主要研究结果的总结及评价等资料 B. 原料药生产工艺研究、制剂处方及工艺研究、化学结构或组分确证、药品质量研究及质量标准、药品稳定性研究、样品及其检验报告书及产品包装材料及其选择依据等资料 C. 临床研究用参考资料,其中包括国内外相关的临床研究资料综述、临床研究计划、研究方案以及临床研究者手册等 D. 主要药效学实验、一般药理研究、急性及长期毒性研究、局部用药毒性以及与局部、全身用药相关的安全性试验资料 E. 复方制剂中多种组分对药效、毒性及药代动力学相互影响的研究、特殊毒性试验及药代动力学研究等资料 2. 药品监督管理目的是() A.保证药品质量 B.保障用药安全 C.维护公众身体健康 D.维护用药者的合法权益 E.保护合法医药企业的正当权益 3.非处方药使用方便是因为() A. 用药前后不需要进行特殊试验和检查 B. 剂型方便自用 C. 规格方便自用 D.说明书通俗易懂,公众易理解 E.携带方便 4.具有疗效确切的非处方药必须是() A.疗效可靠,适应证明确,易为使用者掌握 B.剂量不需经常调整,更不必进行特殊监测 C.长期使用不产生耐药性 D.无毒性 E.不易变质 5.处方药包括() A. 国际规定管制的特殊药品 B. 新上市的新药 C. 本身毒性较大的药品 D. 治疗借助于诊断手段来确诊的疾病,并由医师开具处方,用于专属性强、病情严重而有医护人员监督指导使用的药品 E. 非肠道给药的制剂 6.国家基本药物的条件包括() A.基本医疗卫生需求 B.剂型适宜 C.价格合理 D.能够保障供应 E.公众可公平获得 四、问答题. 简述非处方药的遴选原则. 【试题答案】 (一)名词解释 药品 药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病, 有目的地调节生理功能并规定有适应证、用法和用量的物质. 国家基本药物 国家基本药物是指国家为了使本国民众获得基本的医疗保障,根据各自的国情,从各类药物中经过科学评价遴选出来的具有代表性的、可供临床选择使用的药品.这些药品应具备疗效可靠、不良反应轻、质量稳定、价格合理及使用方便的特点,同时具有保障公众药品可获得性及可承受性的特点. 处方药 处方药指必须凭执业医师处方才可在正规药房或药店调配、购买和使用的药品 非处方药 非处方药指经过国家药品监督管理部门批准,不需要凭执业医师处方,消费者可自行判断、购买和使用的药品. (二)填空题 1.化学结构、药物组成或药理作用不同于现有药物的药品,未曾在中国境内上市销售药品的注册申请,改变剂型、改变给药途径,增加新适应证. 2.临床必需、安全有效、价格合理、使用方便、择优选定、中西药并重、国家基本药物必须是国家药典及国家药品标准收载的品种和国家药品监督管理部门批准正式生产的新药及批准进口的药品. 3. 应用安全,疗效确切,质量稳定,使用方便. (三)选择题 单选题 1.A 2.A 3.E 4.D 5.C 6.C 7.C 8.C 9.E 10.B 11.A 12.D 多选题 1.ABCDE 2.ABCD 3.ABCDE 4.ABC 5.ABCDE 6ABCDE (四)问答题 非处方药的遴选原则应遵循"应用安全,疗效确切,质量稳定,使用方便"的原则.所遴选的非处方药应具有如下特点: (1)非处方药适于可由患者作出自我诊断的轻度病症,用于减轻或消除一般病症的初始症状,并防止其恶化;非处方药用于减轻或消除已明确诊断的慢性病患者的症状或控制病情的发展,以利患者康复或保持健康. (2)非处方药用于临床,其药理作用表现迅速而明显,且易为患者所感知. (3)使用该类药品不致妨碍对患者所患疾病的诊断. (4)非处方药不含毒性显著或有依赖性作用的成分,不致使患者产生药物依赖性. (5)应具备从人体消除较快的药物代谢动力学特征,不致在体内长期蓄积. (6)应不致引起高发生率的不良反应,不致诱发耐药性或抗药性,临床安全性较高. (7)具有性质稳定的特点,在不良贮存条件下仍可保持质量稳定. (8)非处方药应是供消费者方便自行应用的口服、外用或喷雾吸入制剂. (9)非处方药标签或说明书内容应准确明了,通俗易懂,不致造成消费者的误解. (10)多系已过专利期产品,可依法仿制,故价格相对低廉,可为一般消费者所承受. 【延伸阅读】 国际药品注册管理 创新药物研发是国家医药产业发展的原动力,是提升医药产业核心竞争力的关键因素之一.美国、日本和欧盟是全球新药研发能力最强的国家/地区.这当中有企业对自身利益的追求,但也与政府完善的药品注册管理制度密不可分.在此,我们将简略介绍欧盟、美国和日本的药品注册管理制度. 一、欧盟药品注册管理 欧盟的药品注册管理制度是随着欧盟的发展而变化发展的.欧盟现行的药品注册管理模式可概括为两层机构和三种程序.两层机构即欧盟和各成员国的药品管理局;三种程序指中央程序、相互认证程序以及成员国程序. 1.中央程序 欧盟中央程序中具体负责药品审批工作的机构是欧洲药品评价局(EMEA).EMEA 负责欧盟药物的审查、批准上市工作, 并全面负责审查药品科学评价、监督药品在欧共体范围内的安全性、有效性.同时也负责协调、检查、监督欧盟内各国GAP、GMP、GL P、GCP 工作落实.EMEA 规定凡是属于以下生物制品范畴的药品必须通过中央程序审批注册:①DNA 重组技术;②原核生物和真核生物, 其中包括转化哺乳动物细胞活性蛋白基因编码的控制表达技术;③杂交和单克隆技术.另外, 根据申请者的要求, 以下药品也可通过中央程序申请注册:①来源于其他有重要创新性的生物技术的药品.②经EMEA认定有重要创新的给药系统来给药的药品.③药品的全新适应证, 被EMEA 认为具有重要治疗意义.④以放射性同位素为基础的具有重要治疗意义的药品.⑤从人血液或血浆中提取的新药.⑥药品制造过程的重大技术进步, 如微引力下的二维电泳.⑦尚未被欧共体成员国批准为人用药的含有新活性物质的药物.另外, 非成员国向欧盟申请上市的上述药品(即进口药) 亦按此程序向EMEA 申请. 审评程序:在提交资料前4~6 个月内,申请人应提前通知EMEA , 并尽可能准确的告知提交申请资料的时间.接到通知后, EMEA下属负责人用药品的委员会(CPMP)将会任命书记员并按规定在EMEA专家库内选出负责该药审评的专家.EMEA在提交资料后15 天内完成资料的初审.合格的资料将进入正式专业审查,CPMP 一般在70 天内给出初步的评论;在120 天内,针对该项申请, 列出所有存在问题的清单, 并第一次得出结论.在接下来的60天内, 申请人准备回答问题, 并决定是否举行听证会.在接下来的30 个工作日内,CPMP 将做出决定,如果得出肯定结论评估报告将会送到EMEA.如无不同意见, EMEA则在30 天内拟出决定的初稿, 再次下发给成员国和药厂.若28天内没有提出新的科学或技术问题, EMEA即正式宣布这一决定.在上述评价过程中,假如成员国或药厂提出不同意,CPMP 将按规定重新进行评估. 2.相互认证程序 相互认证程序是以各成员国对上市药品的审评要求基本一致为前提的,简化了审评程序, 以加速新药进入多国市场.当生产企业在第一个成员国提交的上市申请获得批准后,可以请求第一成员国写出有关该药的最新评价报告(包括上市后的评价) , 送至其他有关成员国, 进入认证过程.如果其他有关成员国的意见一致, 则可予以上市许可.如果其他成员国对该药品的安全性、有效性方面的意见不一致, 则EMEA下属的CPMP有权进行科学裁决, CPMP 将作出对所有成员国都有约束力的专门决定.原则上来讲, 除非有充分理由怀疑该药会给公众健康带来危害,从一个成员国获得销售许可应该被另一成员国药审局认可. 3. 成员国程序 这是指成员国药品注册管理部门负责对药品审查的过程, 主要适用于按规定必须通过"中央程序"审批的药品以外的药品."成员国程序"可与相互认证程序互为补充.成员国程序同样继续适用于有良好使用记录的药品以及那些已上市药品的变更申请. 二、美国药品注册监管 美国对药品的注册监管实行一体化管理,即从新药的研究、审评及上市,都是由美国食品和药品管理局(FDA)下属的药品评价和研究中心( CDER) 统一管理.美国创新药物注册监管流程分为4个阶段. 1. IND阶段 药品制造企业完成新药临床前研究后,向FDA 提交新药临床研究申请( IND) ,要求开展临床试验.相当于我国的新药临床试验申报和审批.在美国,新药研发企业在提交新药临床试验申请( IND) 后的30 天内,若没有收到任何FDA 的反馈信息,则可以直接开展临床试验. 2. NDA初审阶段 药品制造企业完成新药临床研究后,可向FDA 提交新药上市申请(NDA) .FDA收到NDA 申请后,首先对其进行60 日的行政性、非技术性审批,即初步审查,以保证该NDA 没有明显缺陷. 3. NDA实审阶段 NDA初审通过后,评审小组便在其后的300 日内,同时从医学、药学、统计学、化学和微生物学等各个方面对NDA 进行审评,并准备评审结论和建议报告.此外,为更全面客观的评价创新药物,FDA 还经常召集由外部专家组成的"顾问委员会"协助评审.同时,FDA 开始要求对NDA 所涉及的各个机构( 如原料药和制剂的生产场地和检测场地、非临床和临床研究地点等) 进行现场检查,以确定资料的真实性和GMP( 药品生产质量管理规范) 执行状况良好. 4. NDA 授权阶段 审评结束后,FDA 会根据技术审评和现场检查结果,给NDA 申请人发出相应的信件.如果FDA 认为所申报新药满足安全性、有效性及生产可控性要求,且该药上市的效益大于风险,FDA 便会批准此申请,并向申请人颁发"批准件".获得批准件的药品,便可在美国上市.否则,FDA 会根据存在问题的严重程度,分别颁发"可批准件"或"不可批准件". 日本药品注册监管 1.日本药品管理相关机构及其职责 日本厚生劳动省的医药局审查管理课为药品的主要管理部门.厚生劳动省的附属单位之一国立医药品食品卫生研究所, 内设有医药品医疗器械审查中心, 为药品的技术审评部门.此外, 日本尚设有一个特殊机构, 即医药品副作用受害者救济研究调查机构,简称医药品机构.医药品机构为独立行政法人, 接受厚生省的业务委托, 承担药品管理工作中的一部分工作.药事食品卫生审议会为厚生劳动省的技术咨询委员会之一. 2.日本的新药管理 在日本需要进行上市前审评的新药分为两大类:医疗用医药品(处方药)、一般用医药品(OTC 药).新医疗用医药品包括: 含有新有效成分的医药品、新复方制剂、新给药途径医药品、新适应证医药品、新剂型医药品、类似处方复方制剂、追加剂型医药品及其他医药品.新一般用医药品包括: 新非处方药(新一般用医药品)、新类药品(新一般用医药部外品, 或new quasi-drug) .新一般用医药品可以直接提出OTC 申请; 也可按医疗用医药品申请, 待再审查时转成OTC. 3.新药审评程序 日本的药品审评标准及审评模式基本符合国际惯例和国际准则. 新药的审评体制为: 申请报告报厚生劳动省, 技术资料由审查中心受理, 医药品机构则进行试验资料可信性审查及GCP遵从性检查.当试验资料数据及试验条件得到确认后,审查中心才进入实质性审评.在审查中心的审评组开始技术审评前, 先由申报者介绍研究概况.审查中心在了解整体情况, 并确认其所报资料后进行技术审评.如果审评组认为存在较严重或较大问题时, 则再次与申报者面谈,向申报者提出问题, 进行讨论;申报者解释回答并报送有关资料.如果审评认为存在较少问题, 则发出书面通知, 申报者予以修改、补充.此阶段审评组也可就相关问题咨询专家, 由专家给出咨询意见.在审评意见形成后,则将召开审评意见协调会.参加人员为审查中心审查官及药事食品卫生审议会相关专业专家.协调会上两方面专家对品种的主要问题进行研究讨论,审查中心根据情况完善审评意见.然后召开由申请者、审查中心审查官及审议会部会相关专业专家三方人员参加会议.就审查会议协调会提出的主要问题进行讨论、研究.必要时, 还可能召开第二次审评会.审评会后还要召开意见协调会,由审查中心审查官及审议会相关专业专家参加,根据审评会情况, 再次讨论并协调审查中心的审评意见, 得出基本审评结论,形成综合审评报告, 即审评报告并呈报厚生劳动省.医药局审查管理召开高层审议会专家会议,审查中心审评部部长列席会议.专家从社会学、伦理学、保险赔偿及社会需求角度作出最终结论, 厚生大臣以此为依据, 批准新药上市. (陈汇) 第七章 妊娠期和哺乳期妇女用药 【学习目标】 掌握妊娠期母体药物代谢动力学的变化特点 掌握妊娠期母体用药对胎儿药代动力学的影响 熟悉妊娠期常用药物的分类. 熟悉妊娠期用药与致畸的关系,药物通过胎盘速度和程度的影响因素. 【内容要点】 第1节 药物对妊娠妇女的影响 妊娠期分为早期妊娠、中期妊娠及晚期妊娠.妊娠期间机体对药物的敏感性会发生改变,且药物可能对胎儿甚至新生儿产生特殊的影响. 1. 妊娠期药动学特点 药物的吸收 在早孕及临产孕妇不宜口服给药;孕期由于激素、胃肠功能的变化不同类别药物吸收有铭明显增加或减少;心输出量的增加、通气血流的改变,局部用药吸收也有影响. 药物的分布 药物在孕妇体内分布主要受血浆容量的扩大与血浆蛋白浓度的减低两大因素影响.前者致许多水溶性药物浓度被稀释,在靶器官达不到有效药物浓度,故妊娠期妇女的用药量应高于非孕妇女;因生理性血浆白蛋白低下,且妊娠期很多蛋白结合部位被血浆中内源性的甾体激素和肽类激素等物质占据,使妊娠期药物与血浆白蛋白结合量减少,游离型药物增多,药物作用可能增强,且可增加药物经胎盘向胎儿转运的比率,尤其是高蛋白结合率的药物更为显著. 药物的代谢 肝脏是主要器官,受孕激素分泌量增加的影响,可引起胆汁淤积、药物排除减慢,诱导或抑制肝药酶活性,药物活性可增强或减弱. 药物的排泄 肾脏是主要器官,妊娠期多种药物的清除率增加,尤其是主要从肾排出的药物,妊娠晚期药物清除率反而降低.妊高血征伴肾功不全的孕妇,因药物排泄减慢减少,使药物体内蓄积.药物的肝肠循环,致使药物在血液与组织内的半衰期延长. 2.妊娠期妇女用药注意 妊娠期用药的基本原则 必须明确诊断和具有确切的用药指征,用药应利大于弊,正确合理用药,酌情血药浓度监测. 早期妊娠用药对受精卵着床前期的影响,妊娠三个月内妇女的用药应特别慎重.中、晚期妊娠用药可以影响该阶段胎儿的大脑、神经系统、外生殖器官的发育.孕妇于分娩前两周内的用药可能影响胎儿心肺功能,抑制新生儿造血功能或引起严重的黄疸与溶血性贫血、低血糖或死亡.分娩虽属正常生理过程,但在分娩过程中会发生产妇并发症或出现胎儿宫内窘迫等,常需使用镇痛药、宫缩药或宫缩抑制药、解痉镇静药、强心利尿药、血管扩张药及抗菌药等. 药物对胎儿的影响 胎盘对药物的转运和代谢 胎盘对药物的转运功能 母-胎间通过胎盘屏障(placental barrier)进行物质和药物相互转运,胎盘屏障厚度与药物转运呈负相关,与绒毛膜表面积呈正相关. 胎盘对药物的转运 方式包括被动转运, 载体转运(主动转运,易化扩散),胞饮作用及膜孔转运.药物分子大小、药物的脂溶性、药物的解离度、药物与蛋白的结合率、胎盘血流量能影响胎盘对药物转运. 胎盘对药物的代谢 胎盘因含有各种参与代谢作用的酶系统,可分别催化药物的氧化、还原、水解的Ⅰ相和结合的Ⅱ相代谢反应. 2.胎儿的药动学特点 大多数药物可经胎盘进入胎儿体内,且有相当多的药物经代谢可形成有害物质,而致胚胎死亡或畸形. 胎儿的药物吸收 药物经胎盘屏障转运到胎儿体内并经羊膜进入羊水中,药物多呈游离型,且药物经胎儿皮肤吸收或妊娠12周后的胎儿吞咽入胃肠道,可形成羊水肠道循环. 胎儿的药物分布 妊娠12周前胎儿水溶性药物在细胞外液分布较多,脂溶性药物的脂肪分布与蓄积也少,随胎龄增长至晚期妊娠时,胎儿脂溶性药物脂肪分布增加,肝内药物分布较高;因胎儿血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)功能尚差,药物亦易进入中枢神经系统.胎儿用药进入组织的游离药物增多.母体快速静注给药时药物直接到达胎儿心脏和中枢神经系统的量可增高. 胎儿的药物代谢 主要在肝脏进行,胎盘仅限于甾体类、多环碳氢化合物等几类药物的代谢,肾上腺代谢药物同肝脏.胎儿肝药酶缺乏,代谢能力低,一些药物胎儿血药浓度高于母体,多数药物经代谢后活性下降,个别药物致畸. 胎儿药物的排泄 妊娠11~14周开始,胎儿肾脏已有排泄功能,但药物及其降解产物排泄延缓,且有"羊水肠道循环",胆道排泄功能较弱,经代谢形成极性和水溶性的代谢物,较难通过胎盘屏障向母体转运,易在胎儿体内蓄积. 3.药物对胎儿的损害 药物可致胎儿生长发育迟缓,致畸.美国食品药品管理局(FDA)根据动物实验和临床用药经验及对胎儿致畸相关的影响,将药物在妊娠期的使用分为A、B、C、D、X五类,属A类仅有0.7%、B类为19%、C类占66%,比例最高,D类与X类分别占7%.不过具有致畸性药物是否一定引起胎儿畸形,还与孕妇暴露于药物时间长短、剂量大小和胎龄等有关,亦与发生的几率相关,重视已知对胎儿或新生儿有危害的药物种类. 第3节 哺乳期妇女的用药 1.药物的乳汁转运 全球大力推荐母乳喂养.哺乳妇女授乳期无论应用何种药物,都将或多或少地分布至乳汁中,药物从母体血液到乳汁,必须通过血乳屏障.乳汁中药物浓度变化与新生儿血药浓度呈正相关,药物分子量大小与其呈负相关,脂溶性高的药物易从血液转运至乳汁,弱碱性药物更易由血浆进入乳汁.高蛋白结合率的药转运至乳汁中的量很少. 药物在乳汁中与母体血浆中浓度的比值(M/P)可反映药物向乳汁中转运的量,若M/P小于1,仅有少量药物进入乳汁,大于1则有较多量药物转运入乳汁,进入婴儿药量=M/P*Cav*Vmilk,将计算出来的量与药物的治疗剂量相比较,并以治疗剂量的%表达,小于治疗剂量的10%不会对乳儿造成明显影响,不必停止哺乳,但毒性大的药物除外.需重视哺乳期临床合理用药,尽可能在用药期间停止哺乳. 2.哺乳期妇女用药注意 药物对泌乳的影响 己烯雌酚间接促进乳腺分泌,大剂量抑制催乳素分泌,减少乳汁.雌二醇促进乳腺发育,较大剂量干扰催乳素对乳腺的作用,减少乳汁而退乳.克罗米芬等抗雌激素药,亦具抑制乳汁分泌的作用.短效口服复方类固醇避孕药,使哺乳妇女乳房胀痛,乳汁分泌减少,建议至少在产后半年后才开始服用.多巴胺直接作用于垂体抑制催乳素分泌使乳汁分泌减少.溴隐亭、甲麦角林抑制催乳素而抑制生理性泌乳. 乳汁中药物对乳儿的影响 药物随母乳排泄,从乳汁中排出的数量和速度与药物的性质,乳腺的血流量和乳汁中脂肪含量等有关,母乳中同一药物的含量个体差异亦甚大.药物随乳汁进入乳儿体内,易被胃肠道吸收的药物,即使乳汁中药物浓度不高,也可能会使乳儿吸收相当大的药物剂量,由于乳儿乳汁量大、与药物的结合率低,游离型药物多、肝酶活性较低,肾小球滤过率低,易导致药物在乳儿体内蓄积.应熟悉哺乳期禁用与慎用的药物及对乳儿可能有损害的药物. 较多的药物通过乳汁进入乳儿体内后可能会产生各种不同的损害. 哺乳妇女因治疗需要而必须用药时,①应严格掌握用药适应证,尽可能选择已明确对乳儿安全无不良影响的药物;②哺乳妇女用药时间尽量选在哺乳刚结束后,并尽可能将下次哺乳时间间隔在4h以上,使乳儿吸吮母乳时避开乳汁药物峰浓度,以减少药物随乳汁进入乳儿体内;③若哺乳妇女应用的药物剂量较大或疗程较长,有可能对乳儿产生不良影响时,最好能监测乳儿血药浓度,由此而根据药物的半衰期来调整用药与哺乳的最佳间隔时间;④哺乳妇女必须使用的药物,而不能证实该药对乳儿是否安全时,可暂停哺乳,在停止用药后再恢复哺乳;⑤若哺乳妇女应用的药物亦适用于治疗乳儿的疾病时,则通常不影响哺乳.⑥哺乳期需要绝对禁止使用的药物包括细胞毒性药物. 【试题】 (一)单选题 1.妊娠多长时间内是药物致畸最敏感的时期( ) A. 4周B. 8周C. 12周D. 3月E. 4月2.妊娠四个月以后,胎儿药物致畸的敏感性降低,但以下哪个系统仍易受损( ) A.生殖系统 B.消化系统 C.呼吸系统 D.骨骼关节 E.血液系统 3. 哪个系统在整个妊娠期间持续分化,发育,故药物影响一直存在( ). A.生殖系统 B.消化系统 C.呼吸系统 D.神经系统 E.血液系统 4.下列药物按照药物对胎儿影响属于A类的是( ) A.青霉素类 B.万古霉素 C.莫西沙星 D.庆大霉素 E.利巴韦林 5. 可导致"灰婴综合征"的药物是( ) A.四环素 B.链霉素 C.氯霉素 D.庆大霉素 E.达托霉素 6. 可导致胎儿溶血的药物是( ) A. 四环素 B. 磺胺类 C. 甲氨蝶岭 D. 呋喃妥因 E. 以上都不是 7.可导致胎儿核黄疸的药物是( ) A.甲硝唑 B.磺胺类 C.红霉素 D.克拉霉素 E.以上都不是 8.下列药物对胎儿有致畸作用的是 ( ) A. 腺苷蛋氨酸 B. 头孢克罗 C. 阿奇霉素 D. 沙利度胺 E. 氨苄西林 9. 以下哪个药物可引起乳汁分泌抑制 ( ) A. 四环素 B. 利血平 C. 他巴唑 D. 溴隐亭 E. 地高辛 10. 下列药物可致牙齿黄染的是( ) A. 左氧氟沙星 B. 氯霉素 C. 阿米卡星 D. 利奈唑胺 E. 四环素 (二)多选题 11. 下列药物哺乳期禁用的有( ) A.尼莫地平 B.甲硝唑 C.奥美拉唑 D.苯二氮唑类 E.以上都不是 10.下列药物哺乳期忌用的有( ) A.抗肿瘤药 B.抗高血压药物 C.抗甲状腺药 D.降血糖药物 E.以上都不是 11下列药物有致畸作用的有( ) A.乙醇 B.四环素 C.甲氨蝶岭 D.己烯雌酚 E.青霉素 12. 妊娠中晚期药物的不良反应主要表现在( ) A.牙齿 B.神经系统 C.女性生殖系统 D.男性生殖系统 E.以上都是 13.对胎儿听神经有损害的药物有( ) A.链霉素 B.庆大霉素 C.环丙沙星 D.卡那霉素 E.以上都是 14.下列说法正确的有( ) A. 镁离子可抑制运动神经末梢对乙酰胆碱的释放,阻断神经肌肉接头的传导, 从而使骨髓肌松弛,故能有效地预防和控制子痫发作 B. 镁离子可使血管内皮合成PGI增多,血管扩张,痉挛解除,血压下降 C. 镁依赖的ATP酶恢复功能,有利于钠泵的运转,达到消除脑水肿、降低中枢神经细胞兴奋性、制止抽搐的目的 D. 临床应用硫酸镁治疗子痫,对宫缩和胎儿有不良影响 E. 硫酸镁过量可使心肌收缩功能和呼吸受抑制,危及生命.治疗有效血药浓度为1.7 -3mmoIL,血清镁浓度达3. 5 - 5.0mmol/L时膝反射消失出现中毒症状 15.下列有关硫酸镁治疗的注意事项,正确的有( ) A. 有条件者应测定血镁浓度以指导用药 B. 定时检查膝反射,膝反射必须存在 C. 呼吸必须大于16次/分钟,尿量不少于25mlh, 24小时尿量应大于600ml D. 治疗时须备好钙剂作为解毒剂 E. 出现中毒症状时,立即静脉注射1%葡萄糖酸钙10ml, 吸O2、人工呼吸等抢救. 16. 妊娠哺乳期用药原则包括 ( ) A. 应严格掌握用药适应证,尽可能选择已明确对乳儿安全无不良影响的药物;B. 哺乳妇女用药时间尽量选在哺乳刚结束后,并尽可能将下次哺乳时间间隔 在4h以上; C. 若哺乳妇女应用的药物剂量较大或疗程较长,最好能监测乳儿血药浓度; D. 若哺乳妇女应用的药物亦适用于治疗乳儿的疾病时,则通常不影响哺乳; E. 哺乳妇女必须使用的药物不能证实对乳儿是否安全时,应暂停哺乳. 17. 哺乳期禁用的药物包括( ) A.溴隐亭 B.吗啡 C.放射碘 D.环磷酰胺 E.四环素 18. 妊娠胎儿期分期正确的是( ) A. 妊娠1~3个月为早期妊娠, B. 妊娠1-2个月为早期妊娠, C. 妊娠7个月至分娩为晚期妊娠, D. 妊娠 4~6个月为中期妊娠四环素, E. 妊娠3~6个月为中期妊娠四环素. 19. 影响药物在体内分布因素有( ) A. 血流量, B. 体液pH, C. 口服或静脉给药的途径, D. 药物与组织的结合, E. 药物与血浆蛋白的结合. 20. 妊娠期哺乳期涉及药物代谢动力学的屏障包括( ) A. 血-胎盘屏障 (Blood-placental barrier, BPB), B. 血-眼屏障 (Blood-eye barrier, BEB), C. 胎儿血-脑屏障 (Blood-brain barrier,BBB), D. 骨髓-血屏障(Marrow-blood barrier,MBB), E. 血乳屏障 (Blood-milk barrier,BMB). (三)填空题 1. 药物在胎盘的转运部位是 ,它是由合体细胞、合体细胞基膜、绒毛间质、毛细血管基底膜及毛细血管内皮细胞5层组成的薄膜. 2. 由药物引起的胎儿损害或畸形,一般都发生在妊娠的头 个月内,特别突出是在前 周内. 3. 是分娩镇痛常用的药物,让胎儿在用药后 小时或 小时后娩出为好. 4. 美国食品药品管理局(FDA)根据动物实验和临床用药经验及对胎儿致畸相关的影响,将药物在妊娠期的使用分为A、B、C、D、X五类.其中 属于A类,属于B类,属于C类,属于D类, 属于E类. 5. 影响药物转运因素中,药物分子量为250~500的药物 通过胎盘,700~1000者通过 ,大于1000者通过 . (四)名词解释 1. 羊水肠道循环 (Amniotic fluid intestinal circulation) 2. 血-胎盘屏障 (Blood-placental barrier, BPB) (五)简答题 1.简述药物通过胎盘的影响因素. 2.简述药物对胎儿危害的ABCDX分类标准. (六)论述题 1. 试述胎儿的药代动力学特点. 2. 试述妊娠期用药的原则. 【答案】 一、单选题 1. C 2. A 3. D 4. A 5. C 6. D 7. B 8. C 9.D 10. E 二、多选题 11. ABCD 12. ABC 13. ABD 14. ABC 15. ABC 16. ABCDE 17. ABC DE 18.A C D 19. ABDE 20.ACE 三、填空题 1. 血管合体膜 2. 头3个月,前8周3.派替啶 1 4 4.甲状腺素,青霉素类,万古霉素,庆大霉素,利巴韦林 5.容易,较慢,极少 四、名词解释 1. 羊水肠道循环(Amniotic fluid intestinal circulation): 药物经胎盘屏障转运到胎儿体内,并经羊膜进入羊水中.而羊水内的蛋白含量仅为母体蛋白值的11 -120.妊娠12周后,药物可被胎儿吞咽进入胃肠道,并被吸收入胎儿血循环,其代谢产物由尿中排出,排出的部分代谢物,又可被胎儿 重吸收入胎儿血循环,形成羊水肠道循环. 2. 血-胎盘屏障 (Blood-placental barrier, BPB): 是胎盘绒毛组织与子宫血窦间的屏障,胎盘是由母体和胎儿双方的组织构成的,由合体细胞、合体细胞基底膜、绒毛间质、毛细血管基底膜和毛细血管内皮细胞组成5层的血管合体膜(vascolo syncytial membrance,VSM).由于胎盘具有一般生物膜特性,对于药物的透过具有一定的阻抗性,母-胎间的物质和药物相互转运通过胎盘屏障完成,胎盘屏障厚度与药物转运呈负相关,与绒毛膜表面积呈正相关,绒毛膜内含有脐血管分支,从绒毛膜发出很多大小不同的绒毛,这些绒毛分散在母体血之中,并吸收母血中的氧和营养成分,排泄代谢产物. 五、简答题 1. 试述药物通过胎盘的影响因素. 答: 胎盘对药物转运的程度和速度受以下几个因素的影响: A.药物的脂溶性 脂溶性高易经胎盘扩散进入胎儿血循环如硫喷妥钠,非脂溶性的筒箭毒碱、肝素等通过胎盘的速度很慢. B.药物分子大小 分子量为250~500的药物易通过胎盘,700~1000者通过较慢,大于1000者通过很少. C.药物的解离度 离子化程度低的经胎盘渗透较快.Na+、K+及Cl-能通过VSM,但仍较不解离者通过慢. D.药物与蛋白的结合率 结合率与通过胎盘的药量呈负相关,如氨苄西林和双氯西林的结合率分别为22.5%和90%,则前者通过胎盘快. E. 胎盘血流量 胎盘血流量的增加明显有利于药物的转运,如分娩时子宫收缩使胎盘血循环受阻,使药物的转运减缓. 2. 简述药物对胎儿危害的分类标准. 答: 美国食品药品管理局(FDA)根据动物实验和临床用药经验及对胎儿致畸相关的影响,将药物在妊娠期的使用分为A、B、C、D、X五类. A类:在有对照的研究中,妊娠初3个月用药,经临床观察未发现药物对胎儿有损害,亦未发现在随后的妊娠期间对胎儿有损害,可能对胎儿的影响甚微.如泛酸、甲状腺素等. B类:动物生殖实验未显示对胎仔有危害,但尚缺乏临床对照研究资料,或者动物生殖毒性实验中观察到对胎仔有损害,但尚未在妊娠早期临床对照试验中得到证实,如青霉素类、头孢菌素类、磺胺类、呋喃妥因等. C类:动物实验中观察到胎仔畸形和其他胚胎发育异常,但是缺乏临床对照试验资料;或者缺乏动物实验和临床对照试验资料.本类药物只有在权衡了对孕妇好处大于对胎儿的危害之后,方能使用.如万古霉素、亚胺培南、莫西沙星、吡嗪酰胺、异丙肾上腺素等. D类:临床资料显示药物对胎儿有损害,但孕妇严重的疾病又非常需要用药,且无其他替代药物,此时,可权衡其危害性和临床适应证的大小,以决定取舍.如四环素类、苯妥英钠、氯磺丙脲等. X类:动物实验和临床观察资料显示,本类药物对胎儿危险性大,且超过治疗应用的有益性,禁用于妊娠或准备妊娠的妇女.如己烯雌酚、沙利度胺、利巴韦林等. 根据FDA分类标准,在临床应用药物中,属A类仅有0.7%、B类为19%、C类占66%,比例最高,D类与X类分别占7%.不过应用具有致畸性药物后,胎儿是否一定会发生畸形,这还与孕妇暴露于药物时间长短、剂量大小和胎龄等有关,亦与发生的几率相关,如丙戊酸钠可致胎儿畸形,但应用的孕妇仍有95%的机会分娩正常婴儿. 六. 论述题 1. 试述胎儿的药代动力学特点. 答: 由于胎儿各器官功能处于发育、完善阶段,胎盘屏障不能完全保护胎儿免受药物的影响,大多数药物可经胎盘进入胎儿体内,且有相当多的药物经代谢形成有害物质可致胚胎死亡或畸形, 故胎儿的药代动力学特点有别于成人. A.胎儿的药物吸收 药物经胎盘屏障转运到胎儿体内并经羊膜进入羊水中,但羊水内的蛋白含量仅为母体的1/10~1/20,故药物多呈游离型,而为胎儿皮肤吸收或妊娠12周后的胎儿吞咽入胃肠道,并被吸收入血液循环,其代谢产物由尿排泄,排泄的药物又可被胎儿吞咽羊水而重吸收形成"羊水肠道循环". B.胎儿的药物分布 妊娠12周前胎儿体液含量较高,因此,水溶性药物在细胞外液分布较多,且胎体脂肪含量较少,故脂溶性药物的脂肪分布与蓄积也少,随着胎龄增长至晚期妊娠时,胎儿细胞外液明显减少,脂肪含量增多而脂溶性药物脂肪分布增加.由于胎儿的肝、脑等器官与身体的比例相对较大,血流量多,药物进入脐静脉后,约有60%~80%的血流进入肝脏,故肝内药物分布较高;也因胎儿血脑屏障功能尚差,药物亦易进入中枢神经系统.胎儿的血浆蛋白含量较母体低,故进入组织的游离药物增多.胎儿的血液循环是由脐静脉血,主要经肝脏、肝血窦再经门静脉与下腔静脉进入右心房,但亦有进入肝脏的部分脐静脉血不流经肝血窦,而是经静脉导管直接进入下腔静脉到达右心房,从而减少了肝脏对药物的代谢,增高了药物直接到达心脏和中枢神经系统的量,这一点尤其在母体快速静注给药时应高度关注. C.胎儿的药物代谢 药物代谢主要在肝脏进行,胎盘仅限于甾体类、多环碳氢化合物等几类药物的代谢,肾上腺可能进行与肝脏相同药物的代谢,但是,胎儿肝药酶缺乏,代谢能力低,因此,往往出现一些药物胎儿血药浓度高于母体,胎儿血药浓度可达母体的一倍或数倍.多数药物经代谢后活性下降,但有些药物如苯妥英钠,经Ⅰ相代谢成对羟苯妥英钠,则可竞争核酸合成酶干扰叶酸代谢,呈现致畸作用,尤其当合并应用苯巴比妥等肝药酶被诱导后,其代谢物增多,致畸作用增强. (四)胎儿药物的排泄 妊娠11~14周开始,胎儿肾脏虽已有排泄功能,但因肾小球滤过率低,药物及其降解产物排泄延缓,即使药物被排泄至羊膜腔后,可被胎儿吞咽形成"羊水肠道循环",而且胆道的排泄功能也较弱,因此,经代谢形成极性和水溶性的代谢物,较难通过胎盘屏障向母体转运,沙利度胺(反应停)的致畸悲剧,就是其水溶性代谢物在胎儿体内蓄积所致. 近年来胎儿治疗学已获长足进步.如给孕妇间断吸氧并用药治疗胎儿心律失常,用肾上腺皮质激素,促进胎肺成熟,防治肺玻璃样变等,临床证明有效.不过在选择药物时,应注意选用不经胎盘代谢,能保持药效的药物,如在用肾上腺皮质激素时,应选用地塞米松,而非泼尼松. 2. 试述哺乳期妇女用药的原则. 答: 母乳是乳儿的理想食物,哺乳期妇女用药应该遵循用药既不对乳汁分泌造成抑制,也不能对新生儿及乳儿造成损害. 哺乳期用药对泌乳的影响 雌激素类药物中的己烯雌酚,小剂量能刺激乳腺导管及腺泡的生长发育并通过刺激垂体前叶合成和释放催乳素,间接地产生促进乳腺分泌的作用,但大剂量能抑制催乳素的分泌,使乳汁分泌减少.雌二醇主要由卵巢成熟滤泡分泌的天然雌激素,能促进乳腺的发育,但较大剂量可干扰催乳素对乳腺的作用,减少乳汁的分泌而起退乳的作用.克罗米芬等抗雌激素药,亦具抑制乳汁分泌的作用. 类固醇避孕药 目前全球约有1.2亿妇女在使用由雌激素与孕激素配伍组成的类固醇激素避孕药,其中最为常用的是短效口服复方类固醇避孕药,这类药物的不良反应之一就是使哺乳妇女乳房胀痛,乳汁分泌减少,因此,这类药物有人建议至少在产后半年后才开始服用. 多巴胺及其受体激动药 多巴胺可直接作用于垂体抑制催乳素分泌使乳汁分泌减少.溴隐亭是多巴胺受体激动药,亦是催乳素的抑制药而可制止生理性泌乳.甲麦角林类似于溴隐亭具有激动多巴胺受体的作用外,还具抗催乳素的作用抑制乳汁的分泌. B. 哺乳期用药对兴盛而及乳儿的影响 药物由哺乳随乳汁进入乳儿体内,虽一般认为母乳中的药物浓度并不高,不至于对乳儿产生不良影响;但是,值得注意是,对于易被胃肠道吸收的药物,即使乳汁中药物浓度不高,也可能会使乳儿吸收相当大的药物剂量,因为乳儿一般每天约能吸吮800~1000ml的乳汁,还同乳儿尤其是早产儿其血浆白蛋白含量少,与药物的结合率低,造成被乳儿吸收的药物,具有药理活性的游离型药物增多,可为成人或年长儿的1~2倍,加之乳儿肝功能尚未完善,葡萄糖转换酶的活性也较低,从而影响了对多种药物的代谢.此外,乳儿肾小球滤过率低,对药物及其代谢产物的清除率也较低,易导致药物在体内的蓄积而对乳儿产生不良影响. 哺乳期妇女应禁用抗癌药、锂制剂、抗甲状腺药、苯二氮类安定药、抗抑郁药、抗癫痫类药及氟喹诺酮类等. 如果哺乳妇女因治疗需要而必须用药时,则应遵循下列几点: ①严格掌握用药适应证,尽可能选择已明确对乳儿安全、无不良影响的药物;②哺乳妇女用药时间尽量选在哺乳刚结束后,并尽可能将下次哺乳时间间隔在4h以上,使乳儿吸吮母乳时避开乳汁药物峰浓度,以减少药物随乳汁进入乳儿体内; ③若哺乳妇女应用的药物剂量较大或疗程较长,有可能对乳儿产生不良影响时,最好能监测乳儿血药浓度,由此而根据药物的半衰期来调整用药与哺乳的最佳间隔时间; ④哺乳妇女必须使用的药物,而不能证实该药对乳儿是否安全时,可暂停哺乳,在停止用药后再恢复哺乳; ⑤若哺乳妇女应用的药物亦适用于治疗乳儿的疾病时,则通常不影响哺乳; ⑥哺乳期需要绝对禁止使用的药物包括细胞毒性药物(如顺铂、环磷酰胺、阿霉素等)、放射性核素(如锝、碘等放射药物)及母体滥用的药物(如可卡因、海洛因、大麻等). (吕晓菊 叶慧 包旭) 第八章 新生儿及儿童用药 【学习目标】 1. 掌握新生儿药代动力学的特点,新生儿常用药物及常见疾病的合理 用药; 2. 熟悉新生儿药物监测的重要性及一些常用药物的剂量及血药浓度; 3. 了解哺乳期应禁用、慎用或暂停授乳的一些药物及新生儿用药的特有反应. 【学习重点】 充分掌握新生儿药动学、药效学特点,用药的特别注意事项,做到正确合理用药,保证用药的安全有效. 小儿发育分为新生儿期、婴儿期 (乳儿期)、幼儿期、学龄前期、学龄期(青春期前)及青春期 (少年期). 第1节 新生儿及儿童发育不同阶段的用药特点 一、 新生儿用药特点 1.新生儿药动学的特点 (1)药物的吸收 新生儿对不耐酸的口服青霉素类(青霉素、氨苄西林、阿莫西林等)吸收完全,生物利用度高,受胃酸破坏少,血药浓度可较成人高;因新生儿胃酸缺乏,胃排空时间长达6~8h,造成主要由胃吸收的β-内酰胺类抗生素吸收良好,属于弱碱性药物胃内吸收较好,而弱酸性药物胃内吸收减少.地西泮、地高辛等与成人的口服吸收量相似;而苯妥英钠、苯巴比妥、对乙酰氨基酚等的口服吸收量较成人为少.新生儿直肠给药具有简便易行和避免服药呕吐的优点.新生儿一般不主张肌内或皮下注射给药.对于急症危重病情的新生儿,宜从头皮或四肢静脉滴注给药,但应注意有时可产生血栓性静脉炎,通常不采用脐静脉和脐动脉给药,选用鞘内注射给药应十分慎重.新生儿经皮肤粘膜尤其是破损时给药后,药物的吸收快,吸收率高,作用强,有导致中毒的危险. (2)药物的分布 新生儿药物分布取决于组织器官大小、脂肪含量、体液pH、药物脂溶性和与血浆蛋白结合率、体内各种屏障等诸多因素的影响. 新生儿体液量大,水溶性的β-内酰胺类、氨基糖苷类等药物的分布容积增大,而在细胞外液被稀释而浓度下降,若按体重计算给药量,则应需要相对较大的剂量.不过新生儿脂肪含量低(占体重的 12%~15%,早产儿仅1%~3%),脂溶性的地西泮等分布容积相对较小,血中游离药物浓度增大,故易出现中毒;新生儿脑组织富含脂质,血脑屏障发育尚未完善,脂溶性药物易分布入脑,而发生神经系统的不良反应,如全身麻醉药、催眠镇静药及吗啡类镇痛药等,故新生儿应避免使用吗啡及苯巴比妥类药物;而磺胺类、呋塞米、庆大霉素、苯唑西林钠等,易与胆红素竞争白蛋白的结合,被置换成游离胆红素易透过血脑屏障而引起核黄疸;不过,易被药物透过的血脑屏障,亦可有利于抗菌药物对细菌性脑膜炎的治疗. 药物与血浆蛋白结合率:新生儿血浆蛋白含量少,药物与其结合率较成人低,造成游离血药浓度过高,药理作用增强而易引起不良反应甚或中毒,应适当减少剂量.另外,新生儿易发生高胆红素血症或易透过血脑屏障进入脑脊液与脑核蛋白结合引起核黄疸. (3)药物的代谢 肝脏是药物代谢的最重要器官,代谢速度取决于肝脏大小及其酶系统的代谢活力,新生儿肝脏相对较大,但功能不完善,某些酶可完全缺如,Ⅰ相反应酶(细胞色素P450,cytochrome P450,CYP450)的活性于出生一周后才逐渐达成人水平,Ⅱ相反应酶活性则需较长时间才能正常适应,需由乙酰化代谢的磺胺类药物在血中游离型浓度较成人为高,葡萄糖醛酸结合酶的活性,新生儿按单位体重计算仅为成人的1%~2%,至2个月龄时才达正常,因此,如吲哚美辛、水杨酸盐和氯霉素等,需由葡萄糖醛酸结合进行代谢的药物,代谢减慢,血浆半衰期延长,若不适当调整给药方案,易造成药物蓄积中毒,如给予一般剂量的氯霉素,可引起灰婴综合征乃至死亡.若有G-6-PD缺乏的新生儿,用丙磺舒、磺胺类或呋喃类和水溶性维生素可引起溶血性贫血. (4)药物的排泄 肾脏是大多数药物的主要排泄器官,其次还可通过胆汁、肺、汗腺、乳腺、唾液腺等排泄.新生儿肾小球滤过率为成人的30%~40%,肾小管的药物分泌率约为成人的20%,早产儿则更低.因此,主要经肾以原形由肾小球滤过或肾小管分泌排泄的氨基糖苷类抗生素、地高辛、氯霉素、阿替洛尔、四环素、青霉素类抗生素及丙磺舒等,因消除慢而造成血药浓度过高,血中半衰期延长,特别是对于休克或肾功能不全的新生儿,更应注意肾脏排泄缓慢而造成药物蓄积引起中毒的危险,如青霉素的血药有效浓度维持时间可6倍长于年长儿童.出生1个月肾功能发育迅速,最好按不同日龄测得的药动学常数来调整给药剂量和时间间隔. 2.新生儿药效学的特点 许多药物的效应是药物分子与靶器官受体相互作用的结果,经研究发现,受体存在着发育时间规律,如胆碱能和肾上腺素能受体在胎儿体内已存在,但胎儿的药物效应如短期内采用一般治疗量氯丙嗪的安定作用,在胎儿出生后才显示出来,且随年龄增长逐渐减少. 新生儿对地高辛的耐受量较成人心脏病患者为大,但新生儿,尤其是早产儿对该药的排泄较慢而易发生中毒.新生儿更可能对某些药物产生超敏的反应,如吗啡可引起呼吸抑制,洋地黄常规用量可发生中毒,过量的水杨酸盐因酸、碱和水、电解质调节能力差而致酸中毒,应用氯丙嗪易诱发肠梗阻及长时间应用糖皮质激素而诱发胰腺炎等.新生儿心率波动大、心肌耗氧量大、体温因调节功能差而不稳定、呼吸浅表频率波动大,都将或多或少影响药物的作用. 3.新生儿常见疾病的合理用药 A.新生儿窒息 这是新生儿死亡及致残的主要原因之一,亦是出生后常见的紧急情况,需积极抢救,以降低病死率及预防远期后遗症.窒息复苏应由产、儿科医生共同协作进行.ABCDE复苏方案: A(air way):尽量吸净呼吸道粘液,保持呼吸道通畅;B(breathing):建立呼吸,增加通气;C维持正常循环,保证足够心搏出量;D(drug):药物治疗;E(evaluation):评价.前三项最为重要,其中A是根本,通气是关键.其治疗除复苏至紫绀消失、呼吸平稳外,尚可给予5% NaHCO3,; 无心跳时,则心内注射1%肾上腺素或尼可刹米;在应用肾上腺素、扩容剂和碳酸氢钠后仍有循环不良者可用多巴胺;其母亲产前4h内用过吗啡类麻醉镇痛药新生儿出生后呼吸抑制可用纳诺酮;酌情预防感染. 2.新生儿惊厥 是新生儿常见危急重症,常因围生期并发症、代谢障碍、感染及遗传性疾病等引起,尤以缺氧缺血性脑病、颅内出血及低血钙为常见. 病因治疗依原发病而异,有些病因一消除,惊厥即停止而不必用止惊药.(1)纠正低血糖、低血钙、低血镁及维生素B6缺乏;如有感染者抗感染,红细胞增多症者需作部分换血.缺氧缺血性脑病、颅内出血者应作相应处理. 一旦确定惊厥非代谢紊乱所致,需用抗惊厥药物,①首选苯巴比妥,无效时,②也可用苯妥英钠,使用时应监测心律,注意发生心律失常,且不宜长期使用.③也可选用.利多卡因,禁用于有房室传导阻滞或肝功能异常者.④副醛大腿外侧肌内注射,安全有效;⑤10%水合氯醛保留灌肠. 对反复发作或持续发作的惊厥 首选地西泮(安定),仅用于苯巴比妥及苯妥英钠治疗无效的持续惊厥,对已经用过巴比妥类或水合氯醛等药物者尤其要注意呼吸抑制的发生.因安定溶媒含有安息香酸钠,影响胆红素与白蛋白的结合,故新生儿黄疸明显时不用.地西泮禁忌肌内注射,因其吸收很差,起效慢.氯硝安定是治疗新生儿惊厥最安全的药物,作用比安定更强;以上药物均无效时可用硫喷妥钠或利多卡因. 3.新生儿败血症 为常见的疑难重症,发病率1%~10%,治疗棘手,易致严重并发症,预后不良,病死率较高,我国以金黄色葡萄球菌为常见致病菌,其次为大肠埃希菌等肠杆菌科细菌.应力争在用抗菌药物前采集血标本进行病原菌培养及药物敏感试验,明确感染病原菌,及早病原菌目标治疗.无培养结果前的经验性药物治疗,一旦细菌培养阳性,根据前期经验治疗效果及细菌药敏结果进行恰当的目标性抗病原治疗.若为支原体衣原体感染,可给予大环内酯类药物治疗. 4.新生儿呼吸窘迫综合征 指出生后不久出现进行性呼吸困难,甚至呼吸衰竭,多见于早产儿,亦可见于剖宫产儿或产妇患有糖尿病或妊娠高血压的新生儿.亦称新生儿肺透明膜病.治疗是保暖、以防眼晶体纤维增生和视网膜脱离而间隙给氧、纠正电解质紊乱和酸中毒和应用抗菌药预防感染,如伴有脑水肿则静脉快速滴注20%甘露醇降压. 5.新生儿黄疸和溶血 新生儿期由于各种原因引起的胆红素代谢异常,血液中胆红素浓度升高,造成皮肤、黏膜黄染,生理性因素引起的,称新生儿黄疸,病理性造成的称高胆红素血症.前者一般出生后2~3天出现,4~5天达高峰,7~10天消退,这是由于出生后短时间内红细胞大量被破坏而胆红素增多,加之新生儿肝脏发育尚不成熟,对胆红素代谢的酶功能不足,致使进入肠道的胆红素大量吸收而引起黄疸.高胆红素血症,是由围产因素、感染、母子血型不合等原因造成,黄疸程度较重,持续时间常超过2~3周,血中的胆红素可透过血脑屏障,造成中枢性核黄疸而致残或致死.治疗原则 ①光照疗法简单而有效 ②苯巴比妥诱导肝酶,增加葡萄糖醛酸转移酶合成,促进胆红素与葡萄糖醛酸的结合,提高肝清除胆红素的能力;③口服思密达在肠道内吸附胆红素;④静滴白蛋白减少游离型胆红素,预防胆红素脑病发生;⑤静脉使用免疫球蛋白. 新生儿期有很多病因可引起溶血,红细胞膜和血红蛋白的巯基酶受药物氧化性损害而发生溶血.新生儿也因维生素E缺乏、维生素K、磺胺类及萘啶酸等药物后亦易致溶血,并可加重黄疸. 二、婴幼儿期用药特点 1.婴幼儿期药动学特点 药物的吸收 婴幼儿经口给药时,因吞咽能力差及惧怕服药而哭闹拒服,易造成呛咳及气管异物,因此宜用如糖浆剂、合剂、颗粒剂等液体制剂替代片剂、丸剂等固体制剂,但油类药液口服应注意避免引起油脂吸入性肺炎.婴幼儿胃内酸度仍低于成人,弱酸性药物口服吸收减少,弱碱性药物吸收增加.婴幼儿胃排空时间缩短,十二指肠对药物的吸收速度快于新生儿.对危重患者宜静注给药,有些药物还可使用滴剂、喷雾剂、栓剂,通过口腔、直肠、鼻、眼等粘膜和皮肤给药吸收. 药物的分布 婴幼儿体液总量和细胞外液仍高于成人,水溶性药物往往被细胞外液稀释而浓度下降.在脱水时可影响药物的分布和血药浓度.血浆蛋白含量较成人低,使一些高蛋白结合率的药物血中游离型增多,作用增强,导致毒性反应.婴幼儿血脑屏障功能差而通透性较强,致某些药物易进入脑脊液,偶可致良性颅内压增高.不推荐利奈唑胺经验性用于儿童患者的中枢神经系统感染. 药物的代谢 由于婴幼儿期的肝脏相对较大,而肝药物代谢功能高于新生儿,甚至可高于成人,如主要经肝代谢消除的茶碱、地西泮、苯妥英钠等的消除半衰期较成人为短. 药物的排泄 婴幼儿期肾血流量、肾小球滤过率迅速增加,出生后6~12个月可达成人值,肾小管的排泌功能亦于出生后7~12个月接近成人水平,再由于肾脏指数较成人为高,一些经肾排泄的药物总消除率较成人高. 2.婴幼儿期主要器官系统用药的特点 A.中枢神经系统药物 吗啡、哌替啶等药物易引起婴幼儿呼吸抑制等中毒现象,应禁用.但对镇静药的耐受性较大,镇静药的应用,有利于因婴幼儿神经系统发育尚未成熟而患病时发生烦躁不安、惊厥的治疗和康复,其次对抗惊厥药或洋地黄毒苷等的耐受性亦较大,不过敏感性可随年龄增长而增强,故应用剂量应随年龄适当调整.相反,氨茶碱虽非中枢兴奋药,但婴幼儿应用后可出现兴奋作用,故使用时应谨慎. B.呼吸系统药物 婴幼儿的气道较狭窄,呼吸道发生炎症时粘膜肿胀,渗出物多.又因尚不会咳痰,而往往易发生气道阻塞性呼吸困难,治疗时应以消炎祛痰为主,不宜使用可待因等中枢性镇咳药,以防加重气道阻塞和呼吸困难.氨茶碱虽可用于婴幼儿哮喘治疗,但其治疗指数较小,且应注意其中枢兴奋的不良反应. C.消化系统药物 婴幼儿腹泻时,不宜过早使用止泻药,免使肠毒素吸收加快而加重全身中毒,宜口服补液防止脱水和电解质紊乱,亦可使用调整肠微生态制剂.若发生便秘,不宜使用导泻药,尤其是剧泻药,应以调整饮食为主,免腹泻不止致脱水. 三、儿童期用药的特点 学龄前期体格发育稳步增长,智能发育日趋完善,虽防病能力有所增强,但仍可发生传染病及易患急性肾炎、风湿病等,学龄期儿童亦应注意预防近视和龋齿,儿童期后期进入青春期时应在药物治疗疾病的同时,重视配合心理治疗.并注意下列药物的应用. 1.抗细菌感染药物 儿童易患细菌感染性疾病,抗菌药物的使用是需要的,但应防止不合理使用,否则将造成严重不良后果,如长期应用强效抗菌药,易引起肠道菌群失调的微生态紊乱,耐药菌的形成和真菌的二重感染;氟喹诺酮类药物可能影响软骨发育,18岁以下应禁用;四环素类(四环素、米诺环素、多西环素、替加环素)能与钙络合沉积于骨与牙中,影响骨骼发育,牙齿染黄,并能使颅内压升高、智力下降,故7岁以下儿童禁用;氯霉素易致造血功能抑制,应用患儿应勤查血象,发现白细胞下降应停用;链霉素、庆大霉素、卡那霉素等氨基苷类可引起永久性耳聋和急性肾衰竭,6岁以下禁用,另外,1月新生儿禁用呋喃妥因及氯霉素,3岁以下禁用奥硝唑,12岁以下禁用替硝唑,4岁以下儿童慎用克林霉素. 当用抗菌药物时应在经验治疗之前积极采集感染标本进行病原学检查,以利于后续病原学阳性的目标病原治疗,同时密切关注不良反应,严格按适应证选药,用药方法正确,虽重症感染可联合用药,但通常仅需使用一种抗菌药治疗. 2.解热镇痛药物 儿童急性感染时多伴有发热、高热时易引起惊厥,过去常用的解热镇痛药是阿司匹林,但易引起急性脑病并发肝脏脂肪变性综合征(Reye综合征),故15岁以下儿童禁用,安乃近滴鼻虽方便有效,但可致再生障碍性贫血和暴发性紫癜;故对乙酰氨基酚被推荐为儿科的首选解热用药. 3.激素 肾上腺皮质激素在儿科的应用较为广泛,单独应用于过敏性疾病及哮喘发作的治疗,但常与抗菌药物联合用于急性重症感染,轻中度感染一般短程口服给药,重症时才需静注给药,而白血病、肾病综合征等的用药疗程需数周至数月,长期应用可抑制骨骼生长、影响体格发育和引起难愈性骨质疏松,也影响水、盐等物质代谢,增高血压和发生库欣综合征及降低免疫力等,故应严密观察和控制长期用药. 儿童不宜长期使用雄性激素,因可致骨骼闭合过早,影响生长发育,甚至可使男童性早熟,女童男性化,切勿滥用. 第2节新生儿及儿童用药注意事项 一、及早明确诊断有助合理用药 对感染性疾病应尽早做出定位、定病原学的诊断,以利于抗感染药物的正确合理选用,同时结合药动学与药效学等特点,关注毒副作用、耐药性等安全性问题;应依据病情,选药需有针对性的药物若单药能控制或治愈时,则不联合用药,只有对如感染性心内膜炎、败血症、铜绿假单胞菌感染等难治性感染病,才须联合用药.还应关注成本效益,尽量选择价廉有效易得的药物,治疗考虑应全面,除药物治疗外,不要清除感染病灶、营养支持、免疫支持、心理行为矫治等. 二、防止抗菌药物及糖皮质激素的不合理使用 儿科治疗上呼吸道感染或普通感冒初期往往是病毒感染,抗菌药对病毒感染无效.对诸如肠痉挛、单纯性腹泻、中暑、过敏性鼻炎等非感染性疾病,不宜用抗菌药物,63%左右婴幼儿感染性腹泻由轮状病毒和产肠毒性大肠埃希菌引起,不宜用抗菌药物,既不能缩短病程,亦不能减轻腹泻症状,相反会导致耐药菌株产生甚或二重感染,延长住院日,增加治疗费用,甚至带来后续治疗的困难.抗菌药物不合理使用,还将产生不同程度的不良反应,药源性疾病甚至危及生命.长期使用广谱抗菌药物尤其是与糖皮质激素联用,由于后者可致免疫功能低下,而可引起真菌(念珠菌属、曲霉、毛霉等)或耐药菌的二重感染等,若不及时诊断治疗,常可致死. 糖皮质激素具有抗炎、抗毒、抗过敏、抗免疫等作用,儿科常用于白血病、肾病综合征、急性重症感染等有良好的治疗作用,但其副作用不少,尤其是抑制免疫功能易患感染性疾病、抑制生长发育及抑制骨骼生长,因此切勿不合理使用,尤其是诊断未明时,不能一遇发热即使用糖皮质激素,只有高热或大于40℃的超高热伴明显中毒症状或中毒休克,才是最佳的用药指征.长期应用糖皮质激素应注意避免诱发潜伏结核病活跃、糖尿病、溃疡病、高血压及菌群失调等. 三、选择适宜的药物剂型及给药途径 药物剂型和给药途径直接影响药物的生物利用度和体内过程,从而影响疗效,故应予以重视. 1.口服 轻中度病症及年长儿童尽量采用口服给药,对儿童来说,溶液剂优于片剂、粉剂,果味溶液更适于儿童;糖浆剂口感好,易吸收,含糖颗粒剂儿童适宜,糖衣片年长儿可吞服,以减少对胃粘膜刺激.不宜口服易为胃肠粘膜中各种酶或消化液破坏的儿茶酚胺类、胰岛素等. 2.肌内注射 儿童肌肉血管丰富,肌注有利于药物吸收,但对组织有刺激性药物或过酸过碱的药物不宜作肌内注射,如氯化钙、磺胺嘧啶钠等;青霉素钾因肌注疼痛而应避免肌注. 3.皮下注射 目前虽少用皮下注射,但预防注射仍采用.糖尿病患儿的胰岛素治疗可在腹部和大腿内外侧有序地进行皮下注射. 4.静脉注射 新生儿及危重病患儿大多采用静注或静滴,虽静脉给药作用迅速,疗效确实可靠,静滴给药使败血症、细菌性脑膜炎、感染性心内膜炎等重症治愈率大大提高.但并不是所有的药物或所有的疾病都能够或需要静脉给药.内眼疾患,因眼-血屏障作用,静脉给药难以奏效,常需眼内注射给药. 5.其他途径 哮喘治疗,可经呼吸道吸入给药,化脓性结膜炎、中耳炎、鼻炎可加用抗菌滴眼液、滴耳液和滴鼻液;口腔溃疡、咽炎可用消毒漱口液漱口或喉片口含;胸腔、心包腔、腹腔、关节腔等的厚壁化脓性积液,可在穿刺引流后局部加用抗菌药,以增强杀菌抗炎作用.不宜使用栓剂直肠给药,因儿童直肠粘膜较敏感,排便次数多而药物不易保留在直肠内,导致吸收不规则.婴幼儿和新生儿的皮肤角质层薄,局部经皮给药或使用外用制剂时,因大面积经皮吸收而可能引发全身中毒.疼痛治疗药物也提倡使用透皮贴剂,如芬太尼透皮贴剂,但在儿童中的使用需谨慎. 四、严格掌握用药的剂量 为使药物疗效最佳而毒副作用最小,这与给药剂量密切相关,通常是剂量递增作用增强,临床治疗主要采用有效量,最小有效量和极量一般不宜采用,因前者可因疗效不充分而延误治疗,后者系中毒量临界点,易引起严重不良反应.应熟悉儿童用药剂量计算方法,许多药物在不同患儿有很大的个体差异,所以除按上述方法获得儿童用剂量外,还要注意药物的个体化,最好是进行血药浓度的监测. 五、注意给药时间和间隔 通常的给药时间依据以下伊苏决定:①药物作用时辰特点;②在进餐前30min服药用的抗酸药、胃粘膜保护药、收敛止泻药、利胆药与肠溶片、胶囊剂等;③应于进餐前后片刻服用的助消化药;④宜在进餐后15~30min服的胃肠道刺激性及吸收缓慢的维生素类药物;⑤清晨空腹的驱肠虫药;⑥睡前用药的催眠药、抗肿瘤药、缓泻药及抗过敏药等.给药间隔,一般以该药的一个消除半衰期为准,抗菌药物还要结合时时间依赖性浓度依赖性.给药间隔确定还应结合给药剂量、患儿的身体状况及肝、肾功能等进行综合考虑. 六、重视用药的依从性 ①保证疗效的前提下减少给药次数和缩短疗程 ,可选用一些半衰期相对较长或具长效、缓释、控释制剂; ②生产适合儿科使用的药物剂型和规格. 【试题】 单选题 1.适用于新生儿,不引起竞争性置换的药物是( ) A.磺胺类 B.维生素K C.水杨酸类 D.维生素K3 E.庆大霉素 2.药物结合的主要作用位点是( ) A.血浆蛋白 B.红细胞 C.脂蛋白 D.白细胞 E.补体 3.可引起"灰婴综合征"的药物是( ) A.庆大霉素 B.红霉素 C.吲哚美辛 D.氯霉素 E.苯唑西林 4.新生儿用药中苯巴比妥的负荷量是( ) A. 15- 20 mgkg B. 1 - 15 mgkg C. 20 - 25 mgkg D. 5 - 1 mgkg E 25 - 30 mgkg 5.下列药物服用后在乳汁中含量较少的是 ( ) A.异烟肼 B乙醇 C.D.甲硝唑 E. 酮康唑 6.新生儿病情危重而病原菌不明时宜选用( ) A.庆大霉素 B卡那霉素 C.甲硝唑 D.红霉素 E.头孢菌素类 7.新生儿惊厥首选的药物是( ) A.苯妥英钠 B苯巴比妥 C.地高辛 D.水合氯醛 E. 吗啡 8.利福平使游离胆红素增高的原因是( ) A.竞争肝细胞膜特异性受体 B抑制葡萄糖酸转移酶 C.引起溶血 D.引起肝功能损害 E.促进结合胆红素水解 9.危重病儿可靠给药途径( ) A.口服给药 B.皮下注射 C.静脉给药 D.经肛门给药 E.肌内注射 10. 氨基糖苷类药物不能用于以下哪个年龄段的患儿( ) A. 18岁新生儿 B. 10岁以下患儿 C. 9岁以下患儿 D. 15岁以下患儿 E. 6岁以下患儿 二、多选题 11.药物的口服吸收主要取决于( ) A.胃酸度 B胃排空时间 C.病理状态 D.药物性状 E.服药时间 12新生儿口服吸收效果较好的是( ) A.青霉素G B.氨节西林 C.苯妥英钠 D.利福平 E.维生素B2 13.新生儿不宜皮下注射的原因有( ) A.皮下脂肪少 B注射容量有限 C.分布快 D.易损害邻近组织 E.吸收不良 14.下列关于新生儿对药物的蛋白结合率低的原因的叙述正确的是( ) A.血浆蛋白浓度低 B蛋白与药物的亲和力低 C.血pH较低 D.循环快 E.存在竞争物 15.新生儿用药的特有反应是( ) A.超敏反应 B.溶血、黄疸 C.高铁血红蛋白症 D.出血 E.神经系统反应 16.下列药物中易引起新生儿溶血或黄疸的是( ) A.非那西丁 B.伯氨喹啉 C.磺胺类 D.氯霉素 E.苯唑西林 17.新生儿黄疸治疗中的酶诱导剂是( ) A.苯妥英钠 B.尼可刹米 C.苯巴比妥 D.异丙嗦 E.氯丙嗪 18.灰婴综合征的症状有( ) A. 厌食 B. 呕吐 C. 腹胀 D. 出血 E. 循环衰竭 19.抗菌药物治疗中正确的提法是( ) A.可以进行无培养结果的经验性治疗 B.必须等待培养结果阳性才能用药 C.用药前尽量取感染标本作病原学检查 D.病原菌阳性时进行目标治疗 E.抗菌治疗疗程过长也没有风险 20.糖皮质激素治疗应提倡 ( ) A.发热病人必须使用 B.使用时间在下午或晚上最好 C.使用时间在早上为佳 D.使用后应密切观察有无菌群失调、二重感染 E.大剂量使用期间应预防消化道出血 三、名词解释 灰婴综合征 依从性 四、填空题 1. 儿童使用药物有 等给药途径. 2. 药物年龄限制: 岁以下应禁用氟喹诺酮类; 岁以下应禁用四环素类; 岁以下应禁用氨基糖苷类; 月新生儿禁用呋喃妥因及氯霉素, 岁以下应禁用奥硝唑, 岁以下应禁用替硝唑, 岁以下应慎用克林霉素. 3. 新生儿黄疸一般出生后 ~ 天出现,天达高峰,天消退. 五、简答题 1. 新生儿黄疸药物治疗中酶诱导剂的作用. 2. 新生儿抗惊厥药物的应用 六、叙述题 1.试述新生儿药代动力学的特点 2. 试述儿童抗菌药物合理使用的原则 【参考答案】 一、单选题 1. B 2. A 3.D 4.A 5. C 6.E 7.B 8.A 9. C 10. E 二、多选题 11. ABC 12. AB 13. ABDE 14. ABCE 15. ABCDE 16. ABCDE 17.BC 18. ABCE 19. ACD 20. CDE 三、名词解释 1. 灰婴综合征:新生儿应用氯霉素后出现厌食、呕吐、腹胀,进而发展为循环衰竭, 全身呈灰色. 2. 依从性:又称顺应性,是患者对治疗药物使用剂量、次数及给药途径接受与配合的程度. 四、填空题 1. 口服、皮下注射、静脉注射、肌肉注射等给药途径. 2. 药物年龄限制:18岁岁以下应禁用氟喹诺酮类;7岁以下应禁用四环素类; 6岁以下应禁用氨基糖苷类;1月新生儿禁用呋喃妥因及氯霉素,3岁以下应禁用奥硝唑, 12岁以下应禁用替硝唑,4岁以下应慎用克林霉素. 3. 新生儿黄疸一般出生后 1 ~ 3天出现,4 ~ 5 天达高峰, 7 ~ 10 天消退. 五、简答题 1. 新生儿黄疸药物治疗中酶诱导剂的作用 新生儿黄疸药物治疗中酶诱导剂诱导肝细胞微粒体,增加葡萄糖醛酸转移酶的合成,使未结合的胆红素与葡萄糖醛酸的结合力增加,肝清除胆红素的能力提高,其结果使血液中游离胆红素水平下降,临床常用的肝酶诱导剂是苯巴比妥和尼可刹米. 2. 新生儿抗惊厥药物的应用 新生儿惊厥是新生儿常见危急重症,首针对病因治疗,有些病因一消除,惊厥即停止而不必用止惊药.包括抗低血糖、低血钙、低血镁、维生素B6缺乏、抗感染、纠正缺氧缺血性脑病、颅内出血等. 一旦确定惊厥不是由代谢紊乱引起,需用抗惊厥药物,①首选苯巴比妥,个别患儿应用苯巴比妥不能控制惊厥时,②也可用苯妥英钠,本药静脉注射效果好,通过血脑屏障速度快,肌内注射或口服吸收不良.使用时应监测心律,注意发生心律失常,且不宜长期使用.③也可选用.利多卡因,此药起效迅速(1分钟内),安全性大.但禁用于有房室传导阻滞或肝功能异常者.④副醛大腿外侧肌内注射,安全有效;⑤10%水合氯醛,加入生理盐水保留灌肠. 对反复发作或持续发作的惊厥 可首选地西泮(安定),该药除用于治疗新生儿破伤风外,一般不宜作新生儿一线抗惊厥药物,仅用于苯巴比妥及苯妥英钠治疗无效的持续惊厥,此外还可直肠灌注给药,或用安定栓剂.安定对呼吸和心血管系统有抑制作用,应密切注意观察呼吸和心率,对已经用过巴比妥类或水合氯醛等药物者尤其要注意呼吸抑制的发生.因安定溶媒含有安息香酸钠,它影响胆红素与白蛋白的结合,故新生儿黄疸明显时不用.地西泮禁忌肌内注射,因其吸收很差,起效慢.氯硝安定是治疗新生JL惊厥最安全的药物,作用比安定更强,以上药物均无效时可用硫喷妥钠,或利多卡因静脉缓注. 抗惊厥治疗原则上选择一种药物,剂量要足,或两种药物交替使用.用药后密切观察,以惊厥停止、患儿安静入睡,呼吸心律平稳、掌指弯曲有一定张力为度.是否需用维持量或维持用药期限,视病因消除或惊厥控制情况而定.一般用至惊厥停止、神经系统检查正常、脑电图癫痫波消失,则可停药.反复惊厥者,维持治疗可持续数周至惊厥的潜在可能性降低为止. 六、叙述题 1.试述新生儿药代动力学的特点 答:新生儿药代动力学的特点: (1)药物的吸收 新生儿对不耐酸的口服青霉素类(青霉素、氨苄西林、阿莫西林等)吸收完全,生物利用度高,受胃酸破坏少,血药浓度可较成人高;因新生儿胃酸缺乏,胃排空时间长达6~8h,造成主要由胃吸收的β-内酰胺类抗生素吸收良好,属于弱碱性药物胃内吸收较好,而弱酸性药物胃内吸收减少.地西泮、地高辛等与成人的口服吸收量相似;而苯妥英钠、苯巴比妥、对乙酰氨基酚等的口服吸收量较成人为少.新生儿直肠给药具有简便易行和避免服药呕吐的优点.新生儿一般不主张肌内或皮下注射给药.对于急症危重病情的新生儿,宜从头皮或四肢静脉滴注给药,但应注意有时可产生血栓性静脉炎,通常不采用脐静脉和脐动脉给药,选用鞘内注射给药应十分慎重.新生儿经皮肤粘膜尤其是破损时给药后,药物的吸收快,吸收率高,作用强,有导致中毒的危险. (2)药物的分布 新生儿药物分布取决于组织器官大小、脂肪含量、体液pH、药物脂溶性和与血浆蛋白结合率、体内各种屏障等诸多因素的影响. 新生儿体液量大,水溶性的β-内酰胺类、氨基糖苷类等药物的分布容积增大,而在细胞外液被稀释而浓度下降,若按体重计算给药量,则应需要相对较大的剂量.不过新生儿脂肪含量低(占体重的 12%~15%,早产儿仅1%~3%),脂溶性的地西泮等分布容积相对较小,血中游离药物浓度增大,故易出现中毒;新生儿脑组织富含脂质,血脑屏障发育尚未完善,脂溶性药物易分布入脑,而发生神经系统的不良反应,如全身麻醉药、催眠镇静药及吗啡类镇痛药等,故新生儿应避免使用吗啡及苯巴比妥类药物;而磺胺类、呋塞米、庆大霉素、苯唑西林钠等,易与胆红素竞争白蛋白的结合,被置换成游离胆红素易透过血脑屏障而引起核黄疸;不过,易被药物透过的血脑屏障,亦可有利于抗菌药物对细菌性脑膜炎的治疗. 药物与血浆蛋白结合率:新生儿血浆蛋白含量少,药物与其结合率较成人低,造成游离血药浓度过高,药理作用增强而易引起不良反应甚或中毒,应适当减少剂量.另外,新生儿易发生高胆红素血症或易透过血脑屏障进入脑脊液与脑核蛋白结合引起核黄疸. (3)药物的代谢 肝脏是药物代谢的最重要器官,代谢速度取决于肝脏大小及其酶系统的代谢活力,新生儿肝脏相对较大,但功能不完善,某些酶可完全缺如,Ⅰ相反应酶(细胞色素P450,cytochrome P450,CYP450)的活性于出生一周后才逐渐达成人水平,Ⅱ相反应酶活性则需较长时间才能正常适应,需由乙酰化代谢的磺胺类药物在血中游离型浓度较成人为高,葡萄糖醛酸结合酶的活性,新生儿按单位体重计算仅为成人的1%~2%,至2个月龄时才达正常,因此,如吲哚美辛、水杨酸盐和氯霉素等,需由葡萄糖醛酸结合进行代谢的药物,代谢减慢,血浆半衰期延长,若不适当调整给药方案,易造成药物蓄积中毒,如给予一般剂量的氯霉素,可引起灰婴综合征乃至死亡.若有G-6-PD缺乏的新生儿,用丙磺舒、磺胺类或呋喃类和水溶性维生素可引起溶血性贫血. (4)药物的排泄 肾脏是大多数药物的主要排泄器官,其次还可通过胆汁、肺、汗腺、乳腺、唾液腺等排泄.新生儿肾小球滤过率为成人的30%~40%,肾小管的药物分泌率约为成人的20%,早产儿则更低.因此,主要经肾以原形由肾小球滤过或肾小管分泌排泄的氨基糖苷类抗生素、地高辛、氯霉素、阿替洛尔、四环素、青霉素类抗生素及丙磺舒等,因消除慢而造成血药浓度过高,血中半衰期延长,特别是对于休克或肾功能不全的新生儿,更应注意肾脏排泄缓慢而造成药物蓄积引起中毒的危险,如青霉素的血药有效浓度维持时间可6倍长于年长儿童.出生1个月肾功能发育迅速,最好按不同日龄测得的药动学常数来调整给药剂量和时间间隔. 2. 试述儿童抗菌药物合理使用的原则 答: (1) 熟悉抗菌药物 临床医药师应尽力熟悉抗菌药物的种类、抗菌谱、杀菌或抑菌抗菌活性、药代与药效动力学特点,抗菌药物的临床适应症、与其他药物的相互作用、已有报道的毒性反应,变态反应类别及细菌耐药现状等,尽可能做到合理用药. (2) 尽早明确感染病原学诊断 感染病确诊需有病原学阳性结果的支撑, 所以尽量在使用抗菌药物前采集与感染相关的标本进行细菌、真菌的涂片培养、体外药敏等检查,为后续的目标治疗提供病原学及敏试结果的依据,同时也能为前期的经验治疗提供病原学诊断依据. (3)了解细菌耐药性 应充分认识细菌对抗菌药物的天然耐药性与获得耐药性,避免选择天然耐药药物治疗病原菌感染,否则会致病情加重乃至患儿死亡;获得耐药常常在应用广谱强效的抗菌药物后出现,治疗棘手,病死率高.应随时了解病原菌耐药性的变迁,选择合适的药物治疗耐药菌感染. (4)根据感染特点进行经验治疗与目标治疗 针对各类病原菌感染,经验治疗在采集感染相关标本送检后必须立即进行,待病原检测结果阳性后,结合经验治疗效果进行调整,经验治疗有效,即使体外耐药也不需要调整抗菌药物,如果无效,则必须根据药敏调整. (5)根据儿童特点用药 儿童易患细菌感染性疾病,抗菌药物的使用是需要的,但应防止不合理使用,否则将造成严重不良后果,如长期应用强效抗菌药,易引起肠道菌群失调的微生态紊乱,耐药菌的形成和真菌的二重感染;氟喹诺酮类药物可能影响软骨发育,18岁以下应禁用;四环素类(四环素、米诺环素、多西环素、替加环素)能与钙络合沉积于骨与牙中,影响骨骼发育,牙齿染黄,并能使颅内压升高、智力下降,故7岁以下儿童禁用;氯霉素易致造血功能抑制,应用患儿应勤查血象,发现白细胞下降应停用;链霉素、庆大霉素、卡那霉素等氨基糖苷类可引起永久性耳聋和急性肾衰竭,6岁以下禁用,另外,1月新生儿禁用呋喃妥因及氯霉素,3岁以下禁用奥硝唑,12岁以下禁用替硝唑,4岁以下儿童慎用克林霉素. (6)用药方法正确 病情轻者,给予口服药物即可,重度感染应静脉给药,根据抗菌药物PK/PD参数及时间与浓度依赖性特点,确定正确的给药次数及每次给药持续的时间,准确把握联合用药指针,据感染病种的不同,决定治疗疗程的长短. (7)避免违规 在儿科治疗上呼吸道感染或普通感冒时,使用抗菌药物者高达99%,然而这种感染的初期往往是病毒感染,抗菌药仅限用于病原菌感染,对病毒感染无效.对诸如肠痉挛、单纯性腹泻、中暑、过敏性鼻炎等非感染性疾病,不宜一见患儿发热、流涕、腹痛腹泻就用抗菌药物,即使是婴幼儿感染性腹泻,亦有63%左右是由轮状病毒和产肠毒性大肠埃希菌引起,此时使用抗菌药物治疗,既不能缩短病程,亦不能减轻腹泻症状,相反会导致耐药菌株产生甚或二重感染,延长住院日,增加治疗费用,甚至带来后续治疗的困难,且抗菌药物的不合理使用,还将产生不同程度的不良反应,药源性疾病甚至危及生命,如大剂量使用青霉素可引起青霉素性脑病,庆大霉素剂量超过7.5mg/(kg·d)或总疗程超过2周,可引起神经性耳聋和肾毒性,长期应用红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素可导致肝损害;氯霉素可致再生障碍性贫血;氟喹诺酮类药物可能对骨关节及软骨组织的损伤.长期使用广谱抗菌药物,尤其是与糖皮质激素联用,由于后者可致免疫功能低下,而可引起真菌(念珠菌属、曲霉、毛霉等)或耐药菌的二重感染等,若不及时诊断治疗,常可致死. (8)加强综合治疗 在抗菌药物使用的同时,还应加强排除痰液、脓液引流、拔除感染相关导管或植入物,积极给予增强营养及免疫功能的治疗,及时准确的处理原发病,尽量维持机体微生态平衡. (吕晓菊 刘焱斌 包旭 ) 第九章 老年人用药 【学习目标】 掌握老年人药动学与药效学的特点老年患者用药的基本原则. 熟悉老年人机体各系统组织结构与生理、生化功能的变化特点. 熟悉老年患者常用治疗药物需注意的问题. 【学习重点】 从老年人的生理特点分析药物在老年机体内药动学和药效学的特点及其规律,提出老年人合理用药的原则与安全用药的对策. 第1节概述在世界范围内无论是发达国家还是发展中国家均存在人口老龄化,即社会老龄化问题.老年人因多病,治疗时应用药物的品种也较多,约有1/4的老年人同时使用4-6种药物,不良反应发生率也较高.因此,我国的老龄化社会面临更为艰难和严峻的挑战. 第2节 老年人生理与生化功能的变化 一、神经系统的变化 脑重量随年龄增加而减轻,女性更著,在大脑皮层的额叶和颞叶萎缩显著,老年人常见动脉粥样硬化,脑血管阻力增加,发生脑血流减少的脑供血不足,甚至脑血管破裂或硬化,可发生运动敏捷性差,适应能力低和易发生意外事故等功能性减退.血脑屏障随增龄退化,通透性增加,而易发生神经系统感染性疾病.脊髓重量随增龄减轻,周围自主神经传递速度减慢,深部腱反射减弱或消失.触、温及震动感觉的阈值明显升高.由于椎体系统、小脑等功能减退,表现出步态、姿势和平衡改变等运动功能失调;由于感受器与大脑神经元数目减少及敏感性下降,随着年龄的增加易出现感觉功能下降,如听力、视力、嗅觉、味觉、触觉、压感、痛感、冷热感等明显下降,学习、记忆功能减退,甚或出现压抑、失眠、焦虑不安等精神情绪反应. 二、内分泌系统的变化 随着增龄,内分泌器官和轴发生病理性减退或生理性下调,激素的合成、转运、代谢及组织对其的敏感性等均发生减弱的变化,尤其是雄激素的减少尤其明显,生长激素、促甲状腺素及糖皮质激素反应减弱,这可能与细胞激素受体数目减少有关.如细胞内糖皮质激素受体绝对数的减少,致使糖皮质激素对葡萄糖转运和代谢的抑制作用较青壮年降低3~5倍. 三、免疫系统的变化 老年人细胞免疫功能及体液免疫功能都有下降,血清中天然抗体减少,自身抗体增高,易罹患严重感染性疾病、免疫性疾病及肿瘤等. 四、呼吸系统的变化 老年人的肺活量下降,肺通气与换气功能减退,对CO2敏感性下降,易致胸闷、疲劳思睡,咳嗽效力下降,痰液不易咳出,易发生呼吸系统感染. 五、心血管系统的变化 心功能下降,心脏充盈受限,心肌收缩期延长,收缩力与顺应性减退,心输出量和搏出量下降,故全身各器官血流分布减少,尤其冠脉、脑、肝、肾等主要脏器血流减少.收缩血压升高,舒张压略有降低,脉压差增大,压力感受器因动脉粥样硬化而敏感性下降,反射调节能力降低而易致直立性低血压. 六、消化系统的变化 牙齿部分或全部脱落,牙龈萎缩,味蕾减少,味觉减退,唾液腺萎缩而分泌减少等使食物咀嚼消化功能下降."老年性食管",造成吞咽困难.胃腺多种细胞分泌功能减弱,胃酸,胃蛋白酶分泌减少,胃排空时间延长.小肠有效吸收面积和能力下降,如钙、铁的吸收显著减少.结肠粘膜与肠平滑肌、肛提肌等收缩能力减弱,易致便秘. 七、泌尿系统的变化 肾小球滤过率和肾小管的排泄功能均下降,再吸收作用也有一定减退,导致肌酐清除率和尿比重下降.易出现尿频,尿急,尿外溢,甚至尿失禁.因老年男性常有良性前列腺增生,使尿流减少而增加尿潴留危险,也可致尿失禁. 第3节 老年人药动学与药效学特点 一、老年人的药动学特点 (一)药物的吸收 老年人常有烦闷和抑郁等精神状态致胃肠功能混乱和生理功能明显改变,影响药物的吸收.被动转运的药物吸收不受影响,经主动吸收的药物吸收降低.由于心、肝、胃肠血流量减少,使药物吸收速率和程度显著降低,而某些药物的首关效应降低,并非吸收增加的血药浓度较年轻人还高,故应降低起始给药量,肌内、皮下注射给药,由于血流减少,药物的吸收速率下降,不适于治疗急危重症. (二)药物的分布 老年人机体水分绝对量与相对量均下降,骨骼肌、肝、肾、脑等精瘦组织重量减少,脂肪组织增加,使水溶性药物易集中于中央室,分布容积变小,而具有较高的血药峰浓度与较强的药理效应,故应降低负荷剂量.而脂溶性药物等更易分布于周围脂肪组织.分布容积增大,药物在体内蓄积,消除半衰期延长,药理效应持久,不良反应亦可能增加.有些药物如华法林、普萘洛尔、劳拉西泮等在老年人体内分布容积无改变. 2.血浆蛋白结合率改变的影响 老年人血浆蛋白含量减少,造成高蛋白结合率的药物游离型增加,表观分布容积增大,药理效应增强.血浆蛋白主要与弱酸性和中性药物结合,弱碱性药物是与血浆中α1-酸性糖蛋白结合,老年人尤其患急性病时,其血浆中AGP水平较高,如弱碱性药物利多卡因在心肌梗死时与AGP结合率增加,游离型药物减少,但急性期后,血浆AGP水平下降而利多卡因结合减少,游离型增加,同等应用剂量可出现中毒现象. (三)药物的代谢 老年人肝重量减轻,肝细胞数减少,肝血流量减少,导致肝提取率和消除率降低.首关效应显著、中高摄取率的药物其生物利用度增加,用量宜是青年人的1/2或1/3.即使是同龄老年人,其肝药酶的活性个体差异甚大,而且Ⅱ相反应代谢酶活性并不受年龄的影响,亦不能以肝功能测定来预知老年肝脏代谢药物的能力,肝功能正常并不能提示其代谢能力正常. (四)药物的排泄 肾脏是药物排泄的主要器官,但老年人肾脏重量降低,肾小球数目减少,故肾小球表面积减少,近曲小管长度以及容量均下降.肾血流量减少,肾小球滤过率下降,肾小管排泄及再吸收功能下降,故当应用主要经肾排泄的药物等应注意减量,否则因排泄减慢,血药浓度升高,半衰期延长而易发生不良反应,因老年人骨骼肌萎缩,内源性肌酐生成减少,因此,即使肌酐清除率已下降而血清肌酐却仍在正常范围.老年人用药,最好监测血药浓度. 二、老年人的药效学特点 1.神经系统变化对药效学的影响 神经组织发育较迟,萎缩及功能衰退较早,且无再生能力.老年人学习和记忆力均减退,用药依从性差.对中枢抑制药的反应增强;吗啡的镇痛作用时间显著长于年轻人,更易发生呼吸抑制,地西泮引起的醒后困倦或定位不准及尿失禁,活动减少等.中枢性降压药利血平或氯丙嗪、抗组胺药及皮质激素等引起明显的精神抑制和自杀倾向;氨基糖苷类易致听力损害等,由于老年人心脏神经与胆碱受体的减少,使阿托品用后心率的增加少于年轻人5倍. 2.心血管系统变化对药效学的影响 老年人心脏对缺氧,高CO2,儿茶酚胺等的刺激及反应明显减弱;对β-受体激动药且对β-受体阻断药的反应性均减弱,因此,当使用降压药时易引起直立性低血压,另外,吩噻嗪类抗精神病药,β-肾上腺素受体阻断药,亚硝酸盐类血管扩张药,左旋多巴,普鲁卡因胺,利尿药,三环抗抑郁药,抗高血压药及苯二氮类镇静催眠药等多种药物,引起直立性低血压的发生率及程度均较年轻人为高.另外,使用升压药时应考虑老年人动脉硬化的潜在危险.又因老年人肝合成凝血因子能力减退和血管发生退行性病变导致止血反应减弱.故对肝素和口服抗凝血药物非常敏感,一般治疗量可引起持久血凝障碍,并有自发性内出血危险. 3.内分泌系统变化对药效学的影响 老年人用糖皮质激素对葡萄糖代谢的抑制作用较年轻人降低3~5倍,而对糖皮质激素促进蛋白异化作用敏感性增高,易致骨质疏松或自然骨折.老年人对胰岛素和葡萄糖的耐受能力下降,大脑耐低血糖能力也较差,故应用胰岛素时易引起低血糖反应或昏迷. 老年人性激素分泌减少,可出现各种生物学反应的变化,因此,更年期后适当补充性激素即可缓解机体的不适症状也可预防骨质疏松,但不宜长期大量使用,因雌激素可引起子宫内膜和乳腺癌变,而雄激素可引起前列腺肥大或癌变等. 4.免疫系统变化对药效学的作用 T细胞功能的降低,B细胞功能亦降低,尤其是依赖TH细胞的抗原反应较大减弱.因此,老年人易患严重感染性疾病,同时老年人自身免疫抗体易于产生,则自身免疫性疾病和肿瘤等的发生较为常见. 由于老年人细胞免疫和体液免疫功能的降低,当病情严重和全身状况不良时,常伴有防御功能的严重损害或完全消失,有可能导致抗菌药物治疗的失败,故一般主张当肝、肾功能正常时,抗菌药物的剂量可稍增加或疗程适当延长以防感染复发.另外,老年人对药物的变态反应发生率并不因免疫功能下降而降低,其骨髓抑制、过敏性肝炎、红斑狼疮及间质性肾炎的发生率并不低于年轻人. 第4节 老年人安全合理用药对策 一、选药原则 1.需有明确的用药指征 给老年人用药前,应了解其病史,前期所用药物种类、剂量、用法、疗程、不良反应,目前用药情况,据此分析病情,做出及时正确的诊断,明确用药的指征,再选择疗效肯定,能缓解症状,纠正病理过程或消除病因的药物,无需用药时坚决不用,如失眠,抑郁等可先通过调整生活习惯、丰富生活内容和加强人际交流得以改善,对可用可不用的药亦以不用为好,总之,老年人除急症或器质性病变外,尽量少用药物.如必须进行药物治疗时,则应贯彻应用最少药物品种和最小有效剂量的原则. 2.避免应用不适于老年患者的药物 根据对老年人用药的"利与弊"原则来判定用药的"当"与"不当",若所使用的药物尽管具有减轻症状的作用,但也会给患者带来不良反应或严重的毒副作用,例如,轻者导致过度镇静、食欲减退、口干、便秘、视物模糊和尿失禁等,重者引发跌倒、骨折、急性意识障碍、尿潴留、直立性低血压、晕厥等,如有更安全药物替代,则老年人应禁用或慎用可能造成这些不良反应的药物.熟悉老年人禁用药物、控制使用药物,给予适当疗程. 3. 提倡用药利大于弊 用药的目的是为了防治疾病,不合理用药危害大,不良反应发生率高,甚至可增加病死率,因此当诊断明确后,应对被选用的药物进行利益与风险的权衡,只有当药物治疗的益处明显超过风险,即受益/风险比值>1时,才可用药,若<1时则不应选用.如革兰阴性杆菌感染性疾病,不宜使用氨基糖苷类,而应选用第三、四代头孢菌素、酶抑制剂复合制剂、碳青霉烯类或喹诺酮类药物. 4.慎用滋补药或抗衰老药 切忌盲目使用滋补药及抗衰老,谨慎使用维生素类药物. 二.用药方法得当 1. 选择合适的药物剂型 老年患者宜选用颗粒剂、口服液或喷雾剂,病情急者可静注或静滴给药,不宜使用控、缓释制剂.严重疼痛患者可选择止痛药透皮贴剂.老年习惯性便秘者可用肛门栓剂. 2.用药方案简明 老年人往往患有多种疾病而需多种药物配伍治疗,为不增加药物的相互作用和不良反应的发生率,拟订的用药方案应简明,即用药不宜>5个品种,据统计≤5种药时,不良反应发生率约为4%,>5种则为27.3%,因此,控制用药数目,抓住主要矛盾选择主要药物治疗能减少不良反应的发生. 3.小剂量应用 老年人使用成人常规剂量可能出现较高的血药浓度,使药物作用与不良反应增加,还由于药动学差异原因和老年人个体差异甚大,其有效剂量可相差数倍甚至十几倍,为稳妥起见,宜采用小剂量原则,即开始治疗时应用小剂量或维持治疗时用小剂量,这可根据药物的特性来决定,为确保迅速起效,如利多卡因,胺碘酮等首次就可使用成人的下限剂量,然后以小剂量维持,除抗菌药物外,大多数药物开始使用小剂量(成人剂量的1/5~1/4)起始,密切观察逐渐增量,即"低起点,缓增量",以获最大疗效和把不良反应降至最小为准,但抗菌药物应达到有效剂量方能生效且不诱导细菌产生耐药性.摸索各个老年人的最佳剂量,即老年人的给药方案宜个体化,并在有条件时,对治疗指数小且毒性大(如地高辛)、具非线性动力学的苯妥英钠或多药联合应用时及有心肝肾疾病患者,进行治疗药物血药浓度监测. 4.据时辰药理学适时用药 一般掌握对消化道具刺激性的如四环素类抗生素,铁剂等选择饭后口服给药,而健胃药,利胆药,驱肠虫药,盐类泻药,胃肠解痉药等宜在饭前口服给药.值得注意择时用药是根据疾病、药动学、药效学的昼夜节律,选择最合适的用药时间,如老年糖尿病患者的胰岛素治疗,上午10点给药较下午给药的降血糖作用更强.长期应用皮质激素且病情控制后,宜将2天的给药总量于隔日6~8点钟一并给予,即可填补皮质激素每日分泌高峰后出现的低谷期,又对皮质功能的抑制较小,且疗效好,库欣综合征(Cushing's syndrome)等不良反应亦较少.阿司匹林早餐后用药血药浓度高,半衰期长,疗效好,而铁剂19:00点钟时吸收率最大,故晚餐后用较为合理,利尿剂宜上午使用,以免晚上使用后夜尿频繁影响睡眠及休息. 5.疗程适当与及时停药 在老年人用药期间应密切观察,一旦发现任何新症状,当确定为不良反应时宜停药,待消失后,重新制定治疗方案.一些镇痛等对症治疗的药物,亦宜于症状消失后即停药.抗抑郁药,抗甲状腺功能亢进药,抗癫痫药等,当治疗后症状消失,为避免病情复发而经一段时间巩固治疗,则应在疗程结束时停药.有些药物长期应用后突然停药可发生病情恶化的停药综合征者,应采用逐渐减量至停药.但高血压病,慢性心功能不全、糖尿病、帕金森病、甲状腺功能减退等,药物治疗后虽已获控制,但为防止复发,则仍需长期用药或终身用药. 三、饮食合理与嗜好控制 老年患者用药期间应控制烟、酒、茶等嗜好及注意日常饮食.吸烟可诱导肝微粒体药酶系统,增强地西泮、尼可刹米,咖啡因,茶碱,非那西丁,安替匹林等的代谢,血药浓度下降;茶碱血浆清除率较不吸烟者高1.8倍;吸烟还可影响利多卡因、安替匹林、丙米嗪、华法林等的体内分布.所以老年人在使用麻药、镇静药、镇痛药、解热镇痛药期间应戒烟.酒亦是肝药酶的诱导物,可加速戊巴比妥,华法林,安乃近,甲苯磺丁脲等的代谢,还可与灰黄霉素、环丝氨酸、阿司匹林、中枢抑制药、β-受体阻断药等发生相互作用,使用甲硝唑、替硝唑、头孢曲松、头孢哌酮期间及前后一周,应禁止饮酒,以免诱发表现为面部潮红、头晕痛、恶心呕吐、胃痛腹痛、嗜睡、血压下降、幻觉 等"双硫仑样反应",使用苯乙双胍、格列本脲、甲苯磺丁脲、氯丙嗪、呋喃唑酮期间也应戒酒.铁剂、氟奋乃静、氟哌利多不宜与茶饮料同服,因能形成不易吸收的沉淀.服用米诺环素、多西环素或四环素时不宜同饮牛奶,避免与其中钙离子发生络合影响吸收,糖尿病患者应控制饮食,才可保证降糖药的较好疗效.为保证强心苷,降压药的疗效,需限制食物中的盐分;使用利尿药时,应限制食用钾盐丰富的食物;而食用含B族维生素食物可起到对饮酒老年患者补充这类维生素的缺乏. 四、提高用药依从性 老年患者往往记忆力下降,注意力不集中,易固执己见和产生偏见等精神活动功能减弱和情感的变化,更因老年人处于痴呆,抑郁症或独居孤寡或由于患多种疾病需用多种药物治疗等复杂情况,而常发生误用药物或过量、忘用药物等不遵医嘱的用药情况,因此,为使老年患者获得较佳药物治疗效果,应尽量提高其依从性,为此应尽量简化治疗方案,用药简单,尽量减少用药次数和合并用药,详细解释处方用药的目的、剂量及用法,酌情给予文字或图示说明用法用量,必要时在社区医疗保健监控下用药.对老年性痴呆、抑郁症、或独居的老人用药,家属或亲友应进行监督检查,尽量让老年人的用药做到准确合理. 【试题】 一、单选题 1. 血液激素水平随年龄增长明显升高的是( ) A. 肾上腺素 B. 胰岛素 C. 生长激素 D. 肾素 E. 醛固酮 2.老年人用药剂量应是年轻人的( ) A. 相同 B. 1/2 – 1/3 C. < 1/3 D. >1/2 E. 不确定 3. 老年人用药一般不超过几种药物的伍用( ) A. 2种B. 3种C. 4种D. 5种E. 6种4.老年人对下列哪类药物的依从指数最小( ) A.抗菌药物 B.胰岛素 C.抗高血压药 D.精神药物 E.镇痛药 5.老年人抗菌药物一旦选定,在疗效未确定之前疗程不应少于( ) A. 3天B. 4天C. 5天D.6天E.7天6.老年人抗菌药物一旦选定,在疗效未确定之前疗程不应超过( ) A. 5天B. 7天C. 1天D. 14天E. 15天7.我国药典规定60岁以上老年人应用成人剂量的( ) A. 1/2 B. 2/3 C. 3/4 D.3/5 E. 4/5 8.下列镇静催眠药物中,对于老年人一般优先选用哪种( ) A. 司可巴比妥 B. 阿米妥 C. 苯巴比妥 D. 替马西洋 E. 地西洋 9.下列哪类药物,老年人对其的生物利用度不同而使用剂量的个体差异较大( ) A. 抗菌药 B. 镇静催眠药 C. 抗精神失常药 D. 降压药 E. 糖皮质激素 10.下列哪种药物最适用于伴有心、脑血管并发症的老年糖尿病患者控制血糖 ( ) A. 甲苯磺丁脲 B. 格列齐特 C. 氯磺丙脲 D. 格列吡嗪 E. 格列自主酣 二、多选题 11. 成人后随着年龄的增长 ,心脏会出现下列哪些变化( ) A. 重量增加 B. 心排出量减少 C. 心指数增加 D. 心肌收缩期缩短 E. 收缩力减弱 12.老年人呼吸系统会出现哪些变化( ) A.肺组织萎缩 B.肺泡数目减少 C.肺泡壁变厚 D.肺泡壁毛细血管显著减少 E.肺组织弹性下降 13.老年人免疫功能会出现下列哪些变化(( ) A. T、B细胞减少 B. NK细胞活性下降 C. IgA水平升高 D. IgG水平升高 E. IgM水平升高 14.下列属于老年人功能变化的是( ) A.性腺和肌肉萎缩 B.视力、听力下降 C.细胞结构改变 D.免疫力下降 E.心肺功能减退 15.下列属于老年人的形态变化的是( ) A.皮肤松弛、发皱 B毛发变白、脱落、稀少 C.老年斑出现 D.牙齿脱落 E.血管硬化 16.有关衰老的几种主要学说有( ) A.遗传程序学说 B.自由基学说 C.免疫学说 D.交联学说 E.端粒酶学说 17.血浆清蛋白主要结合的药物是( ) A.弱酸性药物 B.碱性药物 C.中性药物 D.强碱性药物 E.所有药物 三、名词解释 衰老 依从性( Compliance) 四、 填空题 1. 老年人同期用药不宜超过 种,因据统计≤ 种药时,不良反应发生率约为 %,超过 种时不良反应的发生率为 %. 2. 老年人使用甲硝唑、替硝唑、头孢曲松、头孢哌酮期间及前后一周,应禁止饮酒,以免诱发表现为面部潮红、头晕痛、恶心呕吐、胃痛腹痛、嗜睡、血压下降、幻觉 等"反应". 五、简答题 1. 简述老年药理学的概念及研究目的. 2. 简述老年人的药动学特点. 六、叙述题 1. 试述老年人的用药原则 【参考答案】 一、单选题 1 B 2. B 3. C 4. E 5. C 6. D 7. C 8. D 9. E 10. B 二、多选题 11 ABE 12. ABDE 13. ABCD 14. BDE 15. ABCDE 16. ABCDE 17. AC 三、名词解释 1.衰老: 是指人整个生命过程中成熟后的一个时期,此时期随时间、年龄的增长,机体的细胞、组织、器官乃至整个机体的功能、感受性和活动能力同步地、进行性地和普遍地下降的一种不可逆的表现. 2.依从性: 是指谨慎地遵照医嘱服药的程度,这是治疗获得成功的关键,它可以用依从指数(compliance index, CI)=己服药量/处方所开药量*100%.作为判断依从性的参数,CI愈大,表示用药的依从性愈好. 四、填空题 1. 老年人用药不宜超过5个品种,因据统计≤5种药时,不良反应发生率约为4%,>5种时为27.3% . 2. 老年人使用甲硝唑、替硝唑、头孢曲松、头孢哌酮期间及前后一周,应禁止饮酒,以免诱发表现为面部潮红、头晕痛、恶心呕吐、胃痛腹痛、嗜睡、血压下降、幻觉 等"双硫仑样反应". 五、简答题 1.简述老年药理学的概念及研究目的. 答:老年药理学就是针对老年人机体的特点,研究药物的药效学、药动学和不良反 应的一门新兴的药理学分支学科.其研究目的就是为了提高药物对老年患者的治疗效果,减少或避免药物的毒副作用,解除老年人疾病的痛苦,提高老年机体和生命的素 质,改善生活质量而提供老年患者合理用药的科学依据. 2. 简述老年人的药动学特点. 答:老年人的药动学特点可从药物的吸收、分布、代谢、排泄四个方面来说明. (1)老年人药物吸收的特点:由于胃酸分泌减少、胃肠活动度降低、胃肠与肝血 流减少,不同程度地影响药物在胃肠道的吸收.至于肠道外肌肉、皮下注射的药物吸 收,可因老年人局部循环差及肌肉萎缩而血流减少. (2)老年人药物分布的特点,由于老年人机体组成成分、组织器官的血液循环、 pH、血浆蛋白结合率及器官与药物的亲和力等都有不同程度的变化,从而影响药物的 体内分布.血浆清蛋白含量的下降使与蛋白高结合率的药物游离型增加,表观分布容积 增加,药物作用作用增强甚至出现毒性反应. (3)老年人药物代谢的特点:肝重量、肝血流量减少,肝微粒体药酶活性降低, 使药物代谢能力下降,代谢减慢,消除半衰期延长,故应减少用药剂量. (4)老年人药物排泄的特点,肾重量降低,肾小球数目减少,肾小球的滤过率下 降,肾小管排泌与再吸收功能下降,故在使用主要通过肾排植的药物时仍应注意减量. 六、叙述题 试述老年人合理用药策略 答:老年患者合理用药应遵循以下用药策略: 1.选药原则 ⑴ 需有明确的用药指征 给老年人在用药前,应了解其病史,前期所用药物种类、剂量、用法、疗程、不良反应,目前用药情况,据此分析病情,做出及时正确的诊断,明确用药的指征,再选择疗效肯定,能缓解症状,纠正病理过程或消除病因的药物,无需用药时坚决不用.老年人除急症或器质性病变外,尽量少用药物.如必须进行药物治疗时,则应贯彻应用最少药物品种和最小有效剂量的原则. ⑵ 避免应用不适于老年患者的药物 根据对老年人用药的"利与弊"原则来判定用药的"当"与"不当",若所使用的药物尽管具有减轻症状的作用,但也会给患者带来不良反应或严重的毒副作用,例如,轻者导致过度镇静、食欲减退、口干、便秘、视物模糊和尿失禁等,重者引发跌倒、骨折、急性意识障碍、尿潴留、直立性低血压、晕厥等,如有更安全药物替代,则老年人应禁用或慎用可能造成这些不良反应的药物. ⑶ 选择合适的药物剂型 老年人多患慢性疾病而往往需要长时间用药,因此,应主要经胃肠给药,宜选用颗粒剂、口服液或喷雾剂,病情急者可静注或静滴给药.老年人不宜使用控、缓释制剂.严重疼痛患者可选择止痛药透皮贴剂.老年习惯性便秘者也可以使用肛门栓剂. ⑷ 慎用滋补药或抗衰老药 以滋补药达到延年益寿甚至返老还童的意愿则仍处于研究阶段.即使是维生素类药物,对老年人来说亦应正确合理应用,不能滥用,因为维持正常生理代谢所需维生素量很微小,如维生素C每日仅需50mg~75mg,维生素B6仅需 1mg~2mg,且一般由每日的饮食中可满足需求,若超量应用维生素C可产生大量草酸盐结晶有导致泌尿系统结石的可能.只有在某种维生素缺乏或疾病治疗需要时才给予补充,一旦纠正,即减量或停药. 2. 用药准确合理 ⑴ 用药应利大于弊 用药的目的是为了防治疾病,不合理用药危害大,不良反应发生率高,甚至可增加病死率,因此当诊断明确后,应评估被选用的药物进益与风险,只有受益/风险比值>1时,才可用药,若<1时则不应选用.如革兰阴性杆菌感染性疾病,不宜使用氨基糖苷类,而应选用第三、四代头孢菌素、酶抑制剂复合制剂、碳青霉烯类或喹诺酮类药物. ⑵ 用药方案简明 老年人往往患有多种疾病而需多种药物配伍治疗,为不增加药物的相互作用和不良反应的发生率,拟订的用药方案应简明,即用药不宜>5个品种,因据统计≤5种药时,不良反应发生率约为4%,>5种时为27.3%,因此,控制用药数目,抓住主要矛盾选择主要药物治疗能减少不良反应的发生. ⑶ 小剂量应用 老年人使用成人常规剂量可能出现较高的血药浓度,使药物作用与不良反应增加,宜采用小剂量原则,即开始治疗时应用小剂量或维持治疗时用小剂量,这可根据药物的特性来决定,为确保迅速起效,如利多卡因,胺碘酮等首次就可使用成人的下限剂量,然后以小剂量维持,除抗菌药物外,大多数药物开始使用小剂量(成人剂量的1/5~1/4)起始,密切观察逐渐增量,即"低起点,缓增量",以获最大疗效和把不良反应降至最小为准,摸索各个老年人的最佳剂量,即老年人的给药方案宜个体化,并在有条件时,对治疗指数小且毒性大(如地高辛)、具非线性动力学的苯妥英钠或多药联合应用时及有心肝肾疾病患者,进行治疗药物血药浓度监测. ⑷ 据时辰药理学适时用药 一般掌握对消化道具刺激性的如四环素类抗生素,铁剂等选择饭后口服给药,而健胃药,利胆药,驱肠虫药,盐类泻药,胃肠解痉药等宜在饭前口服给药.值得注意择时用药是根据疾病、药动学、药效学的昼夜节律,选择最合适的用药时间,如老年糖尿病患者的胰岛素治疗,上午10点钟用药较下午用药的降血糖作用更强.长期应用皮质激素而病情控制后,宜将2天的给药总量于隔日6~8点钟一并给予,即可填补皮质激素每日分泌高峰后出现的低谷期,又对皮质功能的抑制较小,且疗效好,库欣综合征(Cushing's syndrome)等不良反应亦较少.阿司匹林早餐后用药血药浓度高,半衰期长,疗效好,而铁剂19:00点钟时吸收率最大,故晚餐后用较为合理,利尿剂宜上午使用,以免晚上使用后夜尿频繁影响睡眠及休息. ⑸ 疗程适当与及时停药 在老年人用药期间应密切观察,一旦发现任何新症状,当确定为不良反应时宜停药,待消失后,重新制定治疗方案.一些镇痛等对症治疗的药物,亦宜于症状消失后即停药.抗抑郁药,抗甲状腺功能亢进药,抗癫痫药等,当治疗后症状消失,为避免病情复发而经一段时间巩固治疗,则应在疗程结束时停药.有些药物长期应用后突然停药可发生病情恶化的停药综合征者,应采用逐渐减量至停药.但高血压病,慢性心功能不全、糖尿病、帕金森病、甲状腺功能减退等,药物治疗后虽已获控制,但为防止复发,则仍需长期用药或终身用药. ⑹ 饮食合理与嗜好控制 老年患者用药期间应控制烟、酒、茶等嗜好及注意日常饮食.吸烟可诱导肝微粒体药酶系统,增强地西泮、尼可刹米,咖啡因,茶碱,非那西丁,安替匹林等的代谢,血药浓度下降;所以老年人在使用麻药、镇静药、镇痛药、解热镇痛药期间应戒烟.酒亦是肝药酶的诱导物,可加速戊巴比妥,华法林,安乃近,甲苯磺丁脲等的代谢,还可与灰黄霉素、环丝氨酸、阿司匹林、中枢抑制药、β-受体阻断药等发生相互作用,使用甲硝唑、替硝唑、头孢曲松、头孢哌酮期间及前后一周,应禁止饮酒,以免诱发表现为面部潮红、头晕痛、恶心呕吐、胃痛腹痛、嗜睡、血压下降、幻觉 等"双硫仑样反应".为保证强心苷,降压药的疗效,需限制食物中的盐分;使用利尿药时,应限制食用钾盐丰富的食物;而食用含B族维生素食物可起到对饮酒老年患者补充这类维生素的缺乏. ⑺ 提高用药依从性 老年患者往往记忆力下降,注意力不集中,易固执己见和产生偏见等精神活动功能减弱和情感的变化,更因老年人处于痴呆,抑郁症或独居孤寡或由于患多种疾病需用多种药物治疗等复杂情况,而常发生误用药物或过量、忘用药物等不遵医嘱的用药情况,因此,为使老年患者获得较佳药物治疗效果,应尽量提高其依从性,为此应尽量简化治疗方案,用药简单,尽量减少用药次数和合并用药,详细解释处方用药的目的、剂量及用法,酌情给予文字或图示说明用法用量,必要时在社区医疗保健监控下用药.对老年性痴呆、抑郁症、或独居的老人用药,家属或亲友应进行监督检查,尽量让老年人的用药做到准确合理. ( 吕晓菊 钟册俊 包旭 ) 第四章 遗传药理学 【学习目标】 掌握遗传药理学概念以及引起药物反应差异的主要因素 熟悉药物代谢酶、药物转运体和药物受体的基因多态性引起相应蛋白的功能改变,继而导致药物反应个体和群体差异. 了解遗传药理学的意义. 【内容要点】 遗传药理学概述 (一) 遗传药理学的定义 遗传药理学是研究DNA序列个体变异引起的药物反应异常的学科."遗传药理学"源于英文Pharmacogenetics,由"药物pharmaco-"和"遗传学genetics"合并而成. (二)遗传药理学的目的与任务 阐明遗传在机体对药物和外源性物质反应(治疗效应和不良反应)个体变异中的作用,特别是着重运用基因组顺序和顺序变异的信息来阐明药物反应个体差异的发生机制. (三)遗传药理学的研究内容 阐明遗传因素在药物代谢和反应差异中的作用及其机制 阐明引起药物不良反应的遗传变异(生物标志物) 查找药物新基因 阐明基因组中与药物相关的蛋白及其功能以及编码基因 阐明人类基因组计划发现的SNP中与药物作用有关的SNP及其对药物作用的意义 对家系、病人、人群进行遗传学的和分子生物学方面的流行病学研究,发现和阐明与药物反应变异相关的候选基因 阐明药物反应蛋白和相关基因在疾病发生等方面的作用 阐明在药物作用中遗传和环境的相互作用及其机制 建立遗传-环境-个人多变量综合影响的个体化用药预测数学模型,实现对药物作用的定量评估 证实个体化治疗手段相对于常规治疗手段的优越性,并为临床医生提供先进的个体化治疗技术 阐明基因多态性(或其他生物标志物)对新药开发中药物安全性和有效性的作用,实时引导新药开发的药物临床试验方案,通过制定指导原则和修改药品说明书实现指导上市后的合理用药. (四)遗传药理学的研究方法 (1)双生子法;(2)系谱研究;(3)群体研究;(4)组织与细胞水平研究;(5)分子生物学研究. 二、药物代谢酶的基因多态性 (一)药物氧化代谢酶基因多态性 细胞色素P450(cytochrome P450,即CYP450)是参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质氧化代谢的主要酶系,有一些具有遗传多态性特征如CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A等. (二)药物代谢转移酶基因多态性 1. HNMT基因多态性:组胺甲基转移酶(histamine N-methyltransferase,HNMT)是依赖于S-腺苷蛋氨酸(S-Ado-Met)的Ⅱ相药物代谢酶,催化组胺及其他类似结构杂环化合物的Nτ-甲基化代谢.由于组胺在变态反应、哮喘、消化性溃疡、肿瘤及精神分裂症等一些神经精神性疾病的病理生理中起非常重要的作用,因此HNMT在表达水平和活性上的差异可能构成了一些组胺相关性疾病易感性的基础. 2. PMT基因多态性:硫嘌呤甲基转移酶(thlopurina methyltransferase,TPMT)是灭活抗白血病药物6-巯基嘌呤(6-MP)的药物代谢酶,其活性表现出遗传多态性,给予TPMT遗传性缺乏的患者使用标准剂量的6-MP,会出现严重、甚至致命的血液系统毒性.而比标准剂量低10~15倍的6-MP可成功治疗这些患者.由此可见,检测这些药物代谢酶的遗传多态性将有助于临床合理用药,减少药物毒副作用. (三)Ⅱ相代谢酶基因多态性 药物Ⅱ相代谢酶,主要由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronosyltransferase, UGT),谷胱甘肽S-转移酶(Glutathione S-Transferases, GST),N-乙酰基转移酶(N-acetyltransferases,NAT)和磺基转移酶(sulfotransferase,SULT)等使药物分子结构中的极性基团与体内的化学成分如尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基、谷胱甘肽、乙酰基和硫酸等经共价键结合,常导致药物灭火和生成水溶性强、极性高的代谢产物.若这些代谢酶发生基因多态性,将影响许多药物的药物代谢动力学过程,从而影响药物的疗效或引起毒性. 三、药物转运体基因多态性 药物转运蛋白分为两类,一类是转运底物进入细胞,增加细胞内底物浓度,这类转运蛋白包括有机阴离子转运多肽(OATP)、有机阳离子转运体(OCT)、寡肽转运体(PEPT).另一类是依赖ATP分解释放的能量,将底物逆向泵出细胞,降低底物在细胞内的聚集,如乳腺癌耐药蛋白(BCRP)、多药耐药相关蛋白(MRP)、P-糖蛋白(P-gp)等,这类蛋白基因的多态性对转运蛋白功能的影响导致药物反应个体和群体差异. 四、药物受体基因多态性 大多数药物与其特异性靶蛋白相互作用而产生药理学作用,如受体、酶以及那些参与信号传递、细胞周期调控和其他细胞内过程的各种蛋白.编码这些药物作用靶蛋白的基因可具有多态性,从而改变与这些靶蛋白对其特异性药物的敏感性如β1肾上腺素受体、血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1)、P2Y12受体、多巴胺受体、组胺受体、5-羟色胺受体等.具体来说,受体在药物产生效应中的作用可以从几个方面加以说明:1、药物剂量或浓度与药物效应之间的量效关系主要由受体决定;2、受体决定了药物效应的特异性;3、受体介导药理性拮抗剂(pharmacological antagonists)的药物效应;4、受体遗传多态性决定药物效应 遗传药理学与临床合理用药 药物反应个体和群体差异是临床用药中极为普遍,成为临床药物治疗中影响受治疗病人疗效和发生毒副反应的重要因素.临床药理学在临床药物治疗个体化的意义主要体现在:(1)针对病人基因型选择合适的药物;(2)针对病人的基因型选择个体化剂量;(3)早期发现疾病的遗传性易感因子,及早预防发病和采取有效治疗. 遗传药理学在新药研制和开发中的应用意义主要体现在:(1)开发针对性强、对特定疾病和特定人群更安全、更有效的新药;(2)发现药物新作用靶点,开辟新药设计新途径 ;(3)改善药物开发和新药临床试验过程;(4)提高新药研制的成功率;(5)降低新药开发成本和医疗费用;(6)减少参试人群数量. 【试题】 (一)单选题 1. 下面哪些基因属于药物氧化代谢酶基因( ) A. CYP3A4 B. HNMT C. ABCB1 D. SLC01B1 E. ALDH 仅肝脏中CYP总量的1%~2%,但已知经其催化代谢的药物却多达80余种的药物代谢氧化酶是( ) CYP1A2 B. CYP2C9 C. CYP2C19 D. CYP2D6 E. CYP3A4 经典咪达唑仑口服试验,是衡量哪种CYP450活性的"金标准"( ) A. CYP1A2 B. CYP2C9 C. CYP2C19 D. CYP2D6 E. CYP3A 4. 第一个被发现的参与肿瘤多药耐药(MDR)的转运蛋白( ) A. OATP B. PEPT C. P-gp D. BCRP E. 多药耐药相关蛋白 5. 最早发现的由受体缺陷引起的遗传药理学现象中的一种疾病是( ) A. 氨基糖苷类抗生素致聋 B. 恶性高热 C. 香豆素抗凝作用耐受性 D. 胰岛素耐受性 E. 加压素耐受性 6. 对HNMT的描述正确的是( ) A. 代谢异烟肼、磺胺二甲嘧啶和普鲁卡因胺等 B. 催化组胺及其他类似结构杂环化合物的Nτ-甲基化代谢 C. 将内、外源性物质摄入细胞内 D. 参与内、外源性物质氧化代谢 E. 以上均不正确 7. β1肾上腺素受体的内源性配体是 ( ) 儿茶酚胺 B. 乙酰胆碱 C. 5-HT D. 多巴胺 E. 肾上腺素 8. β-受体阻滞药的β阻断作用的个体差异是由以下哪种因素引起的( ) NAT B. ADH C.CYP450 D.ALDH E.G6PD 9.主要位于血小板膜表面,是抗血小板药物氯吡格雷作用的靶点的受体是( ) β1-AR B.AT1受体 C.P2Y12 受体 D.5-HT受体 E. 组胺受体 10.以下转运体中,不属于外排型的是( ) A.MDR B.MRP C.OATP D.BCRP E.BSEP (二)多选题 1. 20世纪50年代,遗传药理学的重要发现有( ) 伯氨喹敏感的红细胞内谷胱甘肽浓度降低是由于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的缺乏所致 B. 肌松药琥珀胆碱的异常反应是血清胆碱酯酶的低亲和力变异所致 C. 异烟肼代谢率遗传控制和慢、快乙酰化代谢者的区分 D. 我国学者首先以普萘洛尔为模型药证实了药物反应种族差异 E. 以上均是 2. 遗传药理学的研究方法( ) A. 双生子法 B. 系谱研究 C. 群体研究 D. 组织与细胞水平研究 E. 分子生物学研究 3. CYP1A2活性增强可能是下面哪些疾病的危险因素( ) A. 结肠癌 B. 膀胱癌 C. 肺癌 D. 乳腺癌 E. 食管癌 4. 经CYP2C19代谢的药物有( ) A. S-美芬妥英 B. 奥美拉唑 C. 普萘诺尔 D. 地西泮 E. 丙咪嗪 5. CYP3A主要存在于( ) A. 心B.肝C. 小肠 D. 肾E. 脑6. 以下对尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)描述正确的有( ) A. UGT广泛分布于人体的肝、肾、胃肠道以及各种腺体组织 B. 参与内源性激素、药物以及许多毒物的代谢 C. 根据核苷酸序列的相似性分为四个家族:UGT1,UGT2,UGT3和UGT8 D. 人类UGT1A9的突变可改变人体内胆红素代谢水平,导致遗传性高胆红素血症 E. UGT2B7主要表达于肝脏,是最重要的葡萄糖醛酸基转移酶 由NAT2代谢的药物有( ) 磺胺二甲嘧啶 B. 异烟肼 C. 对氨基水杨酸 D. 普鲁卡因胺 E. 对氨基苯甲酸 ABCB1的功能可归纳为( ) 一种细胞膜ATP依赖泵,可结合并以耗能方式排出多种药物 ABCB1可能是钙离子通道的一部分 将药物从细胞外转运到细胞内 被认为是自然或人工环境中细胞防御毒物的一道生理屏障 以上均无 以下药物可能引起G6PD缺陷者发生溶血的有( ) 氯喹 B. 柳氮磺吡啶 C. 呋喃西林 D. 阿司匹林 E. 氯霉素 遗传药理学在新药研发和开发中的应用意义( ) 开发针对性强、对特定疾病和特定人群更安全、更有效的新药 发现药物新作用靶点,开辟新药设计新途径 改善药物开发和新药临床试验过程 提高新药研制的成功率 降低新药开发成本和医疗费用,减少参试人群数量. (三)名词解释 1. 药物基因组学(pharmacogenomics) 2. 单核苷酸多态性(SNPs) 3. 细胞色素P450(CYP450) 4. HNMT(histamine N-methyltransferase) 5. P-糖蛋白(P-glycoprotein) 6. 全基因组关联研究(Genome-Wide Association Studies,GWAS) (四)简答题 1. 简述遗传药理学的研究目的及其意义. 2.简述遗传药理学的研究内容. 3. 简述G6PD缺陷引起的药物性溶血的机制及其预防. 4. 举例说明主要的药物代谢酶的多态性. 【答案】 (一)单选题 A 2. D 3. E 4. C 5. B B 7. A 8.C 9. C 10. C 多选题 ABC 2. ABCDE 3. ABC 4. ABCDE 5. BC ABCE 7. ABD 8. ABD 9. ABCDE 10. ABCDE (三)名词解释 药物基因组学:是1997年在人类基因组计划获得进展的基础上提出来的,它是在细胞、组织、个体和群体水平研究与疾病易感性和药物反应相关的基因的表达差异. 单核苷酸多态性:主要是指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性.它是人类可遗传的变异中最常见的一种. 细胞色素P450:为一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白(heme-thiolate proteins)的超家族,是参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质氧化代谢的主要酶系. HNMT:组胺甲基转移酶(histamine N-methyltransferase,HNMT)是依赖于S-腺苷蛋氨酸(S-Ado-Met)的Ⅱ相药物代谢酶,催化组胺及其他类似结构杂环化合物的Nτ-甲基化代谢. P-糖蛋白:又名多药耐药蛋白1(Multidrug resistance 1,MDR1),其最早在肿瘤细胞中发现,可以导致肿瘤细胞对抗癌药物出现多药耐药现象.多药耐药现象的产生是由于位于细胞膜上的一系列ATP结合的盒式膜转运蛋白(ABC转运蛋白)家族成员将药物从细胞内转运了出去,P-gp主要转运疏水性的阳离子化合物. 全基因组关联研究:是指在全基因组层面上,开展多中心、大样本、反复验证的基因与疾病的关联研究,是通过对大规模的群体DNA样本进行全基因组高密度遗传标记(如SNP或CNV等)分型,从而寻找与复杂疾病相关的遗传因素的研究方法,全面揭示疾病发生、发展与治疗相关的遗传基因. 简答题 1. 答:遗传药理学是有研究和阐述由遗传变异引起的药物反应差异的科学.药物反应个体和群体差异在临床用药中极为普遍,成为临床药物治疗中影响治疗病人疗效和发生毒副反应的重要因素,其中遗传因素是重要的决定因素.随着基础研究的进展,对遗传缺损和异常临床表现及不良反应之间的联系有了更多的认识,为根据个体的遗传特征实行个体化药物治疗提供了理论依据. 2. 答:遗传药理学的研究内容如下: (1)阐明遗传因素在药物代谢和反应差异中的作用及其机制 (2)阐明引起药物不良反应的遗传变异(生物标志物) (3)查找药物新基因 (4)阐明基因组中与药物相关的蛋白及其功能以及编码基因 (5)阐明人类基因组计划发现的SNP中与药物作用有关的SNP及其对药物作用的意义 (6)对家系、病人、人群进行遗传学的和分子生物学方面的流行病学研究,发现和阐明与药物反应变异相关的候选基因 (7)阐明药物反应蛋白和相关基因在疾病发生等方面的作用 (8)阐明在药物作用中遗传和环境的相互作用及其机制 (9)建立遗传-环境-个人多变量综合影响的个体化用药预测数学模型,实现对药物作用的. 3. 答:G6GP缺陷引起红细胞崩解的原因是细胞不能维持还原型谷胱甘肽(GSH)的正常浓度.红细胞内葡萄糖经磷酸戊糖通路代谢过程需G6GP参与,在G6GP作用下,6-磷酸葡萄糖转化为6-磷酸葡萄糖酸.与此同时,三磷酸吡啶核苷酸(TPN)被还原为辅酶Ⅱ(NADPH),NADPH为谷胱甘肽还原酶的辅酶.在氧化型谷胱甘肽(GSSG)被还原为还原型谷胱甘肽(GSH)的过程中,NADHP又转化成TPN.GSH可维持蛋白质分子中的巯基(SH)处于还原状态,从而维持红细胞膜的完整性和红细胞的正常代谢.G6GP缺乏是NADPH生成减少,GSH随之减少,且稳定下降.在抗氧化药物等的作用下,G6GP的缺陷不会引起细胞膜的破坏.但若服用氧化药物或者食用新鲜蚕豆(含蚕豆素)等时,氧化型药物在红细胞内生成H2O2,H2O2使还原型谷胱甘肽氧化,GSH进一步减少,二硫化的谷胱甘肽可吸附于血红蛋白.二硫化物-谷胱甘肽-血红蛋白复合物不稳定,并使血红蛋白氧化变性,这些改变使红细胞受损而导致溶血. G6GP缺乏者应避免使用可能引起G6GP缺陷者发生溶血的药物如氯喹、柳氮磺吡啶、呋喃西林、阿司匹林、氯霉素等,也要避免食用新鲜蚕豆和接触其花粉. 答:(1)药物氧化代谢酶基因多态性:细胞色素P450(cytochrome P450,即CYP450)是参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质氧化代谢的主要酶系,有一些具有遗传多态性特征如CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A等.其中CYP1A2是CYP450超家族中一个重要的药物氧化代谢酶,CYP1A2的C734A基因多态性可能与抗精神病药物所致的迟发型运动功能障碍有关. (2)Ⅱ相代谢酶基因多态性:药物Ⅱ相代谢酶,主要由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronosyltransferase, UGT),谷胱甘肽S-转移酶(Glutathione S-Transferases, GST),N-乙酰基转移酶(N-acetyltransferases,NAT)和磺基转移酶(sulfotransferase,SULT)等使药物分子结构中的极性基团与体内的化学成分如尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基、谷胱甘肽、乙酰基和硫酸等经共价键结合,常导致药物灭火和生成水溶性强、极性高的代谢产物.其中,UGT广泛分布于人体的肝、肾、胃肠道以及各种腺体组织,参与内源性激素、药物以及许多毒物的代谢,人类UGT1A1的突变可改变人体内胆红素代谢水平,导致遗传性高胆红素血症. (3)药物代谢转移酶基因多态性:如硫嘌呤甲基转移酶(thlopurina methyltransferase,TPMT)是灭活抗白血病药物6-巯基嘌呤(6-MP)的药物代谢酶,其活性表现出遗传多态性,给予TPMT遗传性缺乏的患者使用标准剂量的6-MP,会出现严重、甚至致命的血液系统毒性.而比标准剂量低10~15倍的6-MP可成功治疗这些患者.由此可见,检测这些药物代谢酶的遗传多态性将有助于临床合理用药,减少药物毒副作用. 【延伸阅读】 一、21世纪遗传药理学和药物基因组学的里程碑事件 随着人类全基因组计划的完成,药学基因组学和遗传药理学获得了极大的发展,在药物开发和临床用药上的地位也越来越受重视.21世纪以来,美欧遗传药理学组织举办的会议及发布的相关规定主要包括: (1)2005年,美国食品药品监督管理局(FDA)正式颁布《Guidance for Industry : Pharmacogenomic Data Submissions》,建议新药申报时需提供遗传药理学数据. (2)2005年, 国际"遗传药理学研究网络" (PGRN) 和"药物基因组学与遗传药理学知识库" (PharmGKB)成立, 旨在实现全人类的药物基因组学和个体化用药的资源共享.PGRN的宣言是更加明确地阐明药物基因型与药物应答的关系,使用遗传药理学的研究结果改善疾病的治疗方案,将人类基因数据囊括到疾病预防、个体化用药的日常临床规范中. (3)2007年,以"遗传药理学/生物标记与新药开发的管理决策"为主题的"第四届美国食品药品监督管理局(FDA)—制药企业研讨会"在Bethesda召开,此举由美国食品药品监督管理局(FDA)、药物基因组学工作组(PWG)、美国药品研究和生产协会(PhRMA)、美国生物技术工业组织(BIO)和药品信息协会(DIA)等组织共同联合发起,旨在将遗传药理学与生物标记全面应用于新药开发的管理决策. (4)2009年,四大国际会计师事务所之一的普华永道公司(Price Waterhouse Coopers)专门发布著名行业咨询报告"The new science of personalized medicine: Translating the promise into practice" (http://www.pwc.com),指出药物基因组学和遗传药理学将在缩减临床试验的时间、费用、规模和失败率,降低由于安全性问题导致的上市后药品召回中带来革命性的进步,并由此颠覆既有的医药商业运行模式.针对全部人群的传统"重磅炸弹"级药物发展模式将逐渐消亡,取而代之的是针对不同遗传背景人群、携带遗传标签、更高科技附加值的"精密制导型"药物开发模式. (5)2010年,欧洲药监局(EMA)颁布制药行业规范《Guideline on the use of pharmacogenetic methodologies in the pharmacokinetic evaluation of medicinal products》,指示应将遗传药理学方法应用于新药的药代动力学评价(http:// www.ema.europa.eu/),该规范已于2012年8月1日正式在欧洲生效. (6)2011年,美国FDA再次颁布行业指南草案,《Guidance for Industry: Clinical Pharmacogenomics: Premarketing Evaluation in Early Phase Clinical Studies》,草案对临床DNA样本的收集及检测提出了详细的要求,并提出应在新药上市前各阶段开展临床遗传药理学研究,遗传药理学将作为一种革命性的手段提高新药的安全性和有效性(http: //www.policymed.com/). 近10年来,制药企业届一共向FDA自觉、志愿递交了超过百种新药的遗传药理学资料,不少种类已经取得巨大成功,最典型的案例是以西妥昔单抗为代表的肿瘤靶向治疗药物,基因检测已成为这些药物临床应用的常规检测.欧洲药品管理局(EMEA)在遗传药理学为指导的新药开发方面也迅速跟进,近年约22 %抗肿瘤新药的药品说明书上注明了遗传药理学信息,并规定基因检测必须在具有国家资质的实验平台进行,以确保检测结果的权威性. 二、美国FDA官方网站公布的重要遗传药理学信息列表 药物名称 遗传药理学标记 功能意义 药物名称 遗传药理学标记 功能意义 阿立哌咗 CYP2D6 剂量预测 丙咪唑 CYP2D6 毒性预测 三氧化二砷 PML/RARɑ 毒性预警 茚达特罗 UGT1A1 疗效预测 托莫西汀 CYP2D6 剂量预测 依立替康 UGT1A1 剂量及毒性预测 阿托伐他汀 LDL受体 疗效预测 茚地那韦 CFTR 剂量及毒性预测 硫唑嘌呤 TPMT 剂量及毒性预测 拉帕替尼 Her2/neu 剂量及毒性预测 博赛泼维 IL28B 疗效预测 来那度胺 Chromosome 5q 毒性预警与剂量预测 白消安 Ph chromosome 疗效预测 来曲唑 ER &/ PgR受体 剂量及毒性预测 卡培他滨 DPD 毒性预测 马拉维若 CCR5 剂量及毒性预测 卡马西平 HLA-B*1502 毒性预警 巯嘌呤 TPMT 剂量及毒性预测 卡立普多 CYP2C19 疗效预测 美托洛尔 CYP2D6 剂量及毒性预测 卡维地洛 CYP2D6 毒性预测 莫达非尼 CYP2D6 毒性预测 塞来昔布 CYP2C9 剂量及疗效预测 萘法唑酮 CYP2D6 毒性预测 爱必妥(1) EGFR 疗效及毒性预测 尼罗替尼(1) Ph Chromosome 剂量预测 爱必妥(2) KRAS 疗效及毒性预测 尼罗替尼(2) UGT1A1 毒性预测 西维美林 CYP2D6 毒性预测 去甲替林 CYP2D6 毒性预测 氯喹 G6PD 毒性预测 奥美拉唑 CYP2C19 剂量及毒性预测 顺铂 TPMT 毒性预测 帕尼单抗(1) EGFR 毒性预测 西酞普兰(1) CYP2C19 毒性预测 帕尼单抗(2) KRAS 毒性预测 西酞普兰(2) CYP2D6 毒性预测 泮托拉唑 CYP2C19 毒性预测 氯巴占 CYP2C19 剂量及疗效预测 帕罗西汀 CYP2D6 毒性预测 克罗米酚 Rh genotype 毒性预测 奋乃静 CYP2D6 毒性预测 氯米帕明 CYP2D6 毒性预测 帕妥珠单抗 Her2/neu 疗效及毒性预测 氯吡格雷 CYP2C19 毒性预警与疗效预测 苯妥英纳 HLA-B*1502 毒性预警 氯氮平 CYP2D6 毒性预测 匹莫奇特 CYP2D6 剂量及毒性预测 可待因 CYP2D6 毒性及疗效预测 普拉格雷 CYP2C19 疗效预测 克里唑蒂尼 ALK 疗效及毒性预测 帕伐他丁 ApoE2 疗效预测 氨苯砜 G6PD 疗效预测 普罗帕酮 CYP2D6 疗效预测 达沙替尼 Ph Chromosome 疗效预测 普莱洛尔 CYP2D6 毒性预测 阿米替林 CYP2D6 毒性预测 普罗替林 CYP2D6 毒性预测 右兰索拉唑(1) CYP2C19 疗效及毒性预测 奎尼丁 CYP2D6 毒性预测 右兰索拉唑(2) CYP1A2 疗效预测 雷贝拉唑 CYP2C19 毒性预测 右美沙芬、奎尼丁 CYP2D6 疗效及毒性预测 拉布立酶 G6PD 毒性预警 地西泮 CYP2C19 毒性预测 利福平,异烟肼,吡嗪酰胺 NAT 毒性预测 多虑平 CYP2D6 毒性预测 利培酮 CYP2D6 毒性预测 厄洛替尼 EGFR 疗效预测 他莫昔芬 ER 受体 疗效及毒性预测 埃索美拉唑镁 CYP2C19 毒性预测 特拉普韦 IL28B 疗效预测 依维莫司 Her2/neu 毒性预警与疗效预测 特比萘芬 CYP2D6 毒性预测 依西美坦 ER &/ PgR受体 剂量与疗效预测 丁苯喹嗪 CYP2D6 剂量预测 氟尿嘧啶 DPD 毒性预测 硫鸟嘌呤 TPMT 剂量预测 氟西汀 CYP2D6 毒性预测 硫利达嗪 CYP2D6 毒性预测 氟吡洛芬 CYP2C9 疗效预测 替格瑞洛 CYP2C19 疗效预测 氟伏沙明 CYP2D6 毒性预测 托特罗定 CYP2D6 毒性预测 氟维司群 ER 受体 毒性及疗效预测 托西莫单抗 CD20 antigen 疗效预测 加兰他敏 CYP2D6 疗效预测 维A酸PML/RAR受体 毒性预警 吉非替尼 EGFR 疗效预测 曲米帕明 CYP2D6 毒性预测 伊潘立酮 CYP2D6 剂量及毒性预测 维罗菲尼 BRAF 疗效及毒性预测 伊马替尼(1) C-Kit 剂量及毒性预测 维拉法辛 CYP2D6 毒性预测 伊马替尼(2) Ph Chromosome 剂量及毒性预测 伏立康唑 CYP2C19 毒性预测 伊马替尼(3) PDGFR 剂量及毒性预测 华法林(1) CYP2C9 剂量及毒性预测 伊马替尼(4) FIP1L1-PDGFRα 剂量及毒性预测 华法林(2) VKORC1 剂量及毒性预测 (张伟) 第十一章 时辰药理学与临床合理用药 【学习目标】 1. 了解时辰药理学的基本概念. 2. 了解时辰药理学对药动学的影响,主要是对药物的吸收、分布、代谢、排泄四个方面的影响. 3. 了解时辰药理学对药效学的影响. 4. 熟悉药效具有昼夜节律性的主要药物. 5. 熟悉时辰药理学的临床应用. 【内容要点】 时辰药理学 (chronopharmacology)是研究药物与生物的内源性周期节律变化关系的科学,主要研究内容包括两方面:一方面是研究机体的生物节律对药物作用或药物体内过程的影响,即时辰药动学;另一方面研究药物在机体生物节律的影响下对机体的作用,即时辰药效学. 药物代谢动力学的研究对象主要涉及四个环节,即药物的吸收、分布、代谢或生物转化和排泄,均有自身的昼夜节律性改变. 在实际药物治疗中应用时辰药理学的知识来提高疗效,减少不良反应的治疗方法称为时间治疗,这个研究领域叫时间治疗学. 【试题】 (一)单选题 1.( )中多数药物的吸收受食物影响,空腹服用生物利用度高,吸收迅速. A.抗菌药 B.抗高血压药物 C.抗组胺药物 D.糖皮质激素 E.抗肿瘤药物 2. 胰岛素的降糖作用,在( )作用较强. A凌晨 B上午 C下午 D晚上 E.中午 3.时间药理学的定义为( ) 药物与机体相互作用规律的一门学科 是一门与一般药理学完全不同的学科 研究药物在机体内吸收、分布、代谢、排泄的一门科学 研究机体对药物反应性的周期变化的一门学科 研究药效学与生物周期相互关系的一门学科 4.根据时辰药理学的理论,糖皮质激素隔日疗法的给药时间为( ) A.上午8时B.中午12时C.下午4时D.晚上8时E.凌晨 5.一般降压药的作用是在服药后( )后出现,2-3h达峰 A.15min B.30min C.45min D.60min E.120min 6.下列有关"时辰药理学研究资料"的叙述中,对用药最有指导意义的是( ) A. "心脏病患者4a.m.对洋地黄的敏感性最高" B. "心脏病患者10a.m.口服呋塞米,尿量最多" C. "哮喘病患者4p.m.血浆肾上腺素呈最高值" D. "选择给药最佳时间需要根据药物在患者体内呈现作用节律性" E. "8p.m.服吲哚美辛,血中甲基吲哚美辛含量最高" 7.以下有关"时辰节律与药代动力学的关系"的叙述中,最概括的事( ) A.人体对药物的反应有时辰节律性 B.在人体相应活动期,肾功能较强 C.一些药物的脱羧和水解具有节律性 D.肝肾脑等器官中很多酶活性呈昼夜节律性 E.只有肝中的酶呈昼夜节律性 (二)多选题 1.早上或上午服用的药物是( ). A.利尿剂 B.抗高血压药物 C.抗组胺药物 D糖皮质激素 E胰岛素 2.晚上服用的药物有( ). A平喘药 B降血脂药物 C镇痛药 D部分降血糖药物 E抗菌药物 3应于饭前服用的磺酰脲类药物有( ). A如优降糖 B氯磺丙脲C格列本脲D双胍(立克糖)E格列喹酮 4比容具有晨高夜低的特点的是( ). A血红蛋白B血细胞C总蛋白质D尿酸、E血清钾 5具有昼高夜低的特点的是( ). A总蛋白质、B尿酸、C血清钾D.甘油三脂、E无机鳞 6具有夜高昼低的特点( ). A尿素氮B甘油三脂C无机鳞 D血清淀粉酶 E碱性磷酸酶 7.空腹或饭前服用的药物有( ). A部分降血糖药物B化系统药物 C抗组胺药物D抗菌药物 E抗组胺药物 (三)填空题 为了更好的发挥药效,消化系统药物大多在_______服用. 磺酰脲类为刺激胰岛分泌胰岛素(如优降糖,氯磺丙脲,格列本脲,糖适平,格列喹酮)应于________服. 双胍(立克糖)故须饭后服用. 胰岛素的降糖作用,在上午(峰值时为10时)的作用较下午_______. 血糖的特点_胰岛素浓度在明期较低而胰高血糖素浓度在明期较高. 游离脂肪酸含量在______较高. 血红蛋白、血细胞比容具有_______较高______的特点. (四)名词解释 时间药动学 时间药效学 癌症时间化疗: 时辰药理学(chronopharmacology) 生物节律(biological rhythm) (五)简答题 时间药理学主要研究内容. 糖皮质激素是早上或上午服用疗效最佳的药物,简述理由. 双胍(立克糖)饭后服用的原因. α-葡萄糖苷酶抑制药(拜糖平)餐中服的原因. (六)论述题 1.癌症时间化疗具有两方面的优势. 2.为什么在最低毒性时给药通常可以获得最好的效果. 3.降脂药什么时候服用效果最佳,为什么 4.试述机体昼夜节律性对药物分布、蛋白结合的影响,请举例说明. 5.平喘药怎样给药效果最佳. 【试题答案】 (一)单选题 1.A 2.B 3.E 4.A 5.B 6.D 7.B (二)多选题 1. ABCDE 2.ABCD 3.ABCE 4.ABC 5.ABC 6.ABCDE 7.ABD (三)填空 餐前 饭前 降低食物吸收及糖原异生,有胃肠道不适反应 故餐中服. 强 昼低夜高 明期 晨高夜低 (四)名词解释 时间药动学:研究药物动态周期变化的领域称为时间药动学; 时间药效学:研究机体对药物反应性的周期变化称为时间药效学 癌症时间化疗:根据机体、肿瘤、药物代谢三者的生物节律,选择合理用药时相,达到减少毒性,提高疗效,改善生存质量的目的 时辰药理学;是研究药物与生物周期相互关系, 选择最佳给药时间,以期获最佳疗效的新兴科学. 机体内各种不同的生理活动按一定的顺序发生变化,成为生物节律. (五)简答题 1. 时间药理学主要研究内容包括两方面:一方面是机体的昼夜节律对药物作用或体内过程的影响,另一方面是药物对机体昼夜节律的影响. 2. 在血浆中皮质激素的自然峰值时(早晨7~8时)一次给药,降低对脑下垂体促皮质激素释放的抑制.如果在远离峰值时的夜间给药,则严重抑制促皮质激素的释放,而使其在第二天仍处于很低的水平. 3. 降低食物吸收及糖原异生,有胃肠道不适反应,须饭后服用. 4. α-葡萄糖苷酶抑制药(拜糖平)在肠道内竞争抑制葡萄糖苷水解酶,降低多糖及蔗糖分解成葡萄糖,故餐中服. (六)论述题 1.1)减少化疗药物的毒性,保持标准剂量的化疗效果,提高生存质量;2)在毒性最低时间相应提高药物的使用剂量,提高疗效,从而提高生存率. 2. 1) 在毒性最低时给药,最大限度的减少药物对机体免疫系统的破坏,有利于免疫系统更有效的发挥免疫作用,杀灭肿瘤细胞;2) 在药物毒性最低时,就允许我们提高药物剂量,最大限度的提高疗效 3.肝脏合成胆固醇的峰期多在夜间,晚餐后服药有助于提高疗效.因此如服用血脂调节药如洛伐他汀,辛伐他汀,宜提倡睡前服. 4.血浆中蛋白具有昼夜节律性,因而对于血浆蛋白结合率高的药物,药物动态、药效也有可能产生昼夜节律性. 安定 Cmax tmax t1/2 AUC0-( 9时给药 高短没有差别 没有差别 21时给药 低长5. 哮喘多在夜间或凌晨发作,凌晨0~2时哮喘患者对乙酰胆碱和组胺最为敏感.因此,治疗哮喘药物的最佳达峰时间宜在凌晨,故平喘药应在睡前使用.而氨茶硷却在7时的吸收率最高,不良反应最小.据报道,氨茶碱以6mg/kg的剂量分别于早8时和晚8时静注给药,对比发现,上午给药比下午给药的平均肾清除率多24%.其机制尚未研究清楚,推测有可能与尿速和尿量有关.另一项研究也证实,白天服用此药与夜间服药相比,前者的吸收速率快,且峰值浓度较后者高.这表明,合适的服药时间可以提高药效,减少不良反应. 【延伸阅读】 一、人类的昼夜节律 对于人类来说,常见的昼夜节律有: 1、睡眠—觉醒的昼夜节律(慢波睡眠和快波睡眠); 2、体温、血压和心率的昼夜节律,人体体温4:00前后最低,8:00后迅速上升,16:00左右达最大值;健康成年人白天的收缩压和舒张压都明显高于夜间,平均动脉压也有相同的节律;高血压患者的收缩压和舒张压昼高夜低;心率的昼夜节律和睡眠—觉醒节律以及体温节律同步,白天觉醒期,体温较高、心率较快;夜间睡眠时,体温较低,心率较慢; 3、单胺类递质和血液,尿液、唾液成分的昼夜节律: 脑内5-HT含量昼期高于夜期;血浆和脑内色苷酸含量的昼夜节律和5-HT正好相反;鼠脑内多巴胺和去甲肾上腺素峰值都出现在夜间;血糖的特点是昼低夜高、胰岛素浓度在明期较低而胰高血糖素浓度在明期较高;游离脂肪酸含量在明期较高;另外血红蛋白、血细胞比容具有晨高夜低的特点;总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的特点,尿素氮、甘油三脂、无机鳞、血清淀粉酶和碱性磷酸酶则具有夜高昼低的特点;尿中电解质中的钠、钾、磷酸盐和肌酐等谷值在4:00—8:00,而峰值在正午到傍晚. 4、内分泌具有昼夜节律: 各种激素的合成和分泌都有一定的节律,大多有昼夜节律,个别的有七日节律、月节律和年节律.比如人体肾上腺皮质激素的分泌午夜入睡前最少,清晨觉醒后达到峰值;人体催乳素分泌量夜间睡眠时明显多于白天觉醒时. 5、免疫和酶活性具有昼夜节律;摄食和饮水具有昼夜节律;月经具有月节律,机体机能活动则具有年节律等. 二、治疗哮喘的细胞因子药物 近年来研究人员从分子水平研究了支气管哮喘发病机制和病理过程,发现许多细胞因子在气道慢性炎症过程与气道重构中起到非常重要的作用,因此这些细胞因子成为抗哮喘新药非常理想的作用靶点. 、作用于白介素的药物 美泊利单抗:是IL-5的单克隆抗体.IL-5是由Th2型细胞分泌的细胞因子,对嗜酸性粒细胞的分化、成熟、黏附、浸润、凋亡有独特的作用,因此IL-5成为抑制嗜酸性粒细胞介导哮喘炎症反应的重要靶点.在一项双盲对照研究中,在这50周的治疗过程中,美泊利单抗使哮喘急性发作次数明显减少,AQLQ评分明显改善,美泊利单抗组的血嗜酸粒细胞计数和痰嗜酸粒细胞计数明显下降出现哮喘急性发作次数. (2)达克珠单抗:是一种IL-2受体α链特异性人源化的单克隆抗体.达利珠单抗是在T淋巴细胞克隆增殖前针对性地作用于活化后的T淋巴细胞IL-2受体α链,具有选择性抑制T淋巴细胞功能.一项随机、双盲、安慰剂对照实验研究了达克珠单抗治疗难治性哮喘的有效性和安全性,研究的第一终点是在12周的治疗周期中肺功能的改变(FEV1改善率) ,第二终点是白天/ 夜间最大呼气流量与哮喘发作症状、急救药物的使用情况、哮喘的恶化情况、无哮喘的天数、哮喘急性发作的次数等. 、作用于TNF2α的药物 TNF2α主要表达在哮喘病人的气道中,研究认为它可以激活转录蛋白NF-κB和AP-1来增强气管炎症,同时TNF-α能够促进嗜酸粒细胞、中性粒细胞、T细胞以及内皮细胞的炎症反应,从而导致AHR、气道重构以及糖皮质激素耐受,因此TNF-α也是重要的治疗靶点.目前正在研究的药物有人重组抗肿瘤坏死因子-α单克隆抗体(英夫利西单抗) 和全人源化肿瘤坏死因子(TNF)-α拮抗剂(依那西普) ,临床研究发现这两种药物都可以显著改善患者的肺功能,降低支气管的高反应性,减慢恶化速度,特别是对于糖皮质激素耐受的病人具有较好的效果. 目前除了针对哮喘相关细胞因子的单克隆抗体外, 采用DNA重组技术转入抑制变态反应的细胞因子基因和相关DNA疫苗接种等方法来抑制哮喘反应也将成为研究热点.但是细胞因子拮抗剂也存在以下几个问题:(1)许多细胞因子拮抗剂属于单克隆抗体药物,稳定性差,体内半衰期短,需要反复多次给药,造成病人顺应性差;(2)单克隆抗体药物制备复杂,成本较高,病人长期用药难以承受巨额费用;(3)存在临床安全性问题,以细胞因子为靶点的药物在抑制支气管和肺部的炎症发生的同时,对人体其他组织的正常细胞因子可能也有抑制作用,长期给药可能后导致严重的不良反应,如癌症及其他免疫性疾病的发生.因此,仍需要通 过多中心长期临床试验进一步评估这些药物的治疗效果和安全性. 急性冠脉综合征新型抗栓药物 (一)新型抗血小板药物 P2Y12 受体拮抗剂:核糖基化因子是参与生理性止血和血栓形成有关的最重要因子之一.普拉格雷 (prasugel)是第三代血小板ADP受体阻滞剂,非竞争性的与ADP受体结合,抑制血小板相互聚集,从而有效减低血栓事件.它是一个前体药物,需要肝脏代谢成活性产物后,不可逆地抑制P2Y12 受体.普拉格雷的活性代谢产物产生快,浓度高,在口服30min后就可以迅速代谢和吸收达到血药峰值.通过血小板聚集抑制测定,发现它能对ADP诱导的血小板聚集抑制更强,药物不良反应者少. (二)新型抗凝药物 Xa因子抑制剂可选择性抑制Xa因子,延长凝血时间,减少凝血酶生成而达到抗血栓作用.由于与常用药物及食物间的相互作用很小,因此无需调整剂量和监控用药.作用于Xa因子的抑制剂可分为间接Xa因子抑制剂和直接Xa因子抑制剂.直接Xa因子抑制剂主要包括口服制剂(如:利伐沙班和依杜沙班等)和静脉制剂(奥米沙班).间接Xa因子抑制剂主要包括皮下注射的磺达肝钠癸和艾卓肝素. (三)凝血酶直接抑制剂 凝血酶直接抑制剂可以与凝血酶可逆性结合且速度很快,半衰期短,不受患者的年龄、性别、肾功能影响,无药物之间的相互作用,同时也可以用于预防其他动脉栓塞性疾病、PCI再发性缺血等,同时此类药物对正常的凝血机制影响较小,出血性也小,安全性高. 达比加群酯是一个新型口服可逆凝血酶抑制剂,其口服生物利用度高、强效、无需特殊监测、药物相互作用少等优点使其成为继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝药物,是抗凝治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展.让达比加群酯有着比当下应用广泛的抗凝药物更有说服力的是:它是口服药物给药简单,无论住院病人还是出院病人都可以在相当长的一段时间内控制或者预防体内的出现高凝状态,并且达比加群酯只需1次/d给药.无需调整剂量,并且血药浓度和凝血酶原时间呈线性相关. (何明) . 第十三章 药物相互作用 【学习目标】 通过本章学习,要求掌握药物相互作用的类型与机制,熟悉有害药物相互作用的预测与临床对策;了解有害药物相互作用的预测与临床对策. 掌握联合用药和药物相互作用的概念 掌握药物相互作用机制和方式:体外药物相互作用;药代动力学方面药物相互作用;药效学方面药物相互作用. 熟悉临床上易见的严重的不良药物相互作用 了解有害药物相互作用的预测与临床对策 了解疾病对药物相互作用的影响 【内容要点】 药物相互作用 药物相互作用是指两种或两种以上的药物同时或先后使用时,所引起的药物作用和效应的变化.药物相互作用是双相的,既可能增强疗效或降低毒性;也可能导致疗效降低或毒性增加.狭义上的药物相互作用是指不良药物相互作用. 药物相互作用主要存在三种方式:①体外药物相互作用.②药代动力学方面药物相互作用;③药效学方面药物相互作用. 体外药物相互作用 1.体外药物相互作用:药物进入体内前相互间发生化学或物理性相互作用,使药性发生变化.即一般所称化学配伍禁忌或物理配伍禁忌. 2.体外药物相互作用多发生于液体制剂.静脉输液或静脉注射时药物配制前临床工作者应熟悉药物的基本物理化学特性.如酸性药物肝素如与碱性药物鱼精蛋白混合,后者可与肝素形成稳定复合物而使肝素活性消失. 药代动力学方面药物相互作用 一、影响药物的吸收 (一)pH的影响 酸性药物在酸性环境以及碱性药物在碱性环境的解离程度低,药物的不解离部分占多数,较易扩散通过膜被吸收.反之酸性药物在碱性环境或碱性药物在酸性环境的解离程度高,扩散通过膜的能力差,吸收减少.例如水杨酸类药物在酸性环境的吸收较好,若同时服用碳酸氢钠,将减少水杨酸类药物的吸收. (二)离子的作用 含二价或三价金属离子(钙、镁、铁、铋、铝)的化合物能与四环素类抗生素形成难溶络合物,使抗生素在胃肠道的吸收受阻.. 降血脂药考来烯胺是一种阴离子交换树脂,易与阿司匹林、保泰松、洋地黄毒苷、地高辛、华法林、甲状腺素等结合成为难溶解的复合物,妨碍吸收. (三)胃肠运动的影响 大多数药物在小肠上部吸收.胃肠的蠕动加快,药物起效快,但吸收不完全.相反,胃肠的蠕动减慢,药起效慢, 但吸收完全.例如抗胆碱药丙胺太林(普鲁苯辛)延缓胃排空,减慢对乙酰氨基酚在小肠的吸收.甲氧氯普胺(灭吐灵)则通过加速胃的排空,从而使对乙酰氨基酚的吸收加快. (四)肠吸收功能的影响 一些药物如新霉素、对氨水杨酸和环磷酰胺等能损害肠粘膜的吸收机能,引起吸收不良. 二、影响药物的分布 (一)竞争血浆蛋白结合部位 药物被吸收入血后,有一部分与血浆白蛋白发生可逆性结合.同时应用多种药物时,它们有可能在血浆蛋白结合部位发生竞争,增加某一药物游离型的比例.这种现象在药物与血浆蛋白结合率高的药物更应予注意. 另外,血浆蛋白含量低的患者结合药物的容量减少,在应用常用剂量药物时,其游离型数量增多,有可能发生不良反应. (二)改变组织分布量 一些作用于心血管系统的药物能改变组织的血流量.例如,去甲肾上腺素减少肝脏血流量,减少了利多卡因在肝脏中的分布量,从而减少该药的代谢,使血中利多卡因浓度增高;反之异丙肾上腺素增加肝脏的血流量,因而增加利多卡因在肝脏中的分布及代谢,使其血浓度降低. 三、影响生物转化过程 大部分药物主要通过肝脏肝微粒体酶(又称药酶)催化而代谢.因此,肝微粒体酶的活性高低直接影响到许多药物的代谢. (一)酶诱导 一些药物能增加肝微粒体酶的活性,即酶诱导,它们通过这种方式加速另一种药的代谢而干扰该药的作用. 大多数药物在体内经过生物转化后,它们的代谢物失去药理活性,因此酶诱导结果将使受影响药物的作用减弱或缩短.因此,如果这类药物同时合用,必须应用较大剂量才能维持其治疗效应.但少数情况下,药物被代谢转化为毒性代谢物,如异烟肼产生肝毒性代谢物,若与卡马西平合用,后者酶诱导作用将加重异烟肼的肝毒性. (二)酶抑制 肝微粒体酶的活性能被某些药物抑制,称酶抑制.该作用将使另一药物的代谢减少,因而加强或延长其作用.例如口服甲苯磺丁脲的患者在同服氯霉素后发生低血糖休克,氯霉素与双香豆素合用,明显加强双香豆素的抗凝血作用. 有些药物在体内通过各自的灭活酶而被代谢,若这些灭活酶被抑制,将加强相应药物的作用.如在服用单胺氧化酶抑制剂期间若食用酪胺含量高的食物,将引起末梢中的去甲肾上腺素大量释放,使动脉血压急剧上升,产生高血压危象. 四、影响药物的排泄 (一)肾小管分泌 肾小管分泌要通过肾小管的特殊转运载体.当两种酸性药物或两种碱性药物并用时,可相互竞争载体,出现竞争抑制.例如丙磺舒与青霉素二者均为酸性药,若同时应用,丙磺舒竞争性占据酸性转运系统,阻碍青霉素经肾小管的分泌,因而延缓青霉素的排泄使其发挥较持久的效果. (二)肾小管重吸收 肾小管重吸收可分为被动重吸收和主动重吸收,但主要是被动重吸收.肾小管滤液的pH值对药物重吸收有重要影响.当滤液为酸性时,酸性药物易被肾小管重吸收;碱性药物则与上述情况相反.例如碳酸氢钠通过碱化尿液促进水杨酸类的排泄. 药效学方面药物相互作用 药效学方面药物相互作用是指一种药物增强或减弱另一种药物的药理学效应.作用结果又可分为:药物效应的协同作用和药物效应的拮抗作用. 一、药物效应协同作用 药理效应相同或相似的药物,如同时合用可能发生协同作用,表现为联合用药的效果等于或大于单用效果之和.应注意药物的主要作用及副作用均可相加.最常见的协同作用类型是对同一系统、器官、细胞或酶的作用.如非甾体抗炎药抑制血小板功能,因而加强华法林的抗凝血功能,诱发胃出血. 二、药物效应的拮抗作用 两种或两种以上药物作用相反,或发生竞争性或生理性拮抗作用,表现为联合用药时的效果小于单用效果之和.药物可在靶位上通过直接竞争特殊受体产生拮抗作用,如在M胆碱受体上阿托品拮抗乙酰胆碱与受体结合;酚妥拉明拮抗肾上腺素对α受体的作用. 药物相互作用的预测 临床上联合用药的种数与不良反应发生率呈正相关.因此在新药研发阶段即需对可能的药物相互作用进行筛查,通过体外评估方法预测药物在体内的药物相互作用情况,以降低临床用药风险. 但体外预测并不能完全反映体内药物相互作用的情况.因此,在临床工作中,临床工作者应该充分掌握药物的特性以及患者的个体情况,根据疾病情况合理制定治疗方案,避免严重相互作用的发生. 【试题】 (一)单选题 1. 苯巴比妥促进华法林、保泰松、灰黄霉素等药物的代谢属于 A.排泄过程中药物的相互作用 B.分布过程中药物的相互作用 C.代谢过程中药物的相互作用 D.吸收过程中药物的相互作用 E.受体方面的相互作用 2. 甲氧氯普胺加速胃排空,增加对乙酰氨基酚的吸收速率属于 A.排泄过程中药物的相互作用 B.分布过程中药物的相互作用 C.代谢过程中药物的相互作用 D.吸收过程中药物的相互作用 E.受体方面的相互作用 3. 水杨酸、保泰松与华法林合用出现出血倾向属于 A.排泄过程中药物的相互作用 B.分布过程中药物的相互作用 C.代谢过程中药物的相互作用 D.吸收过程中药物的相互作用 E.受体方面的相互作用 4.酶抑制相互作用的临床意义取决于 A.药物血清浓度升高的程度 B.药物生物利用度提高的程度 C.药物溶解度提高的程度 D.药物透膜性提高的程度 E.药物代谢的程度 5.胃肠的排空时间与药物的吸收的相关性是 A.减慢排空速率,有利于药物吸收 B.提高排空速率,不利于药物吸收 C.减慢排空速率,不利于药物吸收 D.减慢排空速率,有利于药物吸收,反之则吸收减少 E.正相关性 6.四环素类药物与铋剂、铁剂合用时影响吸收、降低其抗菌效果是因 A.生成混合物 B.生成化合物 C.生成单体 D.生成复合物 E.生成络和物 7.在药物分布方面,药物相互作用的重要因素是 A.药物的分布容积 B.药物的肾清除率 C. 药物的半衰期 D.药物的受体结合量 E.药物与血浆蛋白亲和力的强弱 8.香豆类素、洋地黄苷、奎宁丁在药物分布上表现的特点是 A.容易产生不良反应 B.可与血浆蛋白高度结合,容易出现不良反应 C.与之竞争血浆蛋白结合的药物同服,出现不良反应 D、可与血浆蛋白高度结合,如同时并用可与之竞争血浆蛋白结合的药物,则比较容易产生不良反应 E.可与血浆蛋白高度结合 9.吸收后的药物在体内代谢的方式是 A.主要通过氧化、还原方式 B.主要通过氧化、还原、水解及结合等方式 C.主要通过水解、结合方式 D.主要通过氧化、还原、水解方式 E.主要通过氧化,还原,结合方式 10.与富含酪胺的食物合用会引起头痛,严重时会出现高血压危象的药物是 A.四环素B.左旋多巴 C.氨基比林 D.特非那丁 E.单胺氧化酶抑制剂 ? 11.影响分布过程中的药物相互作用包括 A.血浆蛋白结合的药物相互作用B.尿液pH的变化C.吸附作用 D.形成络合物或复合物 E.胃肠道pH值改变 12.下叙有关药物相互作用研究的目的,错误的是: A.掌握药物相互作用机理与规律 B.预测药物相互作用发生的可能性及后果 C.正确指导临床用药 D.保证用药的安全与有效 E.研究药物的作用机理 ?(二)多选题 1.影响血浆蛋白结合率的药物相互作用的特点 A.非竞争性置换B.竞争性置换C.蛋白结合率高的药物对置换作用敏感 D.蛋白结合率高的药物对置换作用不敏感E.药物间相互结合 2.药物相互作用可能会使药物的下列哪几方面发生变化 A.药物的起效时间 B.药物的效应持续时间C.药物效应强度 D.药物毒副作用 E.血药浓度 3.药物相互作用主要包括 A.药物与药物之间的相互作用B.药物-机体-药物之间的相互作用 C.机体组织间的相互作用 D.药物与食物之间的相互作用 E.食物与食物之间的相互作用 4.排泄过程中的药物相互作用包括 A.胃排空引起的吸收改变 B.尿液pH的变化与药物的相互作用 C.肾小管分泌与药物的相互作用 D.受体部位的药物相互作用 E.胃肠道pH值改变引起的药物相互作用 5.影响代谢过程中的药物相互作用包括 A.酶诱导作用 B.酶抑制作用 C.血浆蛋白结合的药物相互作用 D.形成络合物或复合物 E.首过效应 6.影响吸收过程的药物相互作用包括 A.胃肠道pH值改变 B.理化性质 C.胃排空改变 D.吸附作用 E.血浆蛋白结合率 7.药效动力学方面的药物相互作用可以下述哪几种方式改变其药理效应 A.受体部位进行竞争 B.作用于不同受体 C.改变受体部位的其他成分 D.影响不同部位的生理系统 E.改变电解质平衡 8.改变药物动力学过程的相互作用包括 A.影响吸收过程的药物相互作用 B.影响分布过程的药物相互作用 C.影响代谢过程的药物相互作用 D.影响排泄过程的药物相互作用 E.改变药物物理性质的相互作用 9.药物相互作用按作用机制可分为 A.改变药物动力学过程的相互作用 B.改变药效动力学过程的相互作用 C.改变药物物理性质的相互作用 D.改变药物化学性质的相互作用 E.改变药物作用机制的相互作用 10.药物相互作用的影响包括 A.产生有利于治疗的结果 B.产生不利于治疗的结果 C.有些联合用药可达增强药效、降低副作用 D.药物的药理作用、疗效以及毒副作用发生变化 E、治疗失败 11.合并用药的情况是 ?A.为了治疗出现在-个病人身上的多种疾病或症状,不得不使用多种药物 ?B.为了提高机体的耐受性,对抗菌药而言是为了延缓病原菌产生的耐药性 ?C.坚持少而精的原则 ?D.为了减少药物的不良反应 ?E.为提高疗效 12.以下可与血浆蛋白高度结合的药物是 A.妥布霉素 B.硫喷妥钠 C.奎宁类 D.青霉素类 E.水杨酸钠 13.以下因酶促作用使效力降低的药物是 A.华法令B.双香豆素C.氨基比林D.氢化可的松 E.洋地黄毒苷 14.以下为药酶抑制药的是? A.别嘌呤醇 B.双香豆素 C.吩噻嗪类衍生物 D.保泰松 E.氯霉素 ? ?三、名词解释 1. 酶诱导作用 2. 酶抑制作用 3. 药物效应的协同作用 4. 药物效应的拮抗作用 四、问答题 1.什么是药物相互作用?药物相互作用有哪几种方式? 2.什么是药物效应的协同作用和拮抗作用并举例说明? 【试题答案】 单选题 1 C 2 D 3 B 4 A 5 D 6 E 7 E 8 D 9 B 10 D 11 A 12 E 二、多选题 1 ABC 2 ABCDE 3 ABD? 4 BC 5 ABE? 6 ABCD 7 ABCDE 8 ABCD 9 ABCD 10 ABCDE 11 ABDE 12 BCD 13 ABCDE 14 ABCDE 三、名词解释 1. 酶诱导作用:是指一些药物能增加肝微粒体酶的活性,进而加速另一种药物的代谢而干扰该药的作用. 2. 酶抑制作用:是指某些药物可抑制肝微粒体酶的活性,进而减慢另一药物的代谢,加强或延长其作用. 3. 药物效应的协同作用:是指药理效应相同或相似的药物,如同时合用,表现为联合用药的效果等于或大于单用效果之和. 4. 药物效应的拮抗作用:是指两种或两种以上药物作用相反,或发生竞争性或生理性拮抗作用,表现为联合用药时的效果小于单用效果之和. 四、问答题 1.什么是药物相互作用?药物相互作用有哪几种方式? 答:广义药物相互作用是指联合用药时,所发生的疗效变化.可表现为作用加强或作用减弱.狭义上的药物相互作用是指不良药物相互作用. 药物相互作用的方式包括:1. 体外药物相互作用;2. 药代动力学方面药物相互作用,其中包括影响药物的吸收,影响药物的分布,影响生物转化过程和影响药物的排泄药等;3. 效学方面药物相互作用,主要表现为药物效应协同作用和药物效应的拮抗作用. 2.什么是药物效应的协同作用和拮抗作用并举例说明? 答:药物效应协同作用是指药理效应相同或相似的药物,如同时合用,表现为联合用药的效果等于或大于单用效果之和.最常见的协同作用类型是对同一系统、器官、细胞或酶的作用.如非甾体抗炎药抑制血小板功能,因而加强华法林的抗凝血功能,诱发胃出血. 药物效应的拮抗作用是指两种或两种以上药物作用相反,或发生竞争性或生理性拮抗作用,表现为联合用药时的效果小于单用效果之和.如酚妥拉明可拮抗肾上腺素对α受体的激动作用. 【延伸阅读】 药物相互作用的数学方法预测 现代药物研发要求药物-药物相互作用的研究必需从临床试验阶段前移至新药开发的早期阶段.使很多药物-药物相互作用的问题能及早发现和处理,不仅对人类健康有利,而且可大幅节约研究成本,避免资源浪费.尽管研究人员在新药研发早期以及临床试验阶段都会对药物的安全性进行尽可能准确的评估,但尚不足以发现全部的药物间相互作用.主要是因为上述实验通常是在可控条件下开展的,例如研究患者的纳入标准以及受试药物的种类等.??因此即使通过实验证实药物和药物合用是安全的,并不意味着在临床应用中真的安全. 最近,美国斯坦福大学生物Russ Altman教授领导的课题组最近在《科学—转化医学》(Science Translational Medicine)杂志(Tatonetti NP, Ye PP, Daneshjou R, Altman RB. Data-driven prediction of drug effects and interactions. Sci Transl Med. 20124(125):125ra31)上报道一种全新的数学计算方法,该方法通过检索大量的药物互作信息,揭示了联合用药可能导致的数以千万计以前未知的药物不良反应.?这种方法采用了一种数学方法可将来自每个药物治疗患者的数据与未接受该药物治疗的对照患者的数据准确匹配,因此矫正了几种已知的性别、年龄和疾病等相关的偏差因素.该研究小组利用这种方法编写了一个包含1332种药物及潜在副作用的数据库,并发现了每种药物平均存在有329种以前未知的不良反应,远远超过了大部分药物标签上所列的平均69种不良反应.另外,该研究小组还编写了另外一个类似的检测配对药物相互作用的数据库,对比结果表明相对于单独用药,联合用药会产生更多潜在的药物不良反应.通过分析该数据库,他们发现,治疗高血压和水肿的噻嗪类利尿药与治疗抑郁症的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂联合应用时,相比于单独用药更有可能导致患者QT间期延长,增加心律失常和猝死发生的风险.更有意义的是,来自斯坦福大学医院的临床资料证实了这两类药物联合用药可导致患者QT间期延长的几率增高1.5倍.Altman及其同事建立的这种方法为快速评估现实中药物的安全性提供了一种简便的筛查方法.为建立药物间相互作用的完整数据库迈出了重要一步. (周家国) 第十四章 药物滥用与药物依赖性 【学习目标】 掌握药物滥用、药物依赖性及药物耐受性的定义 掌握致依赖性药物的主要类型特征 3. 熟悉药物滥用的危害及治疗 4. 了解药物滥用的管制 【内容要点】 一、概述 1. 药物滥用 药物滥用是指人们非医疗目的的过度使用具有致依赖性潜能的精神活性物质的行为. 2. 药物依赖性 药物依赖性是精神活性药物的一种特殊毒性,指在这类药物滥用的条件下,药物与机体相互作用所造成的一种特殊精神状态和身体状态,主要表现为欲求定期或持续的强迫性用药,以期体验用药后的精神效应,或避免停药所引起的严重身体不适和痛苦. 药物依赖性可分为以下两种类型: (1)身体依赖性,又称生理依赖性,指药物滥用造成机体对滥用药物的适应状态,在这种状态下,一旦突然停药或减少用药剂量,导致机体已经形成的适应状态发生改变,用药者会相继出现一系列中枢神经系统反应为主的严重症状和体征,呈现极为痛苦的感受及明显的生理功能紊乱,甚至可以危及生命,这此即戒断综合征.药物戒断综合征的临床表现随用药者滥用药品的种类不同而异. (2)精神依赖性,又称心理依赖性,是由于滥用药物对脑内奖赏系统产生反复的非生理性刺激所致的一种特殊精神状态.滥用药物使滥用者产生特殊的精神感受如愉悦、幻觉和满足感.为体验或追求这种虚幻的欣快情绪和精神感受,避免停用药物所致严重的精神不适,滥用者通常表现出强烈的心理渴求和周期性、强迫性觅药行为. (3)交叉依赖性 人体对一种药物产生身体依赖性时,停用该药所引发的戒断综合征可能为另一性质相似的药物所抑制,并维持原已形成的依赖状态. 3.药物耐受性 指人体在重复用药条件下形成的一种对药物的反应性逐渐减弱的状态. 二、致依赖性药物的分类和特征 1. 致依赖性药物的分类 . 麻醉药品,可分为阿片类、可卡因类和大麻类;精神药物,可分为镇静催眠药及抗焦虑药、中枢兴奋药和致幻药;还有烟草、酒精及挥发性有机溶剂等精神活性物质. 2. 致依赖性药物的依赖性特征 (1)阿片类 阿片类药物具高度致依赖性特征.阿片类药物依赖者一旦停药,即产生明显戒断综合征.一般在停药8~16h后即出现哈欠、流涕、流泪等自主神经系统功能亢奋等症状.停药后24h左右症状加重,停药后36h左右症状达高峰,此后经一周以上时间症状才可能逐渐缓解. (2)中枢神经抑制药类 中枢神经抑制药包括巴比妥类、苯二氮卓类及水合氯醛等.苯二氮卓类药物依赖性表现为滥用者用药后感受欣快并有对用药的渴求.于停药后36h左右出现戒断综合征,表现为焦虑、烦躁、头痛、心悸、失眠或噩梦、低血压、肌肉震颤,甚至惊厥,严重者可能导致死亡.巴比妥类的戒断综合征与此类似,一般于停药后12~24h出现,且症状更为严重.具有高度耐受性,且同类药间交叉耐药性显著.该类药物的严重依赖性者,实质上已呈药物慢性中毒状态. (3)大麻类 一般剂量即可显著影响人的精神活动.产生欣快感,短程记忆受损,视、听、触或味觉增敏,出现自感时间流逝迟缓的异常时间感,且无端发笑,情绪反常.加大剂量可引发幻觉与妄想,患者思维紊乱,焦虑不安.滥用者长期大量应用,进而表现情绪淡漠、表情呆滞、记忆障碍,精神不能集中,思维联想障碍,甚至形成偏执意念.同时伴有心率加快、血压增高等心血管功能的改变,抽吸还会影响呼吸系统功能,但迄今尚无因吸食过量大麻而致死的记载. (4)苯丙胺类兴奋药 苯丙胺类药物的滥用可引起中毒性精神病,表现幻觉、妄想、焦虑、行为呆板等症状,类似精神分裂症.滥用者精神依赖性严重,且有一定身体依赖性,停药后可表现全身乏力、精神委靡、忧郁、过量饮食以及持久性睡眠等症状. (5)可卡因 可卡因滥用者在吸食可卡因后,产生明显欣快感,并觉体力超人.进而出现幻觉、妄想等精神障碍,甚至失去自我控制能力.本品的精神依赖性潜力强,滥用者渴求用药.长期大量滥用者亦有身体依赖性,停药后出现轻度戒断综合征,如疲乏、思睡、精神抑郁、心动过缓及过度摄食等症状. (6)致幻剂 被广为滥用的氯胺酮,具有分离麻醉作用.滥用后会出现幻觉、梦境、眩晕、运动功能障碍、恶心、呕吐、与环境分离感、濒死感等中毒反应,具有一定的精神依赖性潜力.有滥用者将氯胺酮与海洛因、大麻等毒品一起使用,导致毒品间相互作用并由此产生较各自单独使用更为严重的中毒反应,甚至致死.麦角二乙胺(LSD)滥用后会产生特殊的心理效应,包括幻觉(呈异常视觉效应)、焦虑、偏执、抑郁,甚至促发精神异常病,导致突发事故与自杀的危险. 三、药物滥用的危害及治疗 1.药物滥用的危害 药物滥用对个人和社会均有危害.药物滥用者身心健康遭受催残,滥用药物过量,常致中毒死亡,且可身体免疫力降低,引发各种感染.同时药物滥用破坏家庭正常生活,促发犯罪行为,并且损害国家经济,阻碍社会发展. 2. 药物依赖性的治疗 药物依赖性的治疗包括控制戒断综合征(生理依赖性)和防止再次自我用药(精神依赖性),同时需要采取社会、心理等多方面的综合措施. 阿片类依赖性:①阿片类递减法,常用美沙酮替代疗法;②可乐定疗法;③复吸预防,可采用纳曲酮治疗;④心理干预和其他疗法. 【试题】 (一)名词解释 1. 药物滥用 2.药物依赖性 3.生理依赖性 4.精神依赖性 5.药物耐受性 (二)选择题 单选题 1.药物滥用是指() A. 医生用药不当 B. 大量长期使用某种药物 C. 未掌握药物适应证 D. 无病情根据的长期自我使用具有依赖性特性的药物 E. 采用不适当的剂量 2.阿片类药物依赖者一旦停药出现的戒断综合征,在停药多久后症状达高峰() A.36小时左右 B.12小时左右 C.8小时左右 D.4小时左右 E 停药后立即达高峰 3.下列不属于阿片类药物的是() A.二乙酰吗啡 B.吗啡 C.苯丙胺 D.美沙酮 E.丁丙诺啡 4.关于WHO对药物依赖性定义错误的描述是() A.药物与机体相互作用形成的一种精神状态 B.表现为一种强迫要连续或定期用药的行为或其他反应 C.为了感受其精神效应,或避免由于停药引起的不舒适 D.机体对依赖性药物均能发生耐受 E.药物依赖性的临床表现十分复杂 5.阿片类药物成瘾的发生与以下哪种因素无关() A.给药途径 B.是否联合用药 C.给药方式 D.药物剂型 E.给药量 6.下列哪项不是阿片类躯体依赖的典型表现() A.恶心、呕吐 B.低血压 C.精神活动和思维能力增强 D.焦虑、易激、震颤 E.腹部绞痛和腹泻 7.机体对药物产生依赖性,一旦停药出现戒断症状,称为() A.习惯性 B.耐受性C.过敏性 D.成瘾性E.以上均不是 8.如突然停药,生理功能就发生紊乱,出现一系列严重反应,称为() A.习惯性 B.戒断症状 C.成瘾性 D.耐药性 E.以上都不对 9.大麻中所含的精神活性物质最主要成分是() A.四氢大麻酚 B 二乙酰吗啡 C可卡因碱 D 多巴胺 E 咖啡因 10. 用药一段时间后,必须应用比最初用药更大的剂量才能呈现效应,是因为产生了() A 过敏性 B 成瘾性 C耐受性 D 依赖性 E高敏性 11.关于可卡因,下列说法错误的是() A.人长期用药成瘾后,精神依赖减弱 B.可产生躯体依赖 C.是由古柯树叶巾分离出的一种生物碱 D.可抑制神经末梢突舶前膜对NA类的再摄取 E.可兴奋呼吸系统和心血管系统 多选题 1.依赖性药物的特征为( ): A. 绝大部分依赖性药物同时兼有精神依赖性和身体依赖性 B. 一般反复用药进程中,先产生精神依赖性,后产生身体依赖性 C. 少数药物只产生精神依赖性而无身体依赖性 D. 精神依赖性是造成滥用者不断追求用药的最主要因素 E. 同时产生身体和精神依赖性的药物,均为中枢神经系统兴奋剂 2.反复应用镇静催眠药(苯巴比妥)产生药物耐受性和依赖性机理为: A 与AC偶联,CAMP产生减少 B 酶诱导作用 C AC活性代偿性增加,CAMP产生增加 D 导致CNS神经元发生代偿性改变,神经组织对药物适应性加强 E 兰斑核放电增加 3.纳洛酮和纳曲酮是 A.阿片受体的半激动剂 B. 阿片受体的拮抗剂 C.可用于解除早期的戒断症状 D.可用于解除阿片类中毒 E.具有一定的预防复发的作用,但主要取决于患者的合作 4.下列哪些不属于麻醉药品 A.吗啡 B.烟草 C.酒精 D.可卡因 E.哌替啶 5.有关苯丙胺的叙述正确的是() A.一种中枢神经系统兴奋剂 B.长期使用能导致幻觉、妄想 C.停止使用可出现抑郁及自杀 D.滥用者常出现瞳孔缩小 E.合成苯丙胺的前体物质是麻黄碱 6.下列不属于苯丙胺类药物的是() A.二乙酰吗啡 B.冰毒 C.安非他明 D.摇头丸 E. 氯胺酮 7. 有关苯丙胺的叙述正确的是 A.是一种中枢神经系统兴奋剂 B.长期使用能导致幻觉、妄想 C.停止使用可出现抑郁及自杀 D.滥用者常出现瞳孔缩小 E.合成苯丙胺的前体物质是麻黄碱 (三)问答题 1.具有依赖性特性的药物可分为哪几类? 2.阿片类药物的依赖性治疗方法有哪些? 【试题答案】 (一)名词解释 1. 药物滥用 人们非医疗目的的过度使用具有致依赖性潜能的精神活性物质的行为. 2. 药物依赖性 药物依赖性是精神活性药物的一种特殊毒性,指在这类药物滥用的条件下,药物与机体相互作用所造成的一种特殊精神状态和身体状态,主要表现为欲求定期或持续的强迫性用药,以期体验用药后的精神效应,或避免停药所引起的严重身体不适和痛苦. 3. 生理依赖性 指药物滥用造成机体对滥用药物的适应状态,在这种状态下,一旦突然停药或减少用药剂量,导致机体已经形成的适应状态发生改变,用药者会相继出现一系列中枢神经系统反应为主的严重症状和体征,呈现极为痛苦的感受及明显的生理功能紊乱,甚至可以危及生命,这此即戒断综合征.药物戒断综合征的临床表现随用药者滥用药品的种类不同而异. 4. 精神依赖性 又称心理依赖性,是由于滥用药物对脑内奖赏系统产生反复的非生理性刺激所致的一种特殊精神状态.滥用药物使滥用者产生特殊的精神感受如愉悦、幻觉和满足感.为体验或追求这种虚幻的欣快情绪和精神感受,避免停用药物所致严重的精神不适,滥用者通常表现出强烈的心理渴求和周期性、强迫性觅药行为. 5. 药物耐受性,指人体在重复用药条件下形成的一种对药物的反应性逐渐减弱的状态. (二)选择题 单选题 1. D 2.A. 3.C 4.D 5.B 6. C 7. D 8. B 9. A 10.C 11.A 多选题 1.ABCD 2.BD 3.BDE 4.BC 5.ABCE 6.AE 7.ABCE (三)问答题 1.具有依赖性特性的药物可分为哪几类? 1)麻醉药品包括阿片类、可卡因类和大麻类. 2)精神药物 (1)镇静催眠药及抗焦虑药,如巴比妥类,苯二氮卓类等. (2)精神兴奋药(psychostimulant):如苯丙胺(amphetamines,)利他林,咖啡因等.本类药物中被滥用最普遍的是苯丙胺类,如甲基苯丙胺(又名去氧麻黄碱,冰毒). (3)致幻觉药(Hallueinoqenic):麦角二乙胺(LSD) 3)其他 乙醇和烟草,挥发性有机溶剂等. 2.阿片类药物的依赖性治疗方法有哪些? ①阿片类递减法,常用美沙酮替代疗法;②可乐定疗法;③复吸预防,可采用纳曲酮治疗;④心理干预和其他疗法. 【延伸阅读】 新型毒品滥用及其危害 在中国,新型毒品主要是指冰毒(甲基苯丙胺,MDA)、摇头丸(亚甲二氧基甲苯丙胺,MDMA)和K粉(氯胺酮,Katamine)等人工化学合成的致幻剂与兴奋剂类毒品.西方社会称之为" 舞会药"或" 俱乐部药".此类药物在20世纪90年代后在全球范围形成流行性滥用趋势,滥用群体从早期的摇滚乐队、流行歌手和一些亚文化群体蔓延至以青少年群体为主的社会各阶层. 根据此类毒品的毒理学性质,可以将其分为以下四类:第一类以中枢兴奋作用为主,代表物质包括甲基苯丙胺( 我国俗称" 冰毒")等;第二类是致幻剂,包括植物来源和化学合成的,代表物质有色胺类( 如裸盖菇素)、麦角酰二乙胺( LSD)、苯烷胺类( 如麦司卡林)和分离性麻醉剂( 苯环已哌啶和氯胺酮);第三类兼具兴奋和致幻作用,代表物质是亚甲二氧基甲基苯丙胺( 我国俗称" 摇头丸");第四类是一些以中枢抑制作用为主的物质,包括氟硝西泮和γ- 羟基丁丙酯( GHB).现将几种主要的" 新型毒品" 介绍如下. 1.冰毒(甲基苯丙胺) 20 世纪90 年代以来,甲基苯丙胺已成为世界上流行最快、滥用最为广泛的中枢兴奋剂.它可明显促进多巴胺、去甲肾上腺素释放并由此导致欣快、增加精力和提高社交能力,具有很强的正强化作用,滥用潜力很大.甲基苯丙胺急性中毒时,表现为机械性过度活动、面部发红、发热、出汗、心率加快、致命的心律失常、心肌缺血、血压升高( 有时可导致颅内出血)、精神亢奋、刺激性欲、焦躁不安、震颤、惊厥、攻击或暴力行为、偏执行为、偏执妄想、精神错乱和分裂症等,其慢性中毒者的表现类似苯丙胺急性过量中毒,具有顽固性失眠和包括分裂症、幻觉、幻听和失控的暴力行为等精神障碍的典型特征. 2. 摇头丸(亚甲二氧基甲基苯丙胺,MDMA) 摇头丸又称" 迷魂药"(ecstasy),属苯丙胺类兴奋剂的衍生物,具有苯丙胺样中枢兴奋和LSD 样致幻作用.动物实验表明,摇头丸仅使用一次单剂量即可导致脑5-羟色胺能神经元损害.在人类,滥用摇头丸可导致神经精神系统的严重损伤,造成认知障碍和精神病症状,如躁狂、焦虑、抑郁、睡眠障碍和记忆障碍等;其他躯体障碍包括:肌肉活动增加、磨牙、震颤、出汗、高热、惊厥、心血管功能障碍( 如血压变化和心律失常)等严重致命损害. " 摇头丸"长期使用可引起慢性中毒,可表现为包括分裂型精神病、自杀倾向、自我感消失和环境失真感、幻觉、惊恐发作、认知障碍( 如记忆缺失) 和回闪现象等精神障碍. 3.K粉(氯胺酮) 氯胺酮是一种分离性麻醉药.研究表明,氯胺酮可抑制丘脑-新皮层系统,选择性地阻断痛觉,故具有镇痛的药理学作用;另一方面,氯胺酮对大脑边缘系统具有兴奋作用,由此造成意识与感觉的分离状态,这是造成氯胺酮滥用的毒理学基础.滥用氯胺酮后主要导致神经精神中毒反应、幻觉和精神分裂症状,表现为讲话含糊不清、头昏、精神错乱、过度兴奋、幻觉、幻视、幻听、运动功能障碍、抑郁以及在药物作用下出现怪异和危险行为. 4. 液体迷魂药(γ-羟基丁丙酯,GHB) GHB 是γ-羟基丁丙酯,在药理作用上是一种中枢抑制剂,滥用后可导致欣快感,放松和行为放纵.GHB的剂量安全范围很小,过量使用可导致恶心、呕吐、意识丧失、心率减慢、呼吸抑制、惊厥、体温下降和昏迷.昏迷和呕吐可以阻塞气管窒息致死.当GHB 同其它物质,特别是乙醇及其他中枢抑制剂合用时,其潜在的致命中毒作用增加.将GHB 置于酒中吸用可增加性敏感性,并导致性暴力.GHB 和氟硝西泮被称之为" 迷奸药"其特点是滥用后引起肌肉协调失控,精神错乱,镇静和遗忘.长期滥用者在停药后可导致严重的戒断反应,包括极度兴奋、谵妄、失眠、震颤、心率加快及焦虑等精神、神经和躯体症状.根据一些研究报告,GHB 除在通宵舞会滥用之外,在其他场所和其他目的滥用正在增加.例如,健美爱好者试图利用GHB 刺激生长激素( GH)释放的作用,另有一些饮酒中毒者试图用GHB 摆脱对酒的渴求. 5. 氟硝西泮 氟硝西泮属苯二氮卓类镇静催眠药,由于滥用后可导致强奸,因此近年来被受到特别关注,氟硝西泮通常与乙醇合并滥用,滥用后可使受害者在药物作用下无能力反抗而被强奸,并产生顺行性遗忘,而对所发生的事情失忆.氟硝西泮与乙醇或其他镇静催眠药合用后可导致中毒死亡. 以上5 种"新型毒品"同海洛因、鸦片等阿片类毒品相比,具有成瘾性强,但身体依赖性相对较弱(除氟硝西泮外)的特点,滥用后容易上瘾,从尝试性使用很快发展到强迫性滥用阶段,但在突然停止使用后往往不出现显著的躯体戒断症状. (陈汇) 第十五章 药物经济学基本知识 【学习目标】 1.掌握药物经济学的基本概念. 2.掌握药物经济学的应用 3.了解药物经济学的评价方法和实施步骤 【内容要点】 一、药物经济学的定义 药物经济学(pharmacoeconomics)是应用经济学的原理和方法,结合流行病学、决策学、生物统计学等多学科研究成果,全面地鉴别、测量、比较和分析不同药物或非药物治疗方案以及不同医疗或社会服务项目的成本与结果(效益、效果及效用)关系,并评价其经济学价值的一门新兴学科. 二、药物经济学的基本概念 1. 药物经济学中的成本 成本又称费用,是指社会在实施特定药物治疗方案过程中所投入的全部财力、物质和人力资源.成本就是一种资源消耗,包括直接成本、间接成本和隐性成本. 直接成本又可分为直接医疗成本和直接非医疗成本.直接医疗成本指与特定的药物治疗方案有关的直接医疗费用,如住院费、检验费、药品费、护理费和诊疗费等;直接非医疗成本指与药物治疗方案有关的非医疗费用,如交通费、营养费、食宿费以及家属陪护等. 间接成本是指因疾病所致缺勤、劳动力下降或丧失、死亡等造成的经济损失,主要表现为工资或收入的损失. 隐性成本则指实施药物治疗方案中一些无法用货币确切计算的损失,包括因病所致痛苦、悲伤、抑郁及精神创伤等. 2. 药物经济学中的结果评价 药物经济学的结果评价主要有3种形式:(1) 效益 实施某项药物治疗方案所产生的有用结果,以货币单位表示.(2) 效果 所实施药物治疗方案的临床结果,以特定的治疗目的或临床效果为指标,如人群健康的期望寿命、疾病治愈率、好转率以及细菌转阴率等.(3) 效用 效用是指所实施药物治疗方案满足人们对一种特定健康状况的期望和偏好程度,即药物治疗后所获身心健康的满意度. 三、药物经济学评价方法 1. 药物经济学评价方法 药物经济学的研究方法,建立在成本(费用)分析的基础上.主要的研究方法有最小成本分析、成本-效果分析、成本-效益分析和成本-效用分析等. (1)最小成本分析 用于药物经济学的初步研究,适用于药物治疗效果基本相同的几种药物治疗方案的比较.最小成本分析法以货币单位(元)来计量,以各治疗方案治疗结果相同为前提,因此具有治疗学上的意义.但实际应用中,由于难以找到治疗方案所获结果完全相同的实例,故其应用受到一定限制. (2)成本-效益分析 用以比较不同药物治疗方案或药物治疗方案与其他干预措施所耗成本及由此产生的效益(结果)的一种方法,是经济学的基本分析方法之一.成本-效益分析中,成本和结果均以货币形式表现,可直观地比较不同药物治疗方案对同一疾病的治疗效益,亦可进行不同疾病治疗措施间的比较,甚至对疾病治疗措施与其他公共卫生投资项目进行比较.但许多疾病的临床效果,如患病率、死亡率、残疾状态等难以用货币单位衡量,故此法的应用受到一定限制. (3)成本-效果分析 成本-效果分析中,成本以货币计量,效果则以特定的治疗目的或临床效果为指标,对不同药物治疗方案的成本和效果进行分析和比较,,包括对两种或两种以上不同药物或同一药物的多种不同剂型构成的不同药物治疗方案的比较.成本-效果分析是药物经济学中常用方法. (4)成本-效用分析 此法注重人的生命的质量和健康的内涵.因此,成本-效用分析评估和比较改进生命质量所需费用的大小,以此表述在医疗过程中花费一定费用在身心健康方面所获得的满意程度.该法在评价结果时,不仅分析有关的治疗成本,同时分析患者因功能影响或满意度变化所增加的成本,显然,成本一效用分析可较为全面、真实地反映成本与结果之间的关系. 药物经济学研究的4种方法的主要差别在于对用药结果的不同测量上,每种方法各有其优缺点. 2. 药物经济学评价步骤 (1)确定拟评价的药物经济学问题;(2)确立分析问题的角度;药物经济学研究的服务对象主要包括卫生决策部门、医疗机构、社保机构或保险公司和患者四个主要方面;(3)区分和确定用于评价的备选方案;(4)选择适当的药物经济学分析方法;(5)计量成本;(6)鉴别结果;(7)确定贴现率,计算贴现值;(8)区分不确定因素,进行敏感度分析;(9)对结果进行统计学分析,确定最佳方案;(10)结果陈述与总结. 4. 药物经济学的应用领域 1)指导新药研发的立项决策;2)为合理用药提供科学依据;3)依据药物经济学理论,制定药品定价原则;4)依据药物经济学分析,遴选《国家基本药品目录》 【试题】 (一)名词解释 1. 药物经济学 2. 药物经济学中的成本 3. 药物经济学中的用药结果 (二)选择题 单选题 1.关于药物经济学的叙述哪一项是错误的 A评价不同治疗方案的经济学价值的差别 B其研究结合流行病学、决策学、统计学等多学科的研究成果 C分析不同药物治疗方案的成本、效益或效果及效用 D应用现代管理学为研究手段 E其服务对象包括政府管理部门 2.下列哪项是间接成本 A病人的旅差费 B病人的营养食品费 C病人的药费和其他保健成本 D病人因疾病造成的精神上的痛苦 E病人因伤病造成的工资损失 3.下列哪项不是隐性成本 A因疾病引起的疼痛 B因疾病引起的精神上的痛苦 C病人过早死亡造成的工资损失 D因疾病引起的生活与行动的不便 E因疾病诊断过程带来的担忧 4.药物经济学研究的4种方法主要差别在于 A用药成本的不同测量上 B计算不同类型的成本 C对于用药结果的不同测量 D所采用的实验研究方法不同 E研究对象不同 5.下列哪项不属于药物经济学研究要收集的效果资料 A特定时间段的就诊、急诊或就医次数 B各种生物学检品的检验结果 C心理、健康咨询费 D每年病情发作或恶化次数 E存活时间 6.药品费用急剧上涨的合理因素不包括 A人口增加和老龄化 B急性病增加 C疾病谱改变 D生物制品在临床大量应用 E药品成本提高 7.药物经济学研究的关键是 A哪些用药结果应包括进去 B如何测算用药结果 C如何评价效益 D哪些成本应包括进去及如何进行成本测算 E如何准确评价效用 8.以生活质量调整年表示结果的药物经济学研究方法是 A.最小成本分析 B.成本效果分析 C.成本效益分析 D.成本效用分析 E.成本分析 多选题 1. 下面关于药物经济学的说法正确的是 A 疾病引起的病痛属于隐性成本 B 用于药物治疗所花的代价或资源属于直接成本 C 隐性成本是指由于伤病或或死亡造成的工资损伤 D 意愿支付法可用来进行直接成本的计算 E 药物经济学的成本包括直接成本、间接成本和隐性成本 2. 下面关于药物经济学的说法错误的是 A 疾病引起的病痛属于隐性成本 B 用于药物治疗所花的代价或资源属于直接成本 C 隐性成本是指由于伤病或死亡所造成的工资损失 D 意愿支付法可用于进行直接成本计算 E 药物经济学的成本包括直接成本、间接成本和隐性成本 (三)问答题 1.简述药物经济学的应用领域. 【试题答案】 (一)名词解释 1. 药物经济学 药物经济学(pharmacoeconomics)是应用经济学的原理和方法,结合流行病学、决策学、生物统计学等多学科研究成果,全面地鉴别、测量、比较和分析不同药物或非药物治疗方案以及不同医疗或社会服务项目的成本与结果(效益、效果及效用)关系,并评价其经济学价值的一门新兴学科. 2. 药物经济学中的成本 成本是指社会在实施特定药物治疗方案过程中所投入的全部财力、物质和人力资源.成本是一种资源消耗,包括直接成本、间接成本和隐性成本. 直接成本又可分为直接医疗成本和直接非医疗成本.直接医疗成本指与特定的药物治疗方案有关的直接医疗费用,如住院费、检验费、药品费、护理费和诊疗费等;直接非医疗成本指与药物治疗方案有关的非医疗费用,如交通费、营养费、食宿费以及家属陪护等.间接成本是指因疾病所致缺勤、劳动力下降或丧失、死亡等造成的经济损失,主要表现为工资或收入的损失.隐性成本则指实施药物治疗方案中一些无法用货币确切计算的损失,包括因病所致痛苦、悲伤、抑郁及精神创伤等. 3. 药物经济学中的结果评价 药物经济学的结果评价主要有3种形式: (1) 效益 实施某项药物治疗方案所产生的有用结果,以货币单位表示. (2) 效果 所实施药物治疗方案的临床结果,以特定的治疗目的或临床效果为指标,如人群健康的期望寿命、疾病治愈率、好转率以及细菌转阴率等. (3) 效用 效用是指所实施药物治疗方案满足人们对一种特定健康状况的期望和偏好程度,即药物治疗后所获身心健康的满意度. (二)选择题 单选题 1 D 2 E 3 C 4 C 5 C 6 B 7 D 8 D 多选题 1 ABE 2 CD (三)问答题 1. 简述药物经济学的应用领域 (1)指导新药研发的立项决策:制药企业还可从发掘现有药物资源出发,在提高药物治疗的效果-成本比值等方面开拓新药研发途径.对仿制药品的研发,亦应重视药物经济学原则.立项前,应先调研被仿制药品的疗效、价格及同类型药品的相关数据,进行药物经济学分析,选择仿制具有药物经济学优势品种,以满足广大民众的医药需求. (2)为合理用药提供科学依据:药物经济学研究旨在寻求最佳药物治疗方案,以期充分提高药物治疗价值,其研究结论为实行临床"安全、有效、经济"的合理用药原则提供了科学依据. 运用药物经济学研究成果,使药品费用增长幅度控制在合理范围内.医院用药目录的制订和应用亦有利于规范医生用药行为,从而有效提高合理用药水平. (3)依据药物经济学理论,制定药品定价原则:制药企业获知药品生产成本、市场需求及同类产品价格之后,就可以应用药物经济学理论进行分析,作出合理定价.在满足社会需求的前提下保证上市药品与同类药品有一定的药物经济学优势,以有利于制药企业的可持续发展. 四、依据药物经济学分析,遴选《国家基本药品目录》 国家基本药品目录的遴选,必须充分把握已上市药品安全、有效、经济的可信证据,并据此制定基本药品遴选标准和药品纳入医疗保险的支付范围. (陈汇杨晓燕) 第16章 神经系统疾病的临床用药 【学习目标】 1. 了解缺血性脑血管疾病的分类;了解短暂性脑缺血发作、动脉硬化性血栓性脑梗死、脑栓塞的病因及发病机制. 2.熟悉短暂性脑缺血发作、动脉硬化性血栓性脑梗死、脑栓塞的临床表现及用药原则. 3. 掌握常用抗血小板药物阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、双嘧达莫的药理作用与机制、临床应用及评价、不良反应与防治. 4. 掌握常用抗凝药物肝素、低分子肝素、华法林的药理作用与机制、临床应用及评价、不良反应与防治以及药物相互作用. 5. 熟悉常用降纤药、钙离子拮抗剂、双胺氧化酶抑制剂的药理作用与机制、临床应用及评价、不良反应与防治. 6. 熟悉常用降颅压及脱水、利尿药的药理作用及临床应用. 7. 熟悉常用溶栓药重组组织型纤溶酶原激活剂、尿激酶、链激酶的药理作用及临床应用. 8. 了解脑出血的病因及发病机制、临床表现、治疗原则. 9.了解抗癫痫药的作用机制及癫痫治疗的总则. 10. 掌握常用抗癫痫药苯妥因钠、卡马西平、乙琥胺的药理作用与机制、临床应用及评价、不良反应与防治以及药物相互作用. 11. 掌握常用抗帕金森氏病药左旋多巴的药理作用与机制、临床应用及评价、不良反应与防治以及药物相互作用. 12. 了解常用抗老年痴呆药的分类、药理作用及临床应用. 【内容要点】 短暂性脑缺血发作是一种多病因的综合征.其主要病因是主动脉-颅脑动脉系统的粥样硬化.常用药物分为:1. 抗血小板药: 阿司匹林(Aspirin, 乙酰水杨酸),抗血小板聚集药物,主要通过使血小板的环氧酶(PG合成酶)乙酰化,从而破坏环内过氧化物的形成,使血小板生成血栓素(TXA2)的功能受到不可逆的影响.目前作为心脑血管缺血性疾病的一级、二级预防用药和急性期治疗用药,并可用于急性心肌梗死、不稳定性心绞痛的治疗,也可预防动脉粥样硬化、心肌梗死、短暂性脑缺血发作、脑卒中的发生.与双嘧达莫合用可预防瓣膜性心脏病发生全身性动脉栓塞的情况;氯吡格雷(Clopidogrel, 波立维),可选择性地与血小板表面腺苷酸环化酶耦联的ADP受体结合,抑制ADP介导的糖蛋白IIb-IIIa复合物诱导的血小板聚集,常用于防治因血小板高聚集引起的心、脑及其他动脉的循环障碍疾病;噻氯匹定(Ticlopidine, 日新力搏),具有较强的抑制二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集作用,对胶原、凝血酶、花生四烯酸、肾上腺素及血小板活化因子诱导的血小板聚集亦有不同强度的抑制作用.而且还有一定的解聚作用和抑制血小板的释放反应,降低血小板的黏附性; 双嘧达莫(Dipyridamole, 潘生丁),可抑制血小板、上皮细胞和红细胞摄取腺苷,治疗浓度(0.5~1.9 μg/dl)时该抑制作用成剂量依赖性.局部腺苷浓度增高,作用于血小板的A2受体,刺激腺苷酸环化酶,使血小板内环磷酸腺苷增多.通过这一途径,血小板活化因子(PAF)、胶原和二磷酸腺苷(ADP)等刺激引起的血小板聚集受到抑制.2. 抗凝药物:肝素(Heparin, 海普林),主要通过与抗血酶III(AT-Ш)结合,而增强后者对活化的II、IX、X、XI和XII凝血因子的抑制作用.用于防治血栓形成或栓塞性疾病(如心肌梗死、血栓性静脉炎、肺栓塞等);各种原因引起的弥散性血管内凝血(DIC);也用于血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝处理.主要不良反应是用药过多可致自发性出血,可静脉注射硫酸鱼精蛋白进行急救;华法林(Warfarin),其作用机制为竞争性对抗维生素K的作用,抑制肝细胞中凝血因子的合成,还具有降低凝血酶诱导的血小板聚集反应的作用,因而具有抗凝和抗血小板聚集功能.适用于需长期持续抗凝的患者:① 能防止血栓的形成和发展,用于治疗血栓栓塞性疾病;②治疗手术后或创作后的静脉血栓形成,并可作心肌梗死的辅助用药;③对曾有血栓栓塞病患者及有术后血栓并发症危险者,用于预防性用药. 动脉粥样硬化性血栓性脑梗死是指动脉粥样硬化的基础上形成血栓,造成脑动脉管腔狭窄、闭塞,导致局部脑组织缺血、缺氧性坏死.脑梗死的治疗应根据不同的病因、发病机制、临床类型、发病时间等确定针对性较强的治疗方案,实施以分型、分期为核心的个体化治疗.在一般内科支持治疗的基础上,可酌情选用改善脑循环、脑保护、抗脑水肿、降颅压等措施.通常按病程可分为急性期(1个月)、恢复期(2~6个月)和后遗症期(6个月以后).重点是急性期的分型治疗.腔隙性脑梗死不宜脱水,主要是改善循环;大中梗死应积极抗脑水肿降颅压,防止脑疝形成.在小于6h的时间窗内有适应证者可行溶栓治疗. 脑栓塞(cerebral embolism)是指固体、气体或液体栓子通过血液循环进入脑动脉,阻塞管腔,形成血流中断,导致脑组织缺血、坏死.根据栓子的来源可分为心源性脑栓塞、非心源性脑栓塞及不明原因脑栓塞.其中心源性脑栓塞是最常见的原因.脑栓塞急性期的治疗与动脉粥样硬化性血栓性脑梗死基本相同.但除了要治疗脑部病变,还需控制原发病,预防复发.主要措施为降颅压、脱水及利尿药、溶栓药、抗凝药. 脑出血的药物治疗基本原则:脱水降颅压,减轻脑水肿;调整血压;防止继续出血;减轻血肿造成的继发性损害,促进神经功能恢复;防治并发症. 不同发作类型的患者应选不同的抗癫痫药临床主要分类及可选用的抗癫痫药列表如下(表--): 表-- 癫痫的主要类型与可供选择的药物 癫痫的类型 可供选择的药物 单纯性和复杂性部分发作 卡马西平,苯妥英钠,苯巴比妥,扑米酮,丙戊酸钠,苯二氮zaozi001类 强直阵挛性发作(大发作) 卡马西平,苯妥英钠,苯巴比妥,扑米酮,丙戊酸钠,苯二氮zaozi001类 失神发作(小发作) 苯二氮zaozi001类,乙琥胺,丙戊酸钠 肌阵挛发作、失张力发作 丙戊酸钠,苯二氮zaozi001类 婴儿痉挛 促肾上腺皮质激素,糖皮质激素类,苯二氮zaozi001类,丙戊酸钠 癫痫持续状态 地西泮,异戊巴比妥钠,苯妥英钠,苯巴比妥,硫喷妥钠,水合氯醛,乙醚 常用的抗帕金森病药分为拟多巴胺类和胆碱受体阻断药两类.一、多巴胺类药:左旋多巴是多巴胺的前体.多巴胺不能通过血脑屏障,对帕金森病没有治疗效应.左旋多巴为DA的前体,吸收后约有用药剂量的1%左右可以通过血脑屏障,在脑内经多巴脱羧酶脱羧基转化为DA,起替代作用.其余大部分在外周脱羧转化为DA,成为不良反应的主要原因.与外周多巴脱羧酶抑制剂合用,不仅可减轻不良反应,而且可增加通过血脑屏障的药量.L-dopa能使80%左右患者症状有改善,其中对肌肉强直和运动障碍疗效较好,而对肌肉震颤疗效较差.对原发性帕金森病疗效较好,而对老年及脑炎后继发患者疗效较差.对于应用阻断DA受体的药物如氯丙嗪类抗精神病药引发者,L-dopa则几乎无效.左旋多巴的另一用途是改善肝昏迷症状.应用本品可以增加脑内DA及去甲肾上腺素,治疗肝昏迷.本品虽然并不能改善肝功能,但仍有一定临床意义.本品吸收良好,因只有1% 左右能透过血脑屏障而发挥作用,故用药剂量很大.不能进入脑内的大量药物在外周多巴脱羧酶催化下转化成DA,影响胃肠道、心血管系统功能,产生不良反应.脑内DA增多也会影响中脑-边缘系统DA通路、下丘脑-垂体DA通路等处的功能.DA还可能转化为NE,通过中枢NE能系统产生影响,而成为不良反应.二、中枢抗胆碱药: 本类药物阻断中枢胆碱受体,减弱帕金森病患者纹状体中占优势的胆碱能神经的作用,恢复黑质-纹状体中多巴胺能神经和胆碱能神经的功能平衡,从而发挥抗帕金森病作用. 老年痴呆症是一组常见的慢性进行性精神衰退性疾病,在老年人的疾病谱和死亡谱中占有重要的位置.对老年痴呆症的治疗,目前被国内外学者应用的方法主要有:①脑循环改善剂:本类药物能直接作用于小血管平滑肌或通过肾上腺素能受体、钙离子通道而舒张脑血管,增加脑血流量,增加脑细胞对氧的有效利用,改善脑细胞的代谢.主要用于血管性痴呆,老年性痴呆亦可应用.本类药物在扩张脑血管时,一般不影响正常血压.代表性药物:尼莫地平、氟桂利嗪等;②脑功能改善剂或亲智能药物:老年痴呆症患者存在氧代谢、糖代谢、核酸、蛋白质、脂质等代谢系统障碍,脑血流量亦明显降低.亲智能药能促进大脑皮层细胞的氧、糖、核酸、蛋白质代谢,提高腺苷酸激酶活性及大脑ATP/ADP的比值,并能扩张脑血管,改善脑血流量,增加氨基酸及葡萄糖的吸收利用,恢复大脑细胞功能.代表性药物:二氢麦角碱、吡拉西坦等;③与神经递质有关的药物,已经证实多种神经递质在老年性痴呆中存在异常,其中突触内胆碱能递质异常不足是主要变化之一.其它如肾上腺素能受体、5-HT受休、GABA能受体均存在异常,但不如胆碱能受体改变恒定.常用药物包括提高胆碱能活性的药物,与5—羟色胺有关的药物及神经多肽类药物;④神经生长因子;⑥非甾体类抗炎药;⑦雌激素治疗;⑧氧自由基清除剂;⑨微量元素治疗;⑩针对精神障碍的药物治疗等.治疗本病一般是一个长期的联合药物治疗过程,因此,也应注意治疗用药的相互作用和相对机体的影响.常用抗老年痴呆药物 【试题】 (一) 单选题 1、不属于中枢神经作用的是( ) A.地西泮肌松 B.吗啡缩瞳 C.氯丙嗪降温 D.阿司匹林解热 E.阿司匹林镇痛 2、患者女性,21岁.表现为面部表情肌无力,眼睑闭合力弱,吹气无力,说话吐词不清且极易疲劳,左右交替出现眼睑下垂、眼球运动障碍,诊断为重症肌无力,宜选用的治疗药物是( ) A.阿托品 B.毛果芸香碱 C.毒扁豆碱 D.东莨菪碱 E.新斯的明 3、苯二氮卓类药物的作用特点是( ) A.对快动眼睡眠时相影响大 B.没有抗惊厥作用 C.没有抗焦虑作用 D.停药后代偿性反跳较重 E.可缩短睡眠诱导时间 4、左旋多巴治疗帕金森病的机制是( ) A.在脑内转变为DA,补充纹状体内DA的不足 B.提高纹状体中乙酰胆碱的含量 C.提高纹状体中5-HT的含量 D.降低黑质中乙酰胆碱的含量E.阻断黑质中胆碱受体 5、某男童吃饭时突然僵立不动,呼吸停止,在去医院途中颠簸苏醒,经诊断为失神小发作,应该首选的药物是( ) A.乙琥胺 B.卡马西平 C.地西泮 D.苯妥英钠 E.氯硝西泮 6、患者男性,9岁.高热一天就诊,突然四肢抽搐、口吐白沫,诊断为高热引起的惊厥.为缓解,可首选药物是( ) 苯巴比妥肌注 B异戊巴比妥静注 C水合氯醛直肠给药 D硫喷妥钠静注 地西泮静注 7、关于苯巴比妥的药理作用,不正确的是( ) A.镇静 B.催眠 C.镇痛 D.抗惊厥 E.抗癫痫 8、患者男性,58岁.肝癌晚期,在病房大叫疼痛,浑身大汗淋漓,根据癌痛治疗原则,可首选( ) A.可待因 B.阿司匹林 C.哌替啶 D.可待因 E.吲哚美辛 9、与吗啡的镇痛机制有关的是( ) A.阻断阿片受体 B.激动中枢阿片受体 C.抑制中枢前列腺素合成 D.抑制外周前列腺素合成 E.阻断中枢多巴胺受体 10、下列药物-适应症-不良反应中,不正确的是( ) A.苯巴比妥-癫痫强直症挛性发作-嗜睡 B.乙琥胺-精神运动性发作-胃肠反应 C.对乙酰氨基酚-发热-肝损坏 D.左旋多巴-帕金森病-精神障碍 E.丙咪嗪-抑郁症-口干、便秘 (二)多选题 1、左旋多巴的特点( ) A.不良反应少见 B.在脑内才能作用变为DA C.作用较慢 D.可引起轻度体位性低血压 E.与卡比多巴合用可减少不良反应 2.不宜与左旋多巴合用的药物是( ) A.氟哌啶醇 B.维生素B6 C.卡比多巴 D.氯丙嗪 E.利舍平 3、下列哪些药物可治疗癫痫小发作( ) 乙琥胺 B氯硝西泮 C丙戊酸钠 D卡马西平 E 苯妥英钠 4、有关苯妥英钠的叙述,正确的是( ) 久用者可见齿龈增生 B 就用可致叶酸缺乏 C 就用骤停可使癫痫发作家具 D 不能抗心律失常 E 对三叉神经痛效果好 5、苯二氮卓类可能引起下列哪些不良反应( ) 嗜睡 B共济失调 C依赖性 D成瘾性 E 长期使用后突然停药可出现戒断症状 6、阿司匹林的镇痛作用特点是( ) 镇痛作用部位主要在外周 B 对慢性钝痛效果好C镇痛作用机制是防止炎症时PG合成 常与其他解热镇痛药配成复方使用 E对锐痛和内脏平滑肌绞痛也有效 7、吗啡禁用于( ) 哺乳妇女止痛 B 支气管哮喘病人 C 肺心病病人 D 肝功能严重减退病人 颅脑损伤昏迷病人 8、吗啡禁用于支气管哮喘及肺心病患者的原因是( ) 抑制呼吸中枢 B抑制咳嗽反射 C促组胺释放 D抑制呼吸到平滑肌 E兴奋M胆碱受体,支气管收缩 9、氯丙嗪的不良反应有( ) 中枢抑制症状 B视力模糊 C体位性低血压 D 锥体外系反应 E药源性精神异常 10、中枢抗胆碱药可缓解长期应用氯丙嗪出现的( ) 帕金森综合征 B迟发型运动障碍 C静坐不能 D面容呆板 E急性肌张力障碍 (三)填空题 1、是治疗癫痫持续状态续状态的首选药,静注可迅速控制发作,但作用时间较短,须同时用_ 2、苯二氮卓类_____ 睡眠诱导时间, 睡眠持续时间. 3、巴比妥类药物的作用随药物剂量增加依次出现 和.4、作为镇静催眠药,苯二氮类已取代巴比妥类,这是因为前者具有 、 和 优点. 5、巴比妥类起效快慢主要决定于药物的 ,超短效类的药物有 . 6、哌替啶镇痛作用虽比吗啡弱,但比吗啡常用,因为 也比吗啡弱. 7、吗啡镇痛作用部位在 ,机制是 . 8、______为最常用的阿片受体激动药;______ 是阿片受体部分激动药;是阿片受体拮抗药. 9、吗啡可用于______ 哮喘,而禁用于______ 哮喘. 10、哌替啶在CNS方面与吗啡不同的作用是______ 和______ . (四)名词解释 1、巴比妥类的再分布 2、成瘾性 3、水杨酸反应 4、阿司匹林哮喘 5、帕金森病 6、"开-关"现象 7、中枢兴奋药 8、镇痛药 9、脑血管疾病 10、脑保护药物治疗 (五)简答题 1、巴比妥类药物有几类?各列一代表药物. 2、试述安定的作用机制及临床用途. 3、哌替啶、阿司匹林、阿托品各用于什么性质的疼痛?各药的主要不良反应是什么? 4、试述阿斯匹林的不良反应. 5、解热镇痛抗炎药的镇痛作用和镇痛药有何异同? (六)论述题 一、抗凝药物治疗的目的及常用药物; 二、简述目前治疗使用的主要溶栓药物,溶栓作用机制和方法; 三、阿司匹林药理作用及其在临床上可用于哪些适用证; 四、临床上甘露醇的适应症及存在问题; 五、简述几种癫痫发作类型的首选药物及其作用机制. 【试题答案】 单选题 1、E 2、E 3、E 4、A 5、A 6、E 7、C 8、C 9、D 10、B 多选题 BCDE 2、ABDE 3、ABC 4、 ABDE 5、ABCDE 6、ABCD 7、ABCDE 8、ABD 9、ABCDE 10、ACDE 填空题 地西泮 、 苯妥英钠 2、缩短、延长 3、镇静、催眠、抗惊厥、麻醉、呼吸麻痹 4、疗效好、安全性高、不良反应少 5、脂溶性的高低、硫喷妥钠 6、成瘾性 7、中枢、激活脑内阿片受体 8、哌替啶、 喷他佐辛(烯丙吗啡)、 纳洛酮(纳曲酮) 9、心源性、支气管 10、无镇咳作用、不引起缩瞳 名词解释 1、巴比妥类的再分布:脂溶性极高者如硫喷妥钠极易透过血脑屏障迅速分布于脑组织,故静脉注谢能立即起效,产生麻醉作用,但一次给药,作用只能维持几分钟,因其自脑组织及血液迅速转移至骨骼肌,并再转移到脂肪组织,这种现象称之. 2、成瘾性:反复连续应用某些药物如吗啡;机体产生精神与躯体依赖性称为成瘾性;一旦停药则出现戒断状态,若再次给予该药戒断状态消失. 3、水杨酸反应:水杨酸类药物大剂量使用时,出现的恶心、呕吐、眩晕、耳鸣、重听、头痛,甚至精神错乱等,称之. 4、阿司匹林哮喘:某些哮喘患者服乙酰水杨酸或其他解热镇痛药后可诱发哮喘,称之. 5、帕金森病:(震颤病),临床症状主要为静止性震颤、肌强直、运动迟缓和共济失调,重症者伴记忆障碍和痴呆等. 6、"开-关"现象:即突然发生少动(肌强直性运动不能,所谓"关"),此现象持续数分钟或数小时后又突然恢复为良好状态但常伴有运动障碍(所谓"开"). 7、中枢兴奋药:是一类兴奋中枢神经系统并提高其功能活动的药物;包括主要兴奋大脑皮层的药物、主要兴奋延髓呼吸中枢的药物以及主要兴奋脊髓的药物. 8、镇痛药:是一类主要用于中枢神经系统,选择性减轻或消除疼痛以及疼痛引起的精神紧张和烦躁不安等情绪反应,但不影响意识及其他感觉的药物. 9、脑血管疾病:是指脑血管破裂出血或血栓形成,引起的以脑部出血性或缺血性损伤症状为主要临床表现的一组疾病,又称脑血管意外或脑卒中,俗称为脑中风 10、 脑保护药物治疗:是在缺血瀑布启动前超早期针对自由基损伤、兴奋性氨基酸毒性作用、代谢性细胞酸中毒和磷脂障碍等进行联合治疗. 简答题 1、巴比妥类药物有几类?各列一代表药物. 答:有四类:①长效类,如苯巴比妥;②中效类,如戊巴比妥;③短效类,如司可巴比妥;④超短效类,如硫喷妥钠. 2、试述安定的作用机制及临床用途. 答:安定特异地与苯二氮(BZ)受体结合后,可解除γ-氨基丁酸(GABA)调控蛋白对GABA受体高亲和力部位的抑制,激活受体,促进GABA受体与GABA结合,致使Cl-通道开放频率增加,Cl-内流增加,导致突触后膜超极化,增强了GABA的突触后抑制作用,这种作用是安定产生抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥及中枢性肌松作用等多种药理作用的主要机制所在. 临床用途有:(1)抗焦虑:在小于镇静的剂量即可产生明显的抗焦虑作用,是治疗焦虑症的首选药.(2)镇静催眠:用于①麻醉前给药;②失眠:现已取代巴比妥类成为首选的催眠药,对焦虑性失眠疗效尤佳.(3)抗惊厥、抗癫痫:抗惊厥作用强,用于各种原因引起的惊厥,安定静注是治疗癫痫持续状态的首选药.(4)中枢性肌松:用于缓解中枢疾病所致的肌强直(如脑血管意外、脊髓损伤等);也可用于局部病变(如腰肌劳损)引起的肌肉痉挛. 3、哌替啶、阿司匹林、阿托品各用于什么性质的疼痛?各药的主要不良反应是什么? 答:(1)哌替啶中枢镇痛作用强大,用于各种急性锐痛与癌性疼痛,主要不良反应为依赖性及呼吸抑制.(2)阿司匹林具外周性镇痛作用,作用较弱,主要用于慢性钝痛,如感冒头痛、关节痛、肌肉痛、月经痛等,主要不良反应为胃肠道反应等.(3)阿托品是M受体阻滞药,对痉挛性平滑肌有解痉作用,主要用于胃肠绞痛,对胆、肾绞痛等剧烈疼痛,须与哌替啶合用,主要不良反应为口干、视力模糊、心悸、皮肤潮红等. 4、试述阿斯匹林的不良反应. 答:(1)胃肠道反应,常见上腹不适,恶心,严重可致胃溃疡或胃出血.(2)凝血障碍,可使出血时间延长.(3)变态反应,荨麻疹和哮喘最常见.(4)水杨酸反应,每天5 g以上,可致恶心、眩晕、耳鸣等.(5)肝肾损害,表现肝细胞环死、转氨酶升高、旦白尿等. 5、解热镇痛抗炎药的镇痛作用和镇痛药有何异同? 答: 药物 解热镇痛药 镇痛药 镇痛强度 中等 强 作用部位 外周 中枢 机制 抑制PG合成 激动阿片受体 成瘾性 无有呼吸抑制 无有应用 慢性钝痛 急性剧痛 论述题 1.抗凝药物治疗的目的在于防止血栓扩展和新血栓的形成.目前常用的药物有肝素、低分子肝素和华法林等.可用于进展性卒中、溶栓治疗后短期应用防止再闭塞.治疗期间应监视凝血时间和凝血酶原时间,还须配备维生素K、硫酸鱼精蛋白拮抗剂,以便处理可能出现的出血并发症. 2.(1)溶栓药物主要有5种:链激酶(SK)、尿激酶(UK)、组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)和重组组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)、甲氯苯甲酰化纤维蛋白溶酶原-链激酶激活剂复合物(APSAC)、重组单链尿激酶型纤溶酶原激活物(scu-PA).其中以UK、rt-PA 最为常用.(2)溶栓剂按作用机制分为两大类:①纤维蛋白选择性溶栓剂,如r-PA、rt-PA、scu-PA 等;②纤维蛋白非选择性溶栓剂,如UK、SK 等,前者易发生再梗死,后者易造成全身溶栓状态而引起皮肤黏膜出血和脑出血.(3)溶栓方法有:①静脉溶栓:本方法不需特殊设备,可及时用药,较常用.②动脉溶栓:药物用量一般主张个体化.其优点是药物用量小,可直接监测溶栓效果,并可在溶栓的同时选择血管成形术.其缺点是需要DSA 造影设备,准备和操作时间长,价格昂贵,不易推广. 3.(1)镇痛、解热:阿司匹林通过血管扩张短期内可以起到缓解头痛的效果,该药对钝痛的作用优于对锐痛的作用.故该药可缓解轻度或中度的钝疼痛,如头痛、牙痛、 神经痛、肌肉痛及月经痛,也用于感冒、流感等退热.该品仅能缓解症状,不能治疗引起疼痛、发热的病因,故需同时应用其他药物参与治疗. (2)消炎、抗风湿:阿司匹林为治疗风湿热的首选药物,用药后可解热、减轻炎症,使关节症状好转,血沉下降,但不能去除风湿的基本病理改变,也不能预防心脏损害及其他合并症.如已有明显心肌炎,一般都主张先用肾上腺皮质激素,在风湿症状控制之后、停用激素之前,加用该品治疗,以减少停用激素后引起的反跳现象.(3)关节炎:除风湿性关节炎外, 该品也用于治疗类风湿性关节炎,可改善症状,为进一步治疗创造条件.此外,该品用于骨关节炎、强直性脊椎炎、幼年型关节炎以及其他非风湿性炎症的骨骼肌肉疼痛,也能缓解症状.(4)抗血栓:该品对血小板聚集有抑制作用,阻止血栓形成, 临床可用于预防暂时性脑缺血发作(TIA)、心肌梗塞、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其他手术后的血栓形成.也可用于治疗不稳定型心绞痛.(5)皮肤粘膜淋巴结综合症(川崎病):患川崎病的患儿应用阿斯匹林,目的是减少炎症反应和预防血管内血栓的形成.(6)预防消化道肿瘤:长期规律的使用阿司匹林可以大大降低胃肠道肿瘤的发生率 4. 适应症:(1)组织脱水药,用于治疗各种原因引起的脑水肿,降低颅内压,防止脑疝.(2)降低眼内压,应用于其他降眼内压药无效时或眼内手术前准备. (3)渗透性利尿药,用于鉴别肾前性因素或急性肾功能衰竭引起的少尿.亦可应用于预防各种原因引起的急性肾小管坏死.(4)作为辅助性利尿措施治疗肾病综合征、肝硬化腹水,尤其是当伴有低蛋白血症时.(5)对某些药物逾量或毒物中毒(如巴比妥类药物、锂、水杨酸盐和溴化物等),本药可促进上述物质的排泄,并防止肾毒性.(6)作为冲洗剂,应用于经尿道内作前列腺切除术. (7)术前肠道准备. 缺点:急速、强力;作用时间约3h;因不代谢,由肾脏排出,有反跳现象;又因利尿作用,易引起水、电解质紊乱,肾脏损害 5.(1)强直-阵挛和部分发作的首选苯妥英钠,作用机制是抑制Na+内流,膜稳定作用,阻止高频放电扩散.阻断T型Ca2+通道,抑制Ca2+进入细胞,抑制神经递质释放.高剂量抑制神经末梢对GABA摄取,增强GABA作用增加Cl-传导,产生抑制性突触后电位;(2)癫痫大发作和持续状态首选药苯巴比妥,作用机制是激动突触后膜GABAA受体,增加Cl-通道开放时间,膜超极化减弱或阻断谷氨酸受体的作用;(3)单纯部分性发作和精神运动性发作首选药卡马西平,作用机制是与失活状态Na通道受体结合,延缓其从失活状态下恢复的速率,阻断其功能抑制持续重复高频放电;(4)失神发作的首选药乙琥胺,作用机制是抑制T型Ca2 +通道,难控的失神性发作需与丙戊酸钠合用. 【延伸阅读】 一、缺血性脑卒中 脑卒中(Stroke)是脑中风的学名,又叫脑血管意外,是一种突然起病的脑血液循环障碍性疾病,是指在脑血管疾病的病人,因各种诱发因素引起脑内动脉狭窄,闭塞或破裂,而造成急性脑血液循环障碍,临床上表现为一过性或永久性脑功能障碍的症状和体征.脑卒中分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中. 缺血性脑卒中是指局部脑组织因血液循环障碍,缺氧而发生的软化坏死.大约占所有脑卒中的80%.主要是由于供应脑部血液的动脉出现粥样硬化和血栓形成,使管腔狭窄甚至闭塞,导致局灶性急性脑供血不足而发病;也有因异常物体(固体、液体、气体)沿血液循环进入脑动脉或供应脑血液循环的颈部动脉,造成血流阻断或血流量骤减而产生相应支配区域脑组织软化坏死者.前者称为动脉硬化性血栓形成性脑梗死,后者称为脑栓塞,在脑血管病猝死事件中,脑梗塞占80%. 缺血性脑血管病其病理过程复杂,发病机制多种多样,如氧自由基过量生成、炎性细胞因子的产生、一氧化氮含量增加、兴奋性氨基酸(EAA)的毒性作用、缺血半暗带的去极化等.近年来该疾病呈逐年上升的趋势,严重威胁着人类健康和生命,对其进行积极有效的治疗已成为当前临床工作者不容忽视及亟待解决的课题.目前最常见的治疗方法仍是药物治疗,因此研究新药物已成为目前缺血性脑血管病讨论的热点. 二、治疗缺血性脑卒中新型药物 (一)、溶栓剂 溶栓的途径包括静脉滴注和局部动脉内灌注,目前,临床常用的溶栓剂有尿激酶型纤溶酶活化剂、链激酶、组织型纤溶酶原活化剂等.重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)为利用重组DNA 技术制成的新一代PA 产品,该产品在再通率和症状性颅内出血率等方面与其他溶栓剂相比具有突出优势,其中3 h 内静脉使用rt-PA已被证明是目前急性脑梗死最有效的特异性药物治疗方法.由于其增加出血的风险、价格较为昂贵及狭窄的治疗时间窗,而其中治疗时间窗被认为是溶栓治疗最关键的因素之一,这些因素使其在临床的广泛应用受到限制.目前世界上不到4% 的患者使用这种方法. (二)、抗凝药物(后面会详细讲述) (三)、抗血小板聚集 腺苷受体拮抗剂噻氯匹定及其衍生物氯吡格雷等可通过阻止二磷酸腺苷与血小板受体结合、降低TXA2 合成酶的活性及促进PGI2的产生等途径,减少聚集的血小板数量.李军民等报道,在阿司匹林和低分子肝素钙联合氯吡格雷治疗短暂性脑缺血发作,其总有效率达到95.83%,明显高于未联合氯吡格雷治疗的70.83%.因此这类药比阿司匹林的抗血小板作用更强,在缺血性脑卒中的预防作用已受到广泛重视. (四)、 谷氨基酸受体拮抗剂 脑缺血后,突出前囊泡内谷氨酸释放增加,进一步激活EAA 受体,引起受体门控钙离子通道开放,钙离子大量内流,造成细胞骨架崩解和神经元坏死,调控EAA 活性在缺血性脑血管疾病治疗中其积极作用.谷氨酸受体拮抗剂包括N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂和2-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)受体拮抗剂.前者以硫酸镁为代表,可通过减少兴奋性递质释放、抑制去极化、以及电压门控性钙离子通道、促进血管平滑肌松弛等发挥神经保护作用.细胞外液中高浓度EAA 激活AMPA 受体是造成神经毒性的主要原因,可导致脑缺血组织细胞内Ca2+超载及Na+蓄积,而AMPA 受体对局部和播散性脑缺血有效,具有较宽的治疗窗,是一种较有潜力的药物. (五)、自由基清除剂 自由基清除剂( Tirilazad) 可减轻缺血性损伤,特别是再灌注后脑损伤.常用的自由基清除剂有维生素E、维生素C、甘露醇激素等.最近研究较多的是依达拉奉,是一种自由基捕获剂,能抑制黄嘌呤氧化酶、次黄嘌呤氧化酶活性,刺激前列环素生成,减少炎症介质白三烯,降低脑自由基浓度,缩小缺血半暗带发展或梗死的面积,并抑制迟发性神经元的死亡.用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍. (六)、其他药物 (1)、丁基苯酞:丁基苯酞是近年国内开发的I类新药.几项评价急性脑梗死患者口服丁基苯酞的多中心随机、双盲、安慰剂对照试验显示:丁基苯酞治疗组神经功能缺损和生活能力评分均较安慰剂对照组显著改善,安全性好Ⅲ".(2)、人尿激肽原酶:人尿激肽原酶(尤瑞克林)是近年国内开发的另一个I类新药.评价急性脑梗死患者静脉使用人尿激肽原酶的多中心随机、双盲、安慰剂对照试验Ⅲ显示:尤瑞克林治疗组的功能结局较安慰剂组明显改善并安全. 三、新型口服抗凝药物 抗凝药物被广泛用于脑卒中血栓栓塞性疾病的预防和治疗.理想的抗凝药应该具有高的有效/安全系数、可预测的剂量响应(无需监测)、可口腔及肠道外给药、起效快、极少的药物间相互作用等特点.目前,临床使用的口服抗凝药主要包括维生素K 拮抗剂、Xa因子抑制剂和凝血酶抑制剂.其中,华法林作为临床治疗中常用的口服抗凝血药,广泛应用于静脉血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)的治疗,但这类维生素K 拮抗剂作用于多靶点,存在诸多缺陷,例如治疗窗狭窄,起效慢,与很多药物和食物有相互作用.临床应用华法林治疗时,需要为每位患者进行日常血液凝固测试及剂量的调整.即便如此,也难以避免治疗时的流血风险.因此,开发新型口服抗凝药是临床治疗血栓性疾病的迫切需要. Xa因子抑制剂与凝血酶抑制剂是近年来抗凝血药研究的热点之一,直接凝血酶抑制剂达比加群( dabigatran) 、Xa因子直接抑制剂利伐沙班( rivaroxaban) 、阿哌沙班( apixaban)此三种药物已经进行了大量的临床试验,并且取得了较好的临床疗效. (一)直接凝血酶抑制剂 达比加群酯(Dabigatran etexilate):是最前沿的新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂(DTIs),针对急性和慢性血栓栓塞性疾病的预防及治疗这一急需满足的临床需求.达比加群酯为直接凝血酶抑制剂,为达比加群的前药,属于非肽类凝血酶抑制剂.口服后在体内释放出后者,与凝血酶的纤维蛋白特异位点结合,阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白,从而阻断凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成.达比加群酯最大的限制之一是缺乏一种已证实的解毒剂.另外达比加群酯需要每天2 次服药,不像华法林一样只需每天1 次就可以.达比加群酯最显著的一个副反应是消化不良,其机制不明确.还有一个现象是达比加群酯比华法林能增加心肌梗死的发病率,这需要进一步的研究来证实.达比加群酯由德国勃林格殷格翰公司研发的,于2010年首先获得美国食品药品监督局(FDA)批准用于非瓣膜房颤患者的卒中和全身栓塞预防,目前这一适应征已在全球六十多个国家获得批准. (二)、Xa因子抑制剂 ( 1 )、利伐沙班( rivaroxaban):是一种高效的、选择性的FXa 抑制剂,不需血浆辅助因子( 例如抗凝血酶Ⅲ) 的参与就可以发挥凝血调节作用,且对凝血过程中的相关丝氨酸蛋白酶不产生干扰.在单次剂量和多次剂量研究中发现利伐沙班高度选择性和可竞争性抑制游离和结合的FXa,延长血浆凝血酶原时间( PT) 和活化部分凝血活酶时间( APTT) ,抑制作用的峰值位于给药后1-4 h.根据已有的临床研究表明,本品不会引起血小板数减少,也未影响心电图参数,用药者恶心、呕吐等不良反应发生率较低.研究表明与伊诺肝素短期用药相比,利伐沙班的长期用药可更有效地预防全髋关节置换患者静脉血栓栓塞症.目前未见严重的不良反应报道.它在预防和治疗血栓性疾病方面具有安全有效、使用方便的优点,在未来可能会广泛应用于心血管疾病和外科大手术期间血栓的预防.它是由拜耳公司和强生公司共同研发的一种小分子口服抗凝药,商品名为Xarelto.2011年7月1日FDA 批准该药用于预防膝或髋取代手术患者深部静脉血栓形成. ( 2 )、阿哌沙班( apixaban):是另一种直接Xa因子抑制剂.研究表明,对于不适于华法林治疗的患者,应用阿哌沙班能够较阿司匹林更为有效的预防卒中与全身血栓栓塞事件,且不增加严重出血的风险.与调整剂量的华法林相比,阿哌沙班能够更为有效的降低卒中或体循环血栓发生率与出血事件危险性,并降低全因死亡率.它是百时美施贵宝/辉瑞公司共同研发的,2011 年5月,欧盟批准阿哌沙班用于预防接受择期髋关节或膝关节置换术的成年患者出现静脉血栓栓塞症( VTE)事件. 目前抗凝治疗在各种血栓栓塞性疾病中的重要性已越来越受到重视,达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班三种药物的优势是口服、固定剂量给药、无需实验室检测,随着此三种药物的上市及临床应用,逐步开创了口服抗凝药物的"新时代".我们希望这些新秀药物的研发及临床研究能够获得成功,让更多有适应证的脑卒中患者能得到方便、安全而有效的抗凝预防和治疗.但是我们也不能否认华法林对抗凝治疗的贡献,华法林疗效确切,价格低廉,如能常规开展INR 的检测工作,在我国仍有很大的应用空间. (何明) 第十七章 精神疾病的临床用药 【学习目标】 1. 掌握精神疾病的概念:精神疾病、抗精神病药、抗精神分裂症药、神经松弛剂(精神安定剂)恶性综合征、抗焦虑药、抗抑郁药. 2. 掌握精神疾病的药物治疗原则. 3. 掌握抗精神分裂症药和抗抑郁症药症药的分类,各类代表药的药理作用、临床应用、不良反应及药物相互作用. 4. 熟悉抗睡眠障碍药和抗焦虑药代表药的药代动力特点、临床应用、不良反应及药物相互作用. 5. 熟悉抗精神分裂症药、抗焦虑药、抗抑郁药、抗睡眠障碍药的主要不良反应的防治. 6. 了解锥体外系反应、迟发性运动障碍、神经松弛剂恶性综合征等不良反应的发生原因、临床表现及发生后的治疗措施. 【内容要点】 一、精神疾病的分类、治疗原则及治疗药物 1. 精神疾病是以心理(精神)活动异常为主要表现的一大类疾病,其种类有多种,如精神分裂症、情感性精神病(躁狂症、抑郁症)、焦虑性神经官能症等. 2. 抗精神病药是指临床主要用于治疗精神分裂症和其他精神病性障碍的一类药物. 3. 精神疾病主要有精神分裂症、情感性精神病、焦虑性神经官能症等.精神分裂症分为急性期和慢性期.情感性精神病可表现为单相躁狂或单相抑郁,也可表现为二者交替出现的双相性.焦虑性神经官能症临床症状有无明确原因的精神不安和心情紧张、心惊肉跳感、恐惧感、容易激怒等精神症状.睡眠障碍与多种疾病有密切联系或合并发生,可激发躯体或心理疾病. 4. 精神疾病的药物治疗应掌握以下原则:①明确诊断.②用药个体化.③提高病人服药的依从性.④足剂量、足疗程用药,给药应递增,停药应递减,不可骤然停药.⑤单一用药.⑥全程维持治疗,避免复发风险.⑦密切观察病情变化和药物不良反应.⑧控制症状后,药物维持治疗的同时应进行心理治疗. 5. 抗精神病药按临床应用特点分为:抗精神分裂症药(antischizophrenic drugs)、抗焦虑症药(anxiolytics)、抗抑郁药(antidepressants)和镇静催眠药(sedative- hypnotics). 二、抗精神分裂症药的分类及代表药 1. 抗精神分裂症药又称神经松弛药,是指能够控制精神运动性兴奋,对某些精神病症状具有治疗作用的一类药物. 2. 可分为第一代抗精神病药(又称典型抗精神病药,包括吩噻嗪类 phenothiazines、丁酰苯类 butyrophenones、硫杂蒽类 thioxanthenes)和第二代抗精神病药(又称非典型抗精神病药,包括苯甲酰胺类 benzamides、苯异zaozi002唑类 benzisoxazole、二苯二氮zaozi001类dibenzodiazepines、二苯硫氮zaozi001类dibenzothiazepine)两类. 3. 氯丙嗪(chlorpromazine)为吩噻嗪类典型抗精神病药,对多巴胺受体、5-HT受体、M受体、α肾上腺素受体均有阻断作用.对中枢神经系统、自主神经系统、内分泌系统也有作用.具有抗精神病、镇吐、降温等作用.临床用于治疗精神病;多种原因引起的呕吐;低温麻醉与人工冬眠等.主要不良反应为锥体外系反应、神经松弛剂恶性综合征.与麻醉药、镇痛药、镇静催眠药、抗组胺药、肝药酶诱导剂等合用产生药物相互作用. 4. 氟哌啶醇(haloperidol)为丁酰苯类典型抗精神病药,药理作用及机制与氯丙嗪相似.抗精神病与镇吐作用比氯丙嗪强50倍.镇静、阻断α受体和M受体及降低体温作用较氯丙嗪弱.用于治疗各种急慢性精神分裂症、躁狂症、难治性焦虑症、舞蹈症、Tourette s综合征、药物和酒精依赖的戒断症状及其他精神障碍所伴发的行为异常,也可用于治疗顽固性呃逆和呕吐.不良反应同氯丙嗪.与中枢抑制药、抗高血压药合用、抗胆碱药、抗惊厥药等合用产生药物相互作用. 5. 氯普噻吨(chlorprothixene)为硫杂蒽类典型抗精神病药,药理作用及机制与氯丙嗪相似,抗精神病、抗肾上腺素和抗胆碱作用比氯丙嗪弱,镇静、抗焦虑、抗抑郁、镇吐作用较强.临床用于治疗伴有焦虑或抑郁的精神分裂症、焦虑性神经官能症及更年期抑郁症.不良反应类似氯丙嗪而较轻,锥体外系反应较少.与中枢抑制药、与抗胆碱药、肾上腺素等合用产生药物相互作用. 6. 舒必利(sulpiride)为苯甲酰胺类非典型抗精神病药,抗精神病作用与氯丙嗪相似,能选择性地阻断中脑-边缘系统的DA2受体,对纹状体DA受体的阻断作用不明显.对淡漠、孤僻、退缩症状为主的慢性精神分裂症疗效好.适用于更年期精神病、情感性精神病的抑郁状态、焦虑症、酒精中毒性精神病等.也可用于治疗顽固性恶心呕吐及溃疡病.不良反应较其他抗精神病药轻,长期大剂量服用可引起迟发性运动障碍.与三环类抗抑郁药、锂盐、曲马抗酸药等合用产生药物相互作用. 三、抗焦虑症药的分类及代表药 1. 抗焦虑药是指在不明显影响其他功能的情况下选择性地消除焦虑症状(兴奋、失眠、不安等)及相应躯体症状的药物. 2. 可分为苯二氮zaozi001类(地西泮、氯氮zaozi001)、三环类抗抑郁药(多虑平)、β受体阻断药(普萘洛尔)及某些抗精神病药. 3. 丁螺环酮(buspirone)为氮杂螺环癸烷二酮化合物,是新型抗焦虑药.小剂量时可通过激活突触前膜的5-HT1A受体抑制5-HT的合成和释放,发挥抗焦虑作用;大剂量时可直接激动突触后膜5-HT1A受体,发挥抗抑郁作用.抗焦虑作用强度与地西泮相似.无镇静、抗惊厥和肌肉松弛作用,也不产生戒断症状和记忆障碍.适用于广泛性焦虑症(generalized anxiety),对焦虑伴有轻度抑郁症状者有效,对严重焦虑伴有惊恐者疗效不佳.焦虑伴有严重失眠者应加用催眠药.常用剂量下不良反应少,安全范围大.与中枢抑制药、单胺氧化酶抑制药、CYP3A4抑制剂等合用产生药物相互作用. 四、抗抑郁药的分类及代表药 1. 抗抑郁药是指临床上主要用于治疗抑郁症或者其他精神障碍中的抑郁症状并防止其复发的一类药物. 2. 目前应用的药物几乎都是通过单胺假说动物模型筛选出来的,药理作用、不良反应相似.主要包括:非选择性单胺再摄取抑制药,代表药为丙米嗪;选择性NE再摄取抑制药,代表药为马普替林;选择性5-HT再摄取抑制药,代表药为氟西汀;单胺氧化酶抑制药,代表药为吗氯贝胺. 3. 本类药物按化学结构亦称,能无选择性的抑制NE和5-HT再摄取.包括丙米嗪、氯米帕明、曲米帕明、阿米替林、多虑平等.该类药去甲米帕明和去甲替林对NE再摄取的抑制作用有相对的选择性. 4. 丙米嗪(imipramine)为三环类非选择性单胺再摄取抑制药,代谢产物去甲丙咪嗪也有抗抑郁作用.可抑制突触前膜的NE和5-HT的再摄取.临床用于治疗各种原因引起的抑郁,对内源性抑郁症和更年期抑郁症疗效好,其次为反应性抑郁症,也可用于小儿遗尿症.不良反应有外周抗胆碱反应,心血管反应,精神异常反应等.与单胺氧化酶抑制剂、拟肾上腺素类药物、与甲状腺制剂合、与抗胆碱药等合用产生药物相互作用. 5. 马普替林(maprotiline)为四环类选择性NE再摄取抑制药,代谢产物去甲马普替林有抗抑郁作用.能抑制外周和中枢神经对NE的再摄取,对5-HT再摄取无影响.临床主要用于治疗各型抑郁症,较三环类抗抑郁药起效快,不会引起兴奋、攻击行为.适用于精神或疾病因素引起的焦虑、抑郁症.还可用于伴有抑郁的儿童.不良反应较三环类轻,皮肤过敏发生率较高.与MAO、胍乙啶、可乐定、甲状腺激素、抗组胺药等合用产生药物相互作用. 6. 氟西汀(fluoxetine)为选择性强效5-HT再摄取抑制药,代谢产物去甲氟西汀有抗抑郁作用.对肾上腺素、组胺、5-HT、乙酰胆碱、GABA等受体几乎无影响.用于治疗伴有焦虑的各种抑郁症、强迫症和神经性贪食症.尤其适用于老年抑郁症.疗效与三环类相当,且安全有效、耐受性好、不良反应少,为一线抗抑郁药.与肝药酶抑制剂、MAOI、三环类抗抑郁药、蛋白结合率高的药物合用产生药物相互作用. 7. 吗氯贝胺(moclobemide)为单胺氧化酶(MAO)抑制药,通过抑制MAO-A而减少单胺递质降解,明显提高脑内5-HT和NE水平,发挥抗抑郁作用.临床用于内源性、反应性抑郁症和轻度慢性抑郁症的长期治疗.可致肝功能损害,大剂量可能诱发癫痫.禁与麻黄碱、伪麻黄碱、哌替啶、可卡因及苯丙醇胺合用.与奶酪等含酪胺高的食物同服,可使酪胺在体内蓄积而导致高血压危象. 五、抗睡眠障碍药药的分类及代表药 1. 治疗睡眠障碍的药物主要分为镇静催眠药(苯二氮zaozi001类、巴比妥类及其他类)和非镇静催眠药(抗精神病药、抗抑郁药)两类. 2. 苯二氮zaozi001类(benzodiazepines,BDZs)药有几十种,药理作用与机制基本相似.根据消除半衰期的长短,可分为长效类(地西泮)、中效类(硝西泮)、短效类(三唑仑)和超短效(咪达唑仑). 3. 地西泮(diazepam)为BDZs类镇静催眠及抗焦虑药.可通过促进GABA与GABAA受体的结合,也可通过提高Cl-通道开放频率增强GABA对GABAA受体的作用,发挥中枢抑制效应.临床用于治疗睡眠障碍,也可治疗焦虑症.是癫痫持续状态的首选药.大剂量可出现震颤、共济失调.不宜长期服用可产生耐受性、依赖性和成瘾性.与他中枢抑制药、三环类药物、肝药酶诱导剂等合用产生药物相互作用. 4. 唑吡坦和佐匹克隆的化学结构与BDZs不同,但药理作用与BDZs药物相似.能竞争结合中枢GABA受体复合体上的靶点,产生镇静催眠药作用.均用于治疗各种原因引起的失眠,且不良反应少而轻. 【试题】 (一)单选题 1. 有关精神疾病的叙述,正确的是( ) A. 是以心理(精神)活动异常为主要表现的一大类疾病 B. 是以睡眠障碍为主要表现的一大类疾病 C. 是以内分泌紊乱为主要表现的一大类疾病 D. 是以呼吸衰竭为主要表现的一大类疾病 E. 是以身体活动异常为主要表现的一大类疾病 2. 下列哪种药物属于吩噻嗪类抗精神病药( ) A. 苯妥英钠 B. 氟哌啶醇 C. 硫利达嗪 D. 舒必利 E. 奥氮平 3. 下列哪种药物几乎无锥体外系反应( ) A. 五氟利多 B. 氯丙嗪 C. 奋乃静 D. 氯氮平 E. 利培酮 4. 氯丙嗪不用于下列那种疾病的治疗( ) A. 妊娠呕吐和顽固性呃逆 B. 老年性痴呆 C. 精神分裂症 D. 与镇痛药联合应用,治疗癌症晚期患者的剧痛 E. 人工冬眠 5. 氯丙嗪最常见的不良反应是( ) A. 过敏反应 B. 内分泌紊乱 C. 肝功能异常 D. 直立性低血压 E. 锥体外系反应 6. 能够诱发癫痫的药物是( ) A. 奥氮平 B. 氯丙嗪 C. 氟哌噻吨 D. 丙戊酸钠 E. 地西泮 7. 下列有关氟哌啶醇的叙述,错误的是( ) A. 抗精神病与镇吐作用比氯丙嗪强50倍B. 癸酸氟哌啶醇为长效制剂,释放半衰期为3周C. 与东莨菪碱混合注射预防锥体外系反应的发生 D. 无锥体外系反应 E. 治疗急慢性精神分裂症、躁狂症、难治性焦虑症、舞蹈症及Tourette,s综合征 8. 下列有关丙咪嗪临床应用的叙述,错误的是( ) A. 治疗各种原因引起的抑郁,对内源性抑郁症和更年期抑郁症疗效好 B. 治疗伴有焦虑的抑郁症,且疗效显著 C. 治疗恐怖症 D.治疗遗尿症,可用于小儿遗尿 E. 治疗顽固性呃逆 9. 氯丙嗪中毒是血压下降,最有效的抢救药物是( ) A. 异丙肾上腺素 B. 阿托品 C. 肾上腺素 D. 去甲肾上腺素E. 麻黄素 10. 丙咪嗪导致肠麻痹、尿潴留等不良反应,最有效的治疗药物是( ) A. 新斯的明 B. 阿托品 C. 肾上腺素 D. 麻黄碱 E. 地高辛 11. 有关氟西汀的体内过程,正确的叙述是( ) A. 口服吸收差,生物利用度为30% B. tmax为1~2小时. C. 蛋白结合率为20%~35%.D. 在肝脏经CYP4502D6代谢成具有抗抑郁作用的代谢产物去甲氟西汀 E. 氟西汀t1/2为7~9天. 12. 哪种属中效苯二氮zaozi001类药物( ) A. 地西泮 B. 咪达唑仑 C. 三唑仑 D. 艾司唑仑 E. 夸西泮 13. 在苯二氮zaozi001类药物中镇静催眠、抗焦虑作用强于地西泮的药物是( ) A. 三唑仑 B. 硝西泮 C. 奥沙西泮 D. 艾司唑仑 E. 氯氮zaozi001 14. 地西泮不用于治疗下列哪种疾病( ) A. 用于治疗睡眠障碍 B. 用于治疗癫痫持续状态的首选药. C. 用于手术前,可以消除病人对手术的紧张和恐惧心理 D. 用于治疗帕金森病 E. 用于治疗大脑或脊髓损伤性肌肉强直和腰肌劳损引起的肌肉痉挛,以减轻痉挛性疼痛 15. 有关唑吡坦的叙述不正确的是( ) A. 适用于各种失眠症,短期失眠病人疗效好 B. 长期服用无耐受性、依赖性和戒断症状 C. 锥体外系反应发生率高 D. 不良反应少,较常见的有共济失调、精神紊乱和精神抑郁 E. 口服生物利用度为70%,tmax为0.5~3小时,食物可降低该药的吸收 (二)多选题 1. 精神疾病主要有( ) A. 精神分裂症 B. 妊娠性呕吐 C. 情感性精神病(躁狂症、抑郁症) D. 焦虑性神经官能症 E. 顽固性呃逆 2. 属于吩噻嗪类抗精神病的药物有( ) A. 奋乃静 B. 三氟拉嗪 C. 丙咪嗪 D. 硫利达嗪 E. 唑吡坦 3. 氯丙嗪的药理作用包括( ) A. 抗惊厥作用 B. 镇吐作用 C. 止痛作用 D. 抗精神病作用 E. 抑制体温调节中枢作用 4. 氯丙嗪与下列哪些药物合用会导致心律失常( ) A. 胺碘酮 B. 普鲁卡因胺 C. 匹莫齐特 D. 阿托西汀 E. 哌替啶 5. 有关氯丙嗪临床应用的叙述正确的有( ) A. 能控制精神分裂症或其他精神病的幻觉、妄想、兴奋躁动、紧张不安等症状 B. 对晕动病呕吐有效 C. 与哌替啶、异丙嗪配成冬眠合剂,用于人工冬眠 D. 用于治疗尿毒症、胃肠炎、妊娠、癌症及药物等引起的呕吐 E. 与镇痛药联合应用,治疗癌症晚期患者的剧痛. 6. 锥体外系反应的临床症状有( ) A. 迟发性运动障碍 B. 急性肌张力障碍 C. 内分泌紊乱 D. 静坐不能 E. 震颤麻痹 7. 锥体外系反应的治疗药物有( ) A. 抗胆碱药 B. 抗组胺药 C. 抗焦虑药 D. 抗癫痫药 E. 解热镇痛药 8. 应用氯普噻吨期间应检查( ) A. 血脂 B. 肝功能 C. 尿胆红素 D. 血糖 E. 大量或长期用药者应定时检查白细胞和眼部角膜、晶体 9. 舒必利的药代动力学特点包括( ) A. 2小时达血药浓度高峰,生物利用度低 B. 吸收后迅速分布到组织中,不易通过血脑屏障,只有达到较高的血药浓度时才能通过 C. 血浆蛋白结合率低于40% D. t1/2为6~9小时 E. 可从乳汁分泌,原形药物主要经尿排出,部分经粪便排出. 10. 属于三环类抗抑郁药物的有( ) A. 丙米嗪 B. 氯米帕明 C. 舒必利 D. 马普替林 E. 阿米替林 11. 丙米嗪不良反应有( ) A. 外周抗胆碱反应.常见多汗、口干、便秘、视力模糊等.严重者可能发生急性青光眼、肠麻痹、尿潴留等 B. 共济失调、精神紊乱和精神抑郁 C. 呼吸困难、面部水肿、易激怒及幻觉 D. 心血管反应.常见心率加快,心律失常、直立性低血压等 E. 精神异常反应.老年人或用药过量可出现谵妄、恐怖症发作.双相型抑郁症病人用本品,偶见躁狂发作,故本品只用于单相型抑郁症的治疗 12. 有关地西泮临床应用的叙述正确的有( ) A. 治疗睡眠障碍,适于失眠者的短期应用 B. 治疗焦虑症,可缓解焦虑症病人的紧张、不安、烦躁、恐惧等症状 C. 癫痫持续状态的首选药,对多种原因引起的惊厥有效 D. 手术前的用药,可以消除病人对手术的紧张和恐惧心理 E. 治疗大脑或脊髓损伤性肌肉强直和腰肌劳损引起的肌肉痉挛 13. 地西泮的不良反应有( ) A. 头昏、嗜睡、乏力、易激怒、头痛 B. 凝血障碍 C. 大剂量可出现震颤、共济失调 D. 帕金森综合征 E. 长期服用产生耐受性、依赖性和成瘾性 14. 属长效苯二氮zaozi001类药物有( ) A. 三唑仑B. 氟西泮C. 地西泮D. 咪达唑仑E. 夸西泮 15. 有关佐比克隆的叙述正确的有( ) A. 为GABA受体激动剂,与BDZs结合于相同受体和部位,但作用区域不同 B. 比BDZs作用强 C. 具有镇静催眠、抗焦虑、抗惊厥及肌肉松弛作用 D. 用于治疗各种原因引起的失眠,尤其适用于不能耐受后遗作用的失眠病人 E. 起效快、半衰期短、成瘾性小、毒性低 (三)填空题 1. 精神疾病是以(心理)活动异常为主要表现的一大类疾病,分为(精神分裂症)、(情感性精神病)、(焦虑性神经官能症)等. 2. 应用氯丙嗪会出现无力、嗜睡、视力模糊、鼻塞、心动过速等副作用.还可出现(药源性精神异常等不良反应 3. 非典型抗精神病药又称第二代抗精神病药.除了阻断( )受体外,对( )受体已有较强的阻断作用,因此也称( )和( )受体拮抗剂. 4. 目前应用抗抑郁药物几乎都是通过单胺假说动物模型筛选出来的,药理作用、不良反应相似.主要包括:( ),代表药为( );( ),代表药为( );( ),代表药为( );( ),代表药为( ). 5. 地西泮与乙醇、( )合用,作用相加,可出现昏睡、呼吸抑制等,严重者可致死亡;与( )合用可减弱本品的镇静作用;( )对抗本品的麻醉效应,可用于治疗地西泮中毒.与( )合用,可增强后者的镇静作用并产生阿托品样反应;与利福平、卡马西平等( )合用,可使本品的消除加快,疗效减弱;与异烟肼、西咪替丁等( )合用,可使本品的消除减慢,疗效增强,不良反应增加;( )可延迟但不减少本品的吸收. (四)名词解释 1. 精神疾病 2. 抗精神病药 3. 抗精神分裂症药 4. 神经松弛剂(精神安定剂)恶性综合征 5. 抗焦虑药 6. 抗抑郁药 (五)简答题 1. 简述抗精神分裂症药的分类及代表药物. 2. 简述抗焦虑的临床用药. 3. 简述丁螺环酮的药物相互作用. 4. 简述丙米嗪不良反应. (六)论述题 1. 精神疾病的药物治疗原则. 2. 试述氯丙嗪的临床应用和不良反应. 3. 简述抗抑郁症药物分类及代表药物 4. 简述不宜与地西泮合用的药物. 【试题答案】 (一)单选题 1A 2C 3D 4B 5E 6B 7D 8E 9D 10A 11 D 12D 13A 14D 15C (二)多选题 16ACD 17ABD 18BDE 19ABCD 20ACDE 21ABDE 22ABC 23BCE 24ABCDE 25ABE 26ADE 27ABCDE 28ACE 29BCE 30ABCDE (三)填空题 1. 精神疾病是以(心理)活动异常为主要表现的一大类疾病,分为(精神分裂症)、(情感性精神病)、(焦虑性神经官能症)等. 2. 应用氯丙嗪会出现无力、嗜睡、视力模糊、鼻塞、心动过速等副作用.还可出现(锥体外系反应)、(内分泌紊乱)、(外周抗胆碱样副作用)、(心血管系统反应)、(过敏反应)、(神经松弛剂恶性综合征)、药源性精神异常等不良反应 3. 非典型抗精神病药又称第二代抗精神病药.除了阻断(多巴胺)受体外,对(5-HT2)受体已有较强的阻断作用,因此也称(5-羟色胺)和(多巴胺)受体拮抗剂. 4. 目前应用抗抑郁药物几乎都是通过单胺假说动物模型筛选出来的,药理作用、不良反应相似.主要包括:(非选择性单胺再摄取抑制药),代表药为(丙米嗪);(选择性NE再摄取抑制药),代表药为(马普替林);(选择性5-HT再摄取抑制药),代表药为(氟西汀);(单胺氧化酶抑制药),代表药为(吗氯贝胺). 5. 地西泮与乙醇、(其他中枢抑制药)合用,作用相加,可出现昏睡、呼吸抑制等,严重者可致死亡;与(咖啡因)合用可减弱本品的镇静作用;(茶碱)对抗本品的麻醉效应,可用于治疗地西泮中毒.与(三环类抗抑郁药)合用,可增强后者的镇静作用并产生阿托品样反应;与利福平、卡马西平等(肝药酶诱导剂)合用,可使本品的消除加快,疗效减弱;与异烟肼、西咪替丁等(肝药酶抑制剂)合用,可使本品的消除减慢,疗效增强,不良反应增加;(制酸药)可延迟但不减少本品的吸收. (四)名词解释 1. 精神疾病是以心理(精神)活动异常为主要表现的一大类疾病,其种类有多种,如精神分裂症、情感性精神病(躁狂症、抑郁症)、焦虑性神经官能症等. 2. 抗精神病药是指临床主要用于治疗精神分裂症和其他精神病性障碍的一类药物.按其临床应用特点可分为抗精神分裂症药(antischizophrenic drugs)、抗焦虑症药(anxiolytics)、抗抑郁药(antidepressants)和镇静催眠药(sedative- hypnotics). 3. 神经松弛剂(精神安定剂)恶性综合征为氯丙嗪的严重不良反应.表现 为高热、肌僵直、妄想、意识不清、循环衰竭等,可致死.多由于剂量增加过快或多种药物联合应用而引起.一旦发现应立即停药,应用DA受体激动药(如溴隐亭)及对症和支持治疗. 4. 抗精神分裂症药又称神经松弛药,是指能够控制精神运动性兴奋,对某些精神病症状具有治疗作用的一类药物.可分为第一代抗精神病药(典型抗精神病药)和第二代抗精神病药(非典型抗精神病药)两类. 5. 抗焦虑药是指在不明显影响其他功能的情况下选择性地消除焦虑症状 (兴奋、失眠、不安等)及相应躯体症状的药物.苯二氮zaozi001类是抗焦虑的常用药.某些抗抑郁药、抗精神病药及β受体阻断药均有一定的抗焦虑作用,在特定情况下仍然应用. 6. 抗抑郁药是指临床上主要用于治疗抑郁症或者其他精神障碍中的 抑郁症状并防止其复发的一类药物.目前应用的药物几乎都是通过单胺假说动物模型筛选出来的,药理作用、不良反应相似. (五)简答题 1答:抗精神分裂症药又称神经松弛药,是指能够控制精神运动性兴奋,对 某些精神病症状具有治疗作用的一类药物.可分为第一代抗精神病药,又称典型抗精神病药,包括吩噻嗪类,代表药为氯丙嗪;丁酰苯类,代表药为氟哌啶醇;硫杂蒽类,代表药为氯普噻吨.第二代抗精神病药,又称非典型抗精神病药,包括苯甲酰胺类,代表药为舒必利;苯异zaozi002唑类,代表药为利培酮;二苯二氮zaozi001类,代表药为氯氮平;二苯硫氮zaozi001类,代表药为奎硫平. 2答:抗焦虑药是指在不明显影响其他功能的情况下选择性地消除焦虑症状 (兴奋、失眠、不安等)及相应躯体症状的药物.苯二氮zaozi001类(地西泮、氯氮zaozi001)是抗焦虑的常用药,三环类抗抑郁药(多虑平)、β受体阻断药(普萘洛尔)及某些抗精神病药均有一定的抗焦虑作用,在特定情况下可应用. 3答:(1)与酒精或其他中枢抑制药合用,可使中枢抑制作用增强.(2)应 用单胺氧化酶抑制药的病人使用本品,可使血压升高,应避免合用.(3)与氟哌啶醇合用,可增加后者的血药浓度,引起锥体外系反应.(4)与氟伏沙明、氟西丁和大剂量的曲唑酮合用,可引起5-HT综合症.(5)与地高辛、环孢霉素合用,可增高后两者血药浓度.(6)与CYP3A4抑制剂(红霉素、咪唑类抗真菌药)合用,本品AUC增大,t1/2延长. 4答:(1)外周抗胆碱反应.常见多汗、口干、便秘、视力模糊等,在用药过程中可逐渐消失.严重者可能发生急性青光眼、肠麻痹、尿潴留等,须立即停药,必要时注射新斯的明.(2)心血管反应.常见心率加快,心律失常、直立性低血压等.(3)精神异常反应.老年人或用药过量可出现谵妄、恐怖症发作.双相型抑郁症病人用本品,偶见躁狂发作,故本品只用于单相型抑郁症的治疗. (六)论述题 1答:①明确诊断,严格掌握药物的适应症和禁忌症;②用药个体化,根据患者的症状、疾病类型、躯体状况等选择药物;③提高患者服药的依从性,向患者及其家属说明用药的有关问题,消除顾虑;④足剂量、足疗程用药,给药应递增,停药应递减,不易骤然停药;⑤单一用药,尽量避免不必要的合并用药;⑥全程维持治疗,避免复发风险;⑦密切观察病情变化和药物不良反应,以便及时处理;⑧控制症状后,药物维持治疗的同时应进行心理治疗. 2答:临床应用:(1)治疗精神病:控制精神分裂症或其他精神病的幻觉、 妄想、兴奋躁动、紧张不安等症状.(2)镇吐:用于治疗各种原因引起的呕吐,对尿毒症、胃肠炎、妊娠、癌症及药物等引起的呕吐有效.也可用于治疗顽固性呃逆.(3)低温麻醉与人工冬眠:低温麻醉可防止休克发生.与哌替啶、异丙嗪配成冬眠合剂,用于人工冬眠,治疗创伤性、中毒性休克及辅助治疗烧伤、高烧、甲状腺危象等疾病.(4)治疗心力衰竭.⑸与镇痛药联合应用,治疗癌症晚期患者的剧痛. 不良反应:(1)锥体外系反应:发生率较高(30%),临床表现有四种:①震 颤麻痹;②静坐不能;③急性肌张力障碍;④迟发性运动障碍.(2)内分泌紊乱:表现为催乳素增多而性激素减少,乳房肿大、溢乳及月经异常.可轻度抑制儿童生长.(3)外周抗胆碱样副作用:系本品阻断M-受体所引起,如口干、便秘、心悸、视力模糊等,偶有急性尿潴留或肠麻痹.(4)心血管系反应:因阻断(肾上腺素受体可致直立性低血压,对心脏也有不良影响,长期用药者易出现心电异常,老年、高血压患者更应注意.(5)过敏反应:常见皮疹、皮炎,也可见粒细胞缺乏、血小板减少等造血系统过敏反应.偶见过敏性肝损害,停药可恢复.(6)药源性精神异常:本品也可引起兴奋、躁动、抑郁、幻觉、妄想、意识障碍等,一旦发生应立即停药.(7)神经松弛剂(精神安定剂)恶性综合征:表现为高热、肌僵直、妄想、意识不清和循环衰竭,可致死.多由于剂量增加过快或多种药物联用而引起. 3答:抗抑郁药是指临床上主要用于治疗抑郁症或者其他精神障碍中的 抑郁症状并防止其复发的一类药物.目前应用的药物几乎都是通过单胺假说动物模型筛选出来的,药理作用、不良反应相似.主要包括:(1)非选择性单胺再摄取 抑制药,代表药为丙米嗪;(2)选择性NE再摄取抑制药,代表药为马普替林;(3)选择性5-HT再摄取抑制药;代表药为氟西汀;(4)单胺氧化酶抑制药,代表药为吗氯贝胺. 4答:(1)与乙醇、其他中枢抑制药合用,作用相加,可出现昏睡、呼吸抑制等,严重者可致死亡.(2)咖啡因可减弱本品的镇静作用.茶碱对抗本品的麻醉效应,可用于治疗地西泮中毒.(3)与三环类药物合用,可增强后者的镇静作用并产生阿托品样反应.(4)与利福平、卡马西平等肝药酶诱导剂合用,可使本品的消除加快,疗效减弱;与异烟肼、西咪替丁等肝药酶抑制剂合用,可使本品的消除减慢,疗效增强,不良反应增加.(5)制酸药可延迟但不减少本品的吸收. 【延伸阅读】 一、精神疾病与多巴胺及其受体 1. 多巴胺(dopamine,DA)存在于黑质、中脑腹侧被盖区、下丘脑等部位的DA神经元内.前体酪氨酸在酪氨酸羟化酶的催化下转化为多巴,再经多巴脱羧酶的催化下生成DA,在突触前膜释放后作用于DA受体.DA在单胺氧化酶(MAO)和儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)催化下失活.DA受体属G蛋白偶联受体家族,分五个亚型(DA1-5受体).将DA1和DA5归为DA1样受体,DA2、DA3、DA4归为DA2样受体.DA2样受体与与精神活动、情绪、认知过程关系密切.黑质-纹状体通路、中脑-边缘通路、中脑-皮质通路等存在DA2样受体. 2. 精神分裂症和帕金森病与脑内DA关系最为密切.研究表明,精神分裂症患者DA能神经元功能亢进,DA2样受体与精神分裂症的发生明显相关. 3. 目前,临床上应用的抗精神分裂症药主要是DA受体阻断剂,典型抗精神病药主要阻断DA2受体.阻断DA2受体强度与改善精神分裂症的阳性症状的程度相关.黑质-纹状体通路与抗精神病药的锥体外系反应相关.DA受体的阻断作用与抗精神病药的镇吐作用相关.非典型抗精神病药能够阻断DA2、5-HT等多种受体,抗精神病作用强,锥体外系反应少而轻. 二、精神疾病与5-羟色胺及其受体 1. 5-羟色胺(5-hydoxytryptamine,5-HT)神经元主要集中在中缝核和脑干.色胺在色氨酸羟化酶的催化下水解为5-羟色氨酸,再经脱羧酶催化下生成5-HT.释放入突触间隙的5-HT与受体结合后迅速分离,经突触前膜再摄取回收并储存于囊泡,少部分被MAO降解失活.5-HT受体分7种亚型(5-HT1-7受体),每个亚型受体又分亚亚型. 2. 5-HT在精神活动中占有重要地位.5-HT受体与精神分裂症、抑郁症、焦虑症、惊恐症、强迫症等精神疾病的发生密切相关.如5-HT3受体与焦虑、认知、药物依赖等有关.5-HT4受体可能参与情感、精神运动、觉醒等有关. 3. 非典型抗精神病药除阻断DA2受体外,对5-HT2A受体也有较强的阻断作用.目前,高选择的5-HT2A受体阻断剂已成为新型抗精神病药研发的热点.三环类、四环类及新型的抗抑郁药等均是通过抑制突触前神经元对5-HT再摄取发挥作用.目前,5-HT1B、5-HT1D已成为抗抑郁药和抗焦虑药研发的新靶点.非苯二氮zaozi001类抗药焦虑药(丁螺环酮)为5-HT1A受体激动剂,有明显的抗焦虑作用,也具有抗抑郁作用. 三、精神疾病与去甲肾上腺素及其受体 1. 去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)能神经元胞体主要位于脑桥和延髓.蓝斑核是NE能神经元比较集中的部位,并广泛投射致大脑皮质、海马、丘脑等部位.前体物质为酪氨酸,酪氨酸转化为DA后,经多巴胺-β-羟化酶催化生成NE.NE受体为G蛋白偶联受体,分为α受体和β受体.α受体分α1和α2受体.β受体分β1、β2和β3受体. 2. 中枢神经系统内的NE对环境变化适应性的调节和觉醒状态的维持有重要的调节作用,有利于保持全脑的警醒和兴奋状态.NE与心境障碍尤其是抑郁症有明显的关系.如激动α1受体可能与抗抑郁效应有关.β受体拮抗剂可缓解焦虑及焦虑伴发的交感神经系统过度兴奋症状. 3. 临床应用的抗抑郁药均可增加突触间隙NE和(或)5-HT水平.目前,NE和5-HT已成为抗抑郁药研发的靶点之一.抗精神病药(氯丙嗪、氯氮平等)阻断α1受体,产生直立性低血压、心动过速、性功能减退等不良反应. 四、精神疾病与γ-氨基丁酸及其受体 1. γ-氨基丁酸(γ-amino-butyric acid,GABA)为脑内脑内主要抑制性神经递质,在中枢神经系统分布广,黑质是密度最高的区域.GABA是由谷氨酸经谷氨酸脱羧酶催化生成,与突触后膜受体作用后,被主动泵回突触前神经元或神经胶质细胞,并被GABA氨基酸转移酶代谢失活.GABA受体分为GABAA、GABAB和GABAC三个亚型.脑内主要是GABAA亚型. 2. GABAA受体激活,能够抑制突触后神经元的兴奋性,产生抗焦虑和镇静作用.有关GABAB受体与精神病、抑郁、惊厥等疾病的关系正在研究中. 3. 苯二氮zaozi001类能够直接与GABAA受体结合并激活GABA能神经通路,增强GABA能抑制突触的传递,从而产生抗焦虑和镇静催眠作用.巴比妥类的中枢抑制作用与激活GABAA受体有关.乙醇对GABAA受体的作用与苯二氮zaozi001类相似.因均为GABAA受体共用受体底物,所以苯二氮zaozi001类可用于酒精中毒的解救,也可用于酒精戒断症状(幻觉症、震颤性妄语等).巴氯芬(baclofen)是目前唯一应用于临床的选择性GABAB受体激动剂,作为肌松剂用于缓解精神疾病的痉挛状态. 五、精神疾病与分子生物学 1. 精神分裂症的分子遗传机制的研究显示,染色体的定位区域主要集中在6p22-24、22p11、13p32-34、8p12-21,候选基因支持5-HT2A、DRD3和COMT基因.最近发现的Dysbindin-1、Neuregulin-1和G72基因可能成为精神分裂症分子遗传学研究的新方向.通过大量的研究证明精神分裂症是由环境因素和遗传因素共作用的遗传异质性多基因病,排除了单个主显效基因作用的可能. 2. 大量的研究显示5-HT系统功能低下与抑郁症关系密切,因此5-HT受体基因已成为研究抑郁症的候选基因,对5-HT1A、5-HT1B及5-HT2A受体基因多态性研究较多.最近研究发现,去甲肾上腺素转运体(NET)多态性与抑郁障碍易患有关,糖皮质激素受体(FK-BP5)基因多态性抗抑郁疗效及抑郁障碍复发有关. 3. 目前,在分子水平上对精神分裂症、情感障碍、抑郁症、焦虑症等的了解甚少.精神疾病是由有多种基因和环境相互作用的结果,在分子水平上不仅存在基因DNA水平的改变,还存在基因表达的改变,研究难度较大. 六、特殊人群应用抗精神疾病药物 1. 儿童抑郁症应用三环类抗抑郁药治疗基本无效.选择性5-HT再摄取抑制剂治疗儿童抑郁症的疗效与安慰剂比无明显差别,用药早期易出现焦虑、激越等不良反应,自杀风险轻度增加.儿童服用抗精神病药更易出现常见的不良反应(静不能坐、急性肌张力降低、催乳素水平升高、体重增加等).非典型抗精神病药引起的强迫症儿童多见. 2. 老年人应用有镇静作用的药物,常出现镇静过度.应用典型抗精神病药,迟发性运动障碍和帕金森综合症的发生率明显增加.应用三环类抗抑郁药、乙酰胆碱M受体作用较强的抗精神病药、合用抗胆碱药等,常出现意识障碍、麻痹性肠梗阻、尿潴留等不良反应.应用α1受体作用强的药物,常发生直立性低血压、摔倒等不良反应.夜间应用苯二氮zaozi001类药物,常出现夜间起床小便共济失调、摔倒等.老年人应用抗精神疾病药物时,用药品种要尽量少,用药方案要简单.尽量不用长效的抗精神疾病药物.用药前需对老年人身体状况进行评估.体弱的老年人起始剂量应为成人起始剂量的1/4.要缓慢增加给药剂量,治疗量应为成人推荐剂量的1/3~1/2. 3. 典型抗精神病药在临床上应用50余年,未发现有明显的致畸作用.非典型抗精神病药临床研究资料有限,也未发现有明显的致畸作用.妊娠后期应用典型抗精神病药,新生儿出生后可出现锥体外系反应、肌张力差、哭闹、吸吮吞咽功能障碍等. 研究发现氯米帕明和帕罗西汀有致畸作用,可引起胎儿心脏异常,为自然发生率的2倍.除上述两种药物外,尚未发现其他三环类抗抑郁药和选择性5-HT再摄取抑制剂有明显的致畸作用.其他新型抗抑郁药临床应用较晚,尚缺乏临床研究资料,致畸作用不明确. 苯二氮zaozi001类药物的致畸作用不明显,妊娠前3个月应用可能会增加唇、腭裂的风险.妊娠后期至出生前连续应用苯二氮zaozi001类药物,新生儿可出现"松弛婴儿综合症",也可出现戒断症状. 妊娠期服用锂盐可造成胎儿畸形,主要是心脏异常,为自然发生率的10倍. 4. 目前,临床应用的抗精神疾病的药物均能分泌到乳汁中,差别只是量上的不同,可能会对婴儿的生长发育产生不良影响.因此,应用抗精神疾病药物期间尽量不用母乳喂养.应向患者讲明利弊,再做选择. (杜智敏) 第十八章 心血管系统疾病的临床用药 第1节 抗高血压药的临床应用 【学习目标】 掌握高血压的定义,以及抗高血压药物的分类; 2. 掌握常用肾素-血管紧张素系统抑制药、钙通道阻滞药、交感神经阻断药、利尿药的作用机制; 3、熟悉肾素-血管紧张素系统抑制药、钙通道阻滞药、交感神经阻断药、利尿药的临床评价,以及主要不良反应; 4、熟悉抗高血压药物治疗的基本原则; 5、了解抗高血压药物治疗的目标血压,以及高血压特殊人群的药物治疗选择. 【内容要点】 抗高血压药(antihypertensive agents)又称降压药,临床上主要用于治疗高血压和防止心脑血管系统并发症的发生和发展.各类药物均有其不同的药理作用特点,唯有掌握各种药物的特点才能正确选药和根据病情合并用药,以达到增强疗效、减轻不良反应的目的.个体化给药方案是高血压药物治疗的新进展. 一、概述 高血压定义:在未使用降压药物的情况下,收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg.收缩压≥140mmHg和舒张压<90mmHg为单纯性收缩期高血压.患者既往有高血压史,目前正在使用降压药物,血压虽然低于140/90mmHg,也诊断为高血压. 高血压可分为原发性高血压即高血压病(primary hypertension,或essential hypertension)及继发性高血压(secondary hypertension)即症状性高血压两大类.原发性高血压占高血压的90%以上.继发性高血压指的是某些确定的疾病和原因引起的血压升高,约占高血压不到10%.高血压病主要并发症是心、脑、肾的损害.合理应用抗高血压药,使血压持续地维持于正常血压状态,可降低脑卒中、心肌梗死、心力衰竭和肾衰竭的发生率及病死率. 二、抗高血压药物的分类 抗高血压药主要分为肾素-血管紧张素系统抑制药、钙通道阻滞药、交感神经阻断药、利尿药及血管舒张药五大类.上述药物均可用于治疗高血压和防止心脑血管系统并发症的发生和发展,但各类药物均有其不同的药理作用特点. 三、常用抗高血压药物 (一)血管紧张素转化酶抑制药 血管紧张素转化酶抑制药通过抑制无活性血管紧张素Ⅰ转化为有活性的血管紧张素Ⅱ,从而阻断肾素-血管紧张素系统的作用.其代表药为卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等.卡托普利对绝大多数轻、中度高血压有效,特别对正常肾素型及高肾素型高血压疗效更佳,对高血压合并心梗、心功能不全、糖尿病及或肾病者有益.禁用于孕妇、哺乳期妇女、高血钾及双侧肾动脉狭窄患者.常见的不良反应是干咳.起始量12.5~25mg,每日2~3次.如降压不理想,1~2周后可逐渐增加至50mg,每日2~3次.如不能满意地控制血压,可加服其他降压药. (二)血管紧张素Ⅱ受体阻断药 血管紧张素Ⅱ受体阻断药通过干扰血管紧张素Ⅱ与其在心血管系统中受体的耦联而降低血压.其代表药物为氯沙坦(losartan)、替米沙坦(telmisartan)等.氯沙坦适用于1-2级高血压,尤对高血压合并左室肥厚、糖尿病肾病者有益.与ACEI相比,不引起干咳.禁忌症与ACEI相同.起始剂量与维持剂量为50mg/次,每天一次.治疗3至6周可达到最大降压效果. (三)肾素抑制剂 肾素转化成血管紧张素I是合成血管紧张素II的限速步骤,是新的抗高血压药物的靶点.肾素抑制剂有依那吉仑 (enalkiren)和瑞米吉仑(remikiren),但由于存在首关消除,易被蛋白酶水解,生物利用度低,临床应用价值低.第二代肾素抑制剂为非肽类药物,如A-72517等,克服了第一代药物的缺点,有望成为新的抗高血压药物. (四)钙通道阻滞药 钙通道阻滞药按化学结构不同可分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类两大类.抗高血压药常选用长效二氢吡啶类钙拮抗剂,其无明确的禁忌症,降压作用强,对糖脂代谢无不良影响,适用于大多类型高血压,对老年患者有较好降压疗效,是老年患者降压首选药物.可单药或与其它多类抗高血压药物联合使用.对于伴有心力衰竭或心动过速者慎用,注意部分病人的踝部水肿现象.其代表药为氨氯地平(amlodipine)、非洛地平(felodipine)等.氨氯地平可用于原发性或肾性高血压,对重症、恶性高血压或高血压脑病亦有效.口服5mg/次,每日1次. (五)β受体阻断药 β受体阻断药的种类很多,降压机制、临床应用及不良反应均相似.临床治疗高血压通常使用β1受体阻断药美托洛尔(metoprolol)或兼有α-受体阻断作用的β-受体阻断药卡维地洛(carvedilol).β-受体阻断剂在高血压治疗中的强适应证为高血压合并心绞痛、心肌梗死后、冠脉高危险患者,心力衰竭、伴有窦性心动过速或心房颤动等快速性室上性心律失常患者,也适用于交感神经兴奋性高的年轻患者.美托洛尔常用剂量100mg/d,早晨顿服或分早、晚两次服,如效果不满意可增加剂量或合用其他抗高血压药.中断治疗时一般应在7~10日内逐渐撤药,骤然停药可使缺血性心脏病者病情恶化.低血压、显著心动过缓(心率<45次/分)、心源性休克、重度或急性心力衰竭患者禁用. (六)α1受体阻断药 用于抗高血压的α受体阻断剂主要为具有α1受体阻断作用而不影响α2受体的药物.其代表药物为哌唑嗪(prazosin)、特拉唑嗪(terazosin)等.哌唑嗪选择性作用于突触后α1受体,使容量血管和阻力血管扩张,从而降低心脏的前、后负荷,使血压下降.对心率、心输出量、肾血流量和肾小球滤过率都无明显影响.常用于高血压伴前列腺增生、嗜铬细胞瘤引起的高血压患者,以及难治性高血压的联合用药.长期口服不损害肾血流量及肾小球滤过率,因此,在肾功能不全时亦可使用. (七)利尿药 利尿药是治疗高血压的常用药,可单独治疗轻度高血压,也常与其他降压药合用以治疗中、重度高血压.噻嗪类作为基础降压药应用最广,氢氯噻嗪(dihydrochlorothiazide)是其主要代表药物.氢氯噻嗪降压作用明确,小剂量(6.25~12.5mg/d)适用于1-2级高血压,尤对老年高血压、心力衰竭者有益,临床上可根据降压效应调整剂量12.5~25mg/d.长期单独应用,应与保钾剂合用.常见不良反应包括电解质紊乱、高血糖、高脂血症、高敏反应等. 四、抗高血压药的合理应用 抗高血压药种类较多,如何根据患者情况做到合理用药是临床医师及药师需要考虑的问题.总体来讲抗高血压药物的合理用药应包括以下四点: (一)小剂量用药,避免或减少不良反应:初始治疗易采用较小的有效剂量,以便于观察治疗效果和减少药物的不良反应,如有效而不满意,可逐步增加剂量或采取联合用药的形式以获得更佳疗效.一般不建议降压疗效控制欠佳时单纯依靠增加剂量达到有效降压的目的. (二)平稳降压:为了有效地防止靶器官损害,要求每天24小时内血压稳定于目标范围内,防止从夜间较低血压到清晨血压突然升高而致心血管事件的发作.故最好使用一天一次给药而有持续24小时作用的长效降压药物,提高患者治疗的依从性、更平稳地控制血压、保护靶器官、减少心血管事件的危险性. (三)提倡联合用药:联合用药的目的是增加降压效果又不增加不良反应,在低剂量单药治疗疗效不满意时,可以采用两种或多种降压药物联合治疗.联合用药的意义:联合应用降压药物已成为高血压降压治疗的最基本方法. (四)根据个体化差异给药:所谓高血压病的个体化治疗是指根据患者具体情况和耐受性及个人意愿或长期承受能力,选择适合该患者的降压药.我们认为高血压个体化用药的优化方案应该包括如下主要内容:①评估危险因素及合并存在的靶器官受损状况,选择指南推荐的降压药物;②通过基因筛查排除疗效差和不良反应方面多的药物,强调"基因导向",提出患者所适合用药种类;③对于需要合并用药时,注重药物相互作用及加强药物不良反应的监测;④检测激素水平和血流动力学参数辅助评估推荐药物,进一步优化降压方案;⑤在全面搜集个体遗传和相关获得性因素的基础上,多因素综合预测药物疗效,兼顾合理用药和经济学效应. 五、特殊人群的降压治疗 (一)高血压合并心力衰竭 积极控制高血压是预防心力衰竭发生和防止心力衰竭进展的重要措施.优先考虑应用ACEI或ARB、β受体阻滞剂和利尿剂.这些药物也正是心力衰竭的治疗药物,对于心力衰竭患者如有液体潴留,应首先应用利尿剂,待达到干重状态,需尽早合用ACEI(或ARB)和β受体阻滞剂. (二)高血压合并冠心病 高血压促进了动脉粥样硬化的发生和发展,并可导致一系列心脑血管病并发症.优先考虑应用β受体阻滞、CCB,亦可选择ACEI或ABR. (三)高血压合并糖尿病 优先考虑应用阻断RAAS的药物如ABR或ACEI,也可应用利尿剂或CCB.不过,利尿剂不宜单独应用,也不宜应用大剂量.CCB也不宜单独应用,但可以与RAAS阻断剂联合应用. (四)高血压合并肾脏损害 优先考虑应用的药物为ACEI、ARB和CCB,在同等降压条件下这些药物降低蛋白尿作用更为显著,临床证据更多.也可以用醛固酮拮抗剂如螺内酯,并可考虑两种药物的联合应用. (五)老年高血压 优先选择的药物有CCB.ACEI或ARB以及利尿剂.强调和缓降压,避免血压大幅度起伏波动.脉压大或单纯收缩压期高血压患者,主要应使收缩压达标. 【试题】 (一)单选题 1. 老年收缩期性高血压的降压目标水平,下列哪项正确[ ] A.收缩压<130mmHg,舒张压<85mmHg B.收缩压140~150mmHg,舒张压<80mmHg C.收缩压140mmHg,舒张压<85mmHg D.收缩压140~150mmHg,舒张压<90mmHg(但不应<65~70mmHg) E.收缩压160mmHg,舒张压100mmHg 2. 血管紧张素转化酶抑制剂最突出的副作用是[ ] A.白细胞减少 B.皮肤过敏C.药物性红斑狼疮D.咳嗽E.恶性,呕吐 3.应用降压药治疗高血压病,下列原则中哪一条是错误的[ ] A.单个药物小剂量开始,逐渐加量B.血压下降并稳定正常后,?改为维持量长期用药 C.联合用药 D.血压显著增高已多年的病人,应尽快使血压降至正常水平 E.发生高血压危象时要紧急降压 4.下列各种高血压,哪项最适合用β-受体阻滞剂治疗[ ] A.高血压伴心衰 B.高血压伴肾功能损害 C.高血压伴支气管哮喘 D.高血压伴心动过缓 E.高血压伴特发性梗阻性心肌病 5.口服钙通道阻断剂时首先考虑的副作用为反射性心率加快,一般不与下列哪种药物联合应用[ ] A.β受体阻滞剂 B.利尿剂 C.α受体阻滞剂 D.ARB类E.ACEI类6.下列哪种情况适合用β受体阻滞剂[ ] A.高血压心脏病EF<30% B.中年人以舒张压升高为主 C.高血压病并窦性心动过缓 D.高血压心脏病,心功能Ⅳ级E.高血压合并二度房室传导阻滞 7. 哌唑嗪在治疗剂量时最易引起下列哪项副作用[ ] A.头痛 B.心动过速 C.心动过缓 D.直立性低血压 E.血白细胞减少 8.下列有关高血压病药物治疗的论点中,最适当的是[ ] A.间歇使用降压药物,以防耐药性出现 B.单一降压药物比联合用药好,可避免各药物间的拮抗 C.大剂量开始,以期使血压迅速降至正常 D.根据个体化的原则决定用药和调整用药量 E.用降压药期间应严格卧床休息 9.治疗高血压的药物中下列哪项联合用药不首选[ A.ACEI+利尿剂B.钙通道阻滞剂+利尿剂 C.ARB+利尿剂 D.钙通道阻滞剂+β受体阻滞剂 E.ACEI+钙通道阻滞剂 10.治疗高血压的药物中,对左心室肥厚逆转最用最好的是[ ] A.利尿剂? B.α受体阻滞剂 C.β受体阻滞剂? D.ACEI??E.钙通道阻滞剂 11.下列哪种药物降压作用迅速,心率增快[ ] A.卡维地洛 B.美托洛尔 C.硝苯地平 D.卡托普利 E.维拉帕米 12.肾动脉狭窄患者以下哪类药物禁用[ ] A.血管紧张素转换酶抑制剂 B.钙通道阻滞剂 C.β受体阻滞剂 D.α受体阻滞剂 E.中枢交感神经抑制剂 (二)多选题 1.年龄超过60岁达高血压诊断标准者即为老年人高血压,其临床特点有[ ] A.约半数以上为单纯收缩期高血压 B.靶器官并发症较常见 C.约半数以上为混合型高血压 D.血压易波动 E.易引起体位性低血压 2.下列对高血压流行病学描述正确的是[ ] A.患病率北方高于南方,沿海高于内地 B.高血压患病率与年龄呈正相关 C.女性更年期前患病率高于男性,更年期后低于男性 D.与饮食习惯有关 E.同一人群有季节差异,冬季患病率高于夏季 3.β受体阻滞剂的临床运用,正确的是[ ] A.增加血甘油三酯 B.常规用于冠心病Ⅱ级患者 C.增加血高密度脂蛋白 D.对缺血性心肌病有较好的保护作用 E.适用于心功能Ⅱ~Ⅲ级患者 4.β-受体阻滞剂适用于下列哪些高血压的治疗[ ] A.快速心律失常 B.合并充血性心衰 C.伴有脂质代谢紊乱或Ⅱ型糖尿病者 D.合并支气管哮喘者 E.合并心绞痛者 5.治疗原发性高血压时血压控制的目标值为[ ] A.一般应降至<140/90mmHg B.高血压合并糖尿病者应<130/80mmH C高血压合并慢性肾病的应<130/85mmH D老年收缩性高血压应<140~150/90mmH E高血压合并慢性肾病的应<130/80mmH 6.高血压的治疗决策应考虑[ ] A.血压水平 B.危险因素 C.靶器官损害 D.糖尿病 E.并存的临床情况,如心脑血管病.肾病等 7.高血压药物应用原则正确的是[ ] A.尽量采用最小有效剂量 B.高剂量单一用药优于低剂量多药联合用药 C.通常需要终身治疗 D.个性化治疗 E.最好选用可一天一次可持续24小时降压的药物 8.现有临床试验结果支持利尿药和下列哪些抗高血压药物联合应用[ ] A.β-受体阻滞剂 B.ACEI C.ARB D.钙通道阻滞剂 E.α-受体阻滞剂 9.下列哪些降压药物,孕期可以使用[ ] A.ACEI类B.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 C.阿替洛尔 D.利尿剂 E.甲基多巴 10.β-受体阻滞剂和ACEI适用于合并下列哪些情况的高血压[ ] A.合并心力衰竭 B.合并哮喘 C.合并冠心病 D.合并妊娠 E.合并慢性阻塞性肺病 11.ACEI类和AT拮抗剂可用于下列哪些高血压的治疗 [ ] A.合并糖尿病或糖耐量降低 B.合并有肾功能损害 C.伴妊娠 D.合并有心力衰竭或左室肥厚 E.伴高血钾 12.硝苯地平适用于哪些高血压的治疗 [ ] A.合并周围血管病 B.老年人收缩期高血压 C.合并快速型心律失常 D.合并心衰 E.合并冠心病 (三)填空题 1.影响血压的因素很多,主要决定于______及_ 2.目前常用降压药可归纳为以下五类,即_ 3.高血压病除可并发心.脑.肾.血管病变外,严重高血压可促使形成______. 4.正常人血压呈明显的昼夜波动,动态血压曲线呈双峰一谷,在____及____各有一高峰. (四)简答题 1.简述心排血量受哪些因素影响. 2.简述血管紧张素转化酶抑制剂的主要不良反应. (五)论述题 1.试述高血压药物选用原则. 2.简述高血压病血压控制目标. 【答案】 (一)单选题 1.D 2.D 3.D 4.E 5.B 6.B 7.D 8.D 9.B 10.D 11.C 12.A (二)多选题 1.ABDE 2.ABDE 3.ABDE 4.ABE 5.ABDE 6.ABCDE 7.ACDE 8.ABCD 9.CE 10.AC 11.ABD 12.ABE (三)填空题 1.心排血量 体循环的周围血管阻力 2.利尿剂 β受体阻滞剂 钙通道阻滞剂 血管紧张素转换酶抑制剂 血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂 3.主动脉夹层并破裂 4.上午6~10时 下午4~8时 (四)简答题 1.受体液容量,心率的快慢及心肌收缩力的影响. 2.低血压、咳嗽、高血钾、血管神经性水肿、肾功能受损. (五)论述题 1.小剂量用药,避免或减少不良反应;平稳降压 ,长效制剂 防止靶器官损害;提倡联合用药;根据个体化差异给药. 2.目标血压本应尽可能达到理想水平,现在所以放宽<140/90mmHg,仅是目前的最低要求;有糖尿病或肾病的高血压患者其血压应<130/80mm Hg;老年高血压患者目标血压为150/90mmHg以下. (袁洪) 第十八章心血管系统疾病的临床用药 第2节 心绞痛的临床用药 【学习目标】 了解心绞痛发生的病理生理机制和临床分型. 掌握抗心绞痛药物分类. 掌握硝酸甘油、β受体阻滞剂和钙拮抗剂抗心绞痛的作用机制和应用. 掌握硝酸甘油和普萘洛尔合用的优缺点. 【内容要点】 心绞痛是冠心病的主要症状.主要分为稳定型、变异型和不稳定型心绞痛.心绞痛的发生与心肌氧的供需失衡有关.心肌耗氧主要取决于心率,心肌收缩力,室壁肌张力及每搏射血时间;心肌供氧主要取决于冠脉血流量.心内膜下区心肌供血易受心肌收缩及舒张的影响,舒张期长则心内膜下区心肌供血增加. 病理生理机制:1) 心肌对氧需求增加;2.)冠脉狭窄或痉挛. 抗心绞痛药的基本作用:1)舒张冠脉,解除痉挛或促进侧枝循环,则冠脉供血增加;2)舒张静脉,回心血量减少,则前负荷降低,心肌氧需求减少;3)舒张动脉,外周阻力降低,血压降低,后负荷降低,心肌氧需求减少;4)心率减少,每分射血时间减少及心肌收缩力降低,心肌氧需求减少;5)抗血小板聚集,抗血栓形成. 抗心绞痛药物 一、硝酸酯类 代表药物:硝酸甘油,硝酸异山梨酯(消心痛),戊四硝酯,单硝酸异山梨酯. 硝酸甘油:首过效应强,舌下含服吸收迅速,1-2 min起效,维持20-30 min,t1/2 2-4 min;亦可经皮肤吸收.基本作用是松弛平滑肌,血管平滑肌最显著,能舒张全身静脉和动脉,尤其对静脉和冠脉作用明显. 1.?舒张外周血管,降低心肌耗氧:舒张静脉→减少回心血量 → 降低心脏前负荷、心腔容积、室内压和室壁张力→降低心肌耗氧量.舒张动脉→ 降低外周阻力→降低心脏后负荷→降低心肌耗氧量.但血压下降→反射性心率加快、心肌收缩力增加→耗氧量增加. 2. 舒张冠状血管,增加缺血区血流量:解除冠状动脉痉挛,增加供血;舒张较大的心外膜血管和动脉狭窄部位的侧枝循环,使血液从输送血管经侧枝血管流向缺血区,改善缺血区的血流供应. 3、降低左室充盈压,增加心内膜供血,改善左室顺应性. 心绞痛时:心肌组织缺血缺氧,增加左室舒张末压,减少心外膜血流与心内膜血流的压力差,心内膜下区域缺血更为严重. 用硝酸甘油后:舒张容量血管,减少回心血量,降低舒末期心腔内压;扩张动脉,降低室壁张力,减少室内压对心内膜下层血管的压迫,促使血流从心外膜更多地流向易缺血的心内膜,增加心肌缺血区灌注量. 4.对缺血心肌细胞的保护作用:释放NO,促进内源性PGI2等物质的生成与释放,对心肌产生保护作用. 舒张血管的机制:硝酸甘油为NO供体,降低胞浆中的钙浓度,促使肌球蛋白轻链去磷酸化而松弛血管平滑肌.抑制血小板凝聚和粘附作用;促进PGI2和降钙素基因相关肽生成与释放. 临床应用:1)心绞痛:舌下含服用于各型心绞痛发作,首选.也可预防发作,与β受体阻断药合用能提高疗效.速效类:用以即时解除或缓解急性发作;坐位含服(卧位—回心血量增加;站位—体位性低血压).长效类:预防发作.2)急性心肌梗死:及早小剂量、短时间静脉注射硝酸甘油,降低耗氧量,增加心肌供血,抑制血小板聚集和粘附,减少缺血损伤,缩小梗死范围.3)心功能不全:降低心脏前、后负荷,治疗重度和难治性心功能不全.4)急性呼吸衰竭及肺动脉高压. 不良反应及耐受性:1)血管舒张反应:头、面、颈、皮肤血管扩张引起暂时性面颊部皮肤发红;脑膜血管扩张引起搏动性头痛,颅内血管扩张可升高颅内压;眼内血管舒张可升高眼内压;外周血管舒张可致体位性低血压和晕厥;血压过度降低可反射性引起交感神经兴奋,心率加快,心肌耗氧量增加,与β受体阻断药合用可以防止.2)高铁血红蛋白症:常发生于用量过大或频繁用药.亚硝酸根离子迅速使血红蛋白氧化成高铁血红蛋白—血红蛋白携氧能力下降;静注亚甲蓝(美蓝)解救--高铁血红蛋白还原为血红蛋白.3)快速耐受性:连续用药2~3周可产生,但停药1~2周耐受性可消失. 硝酸异山梨酯(消心痛):与硝酸甘油机制和作用基本相似,但作用较弱、较慢、较持久.个体差异大,不良反应较多.主要口服用于心绞痛的预防和心肌梗塞后心衰的长期治疗. 二、受体阻断药 可选用:普萘洛尔、噻马洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔、吲哚洛尔、阿替洛尔. 药理作用:1)降低心肌耗氧量.心绞痛时,心肌局部和血中儿茶酚胺含量明显增加,激动β受体,增加心肌收缩力、心率,血管收缩,使左室后负荷增加,耗氧量增加、心率加快→舒张期相对缩短→心肌供血时间减少→加重心肌缺氧.用药后:阻断心肌β受体,心率减慢,收缩力下降,血压下降,耗氧量明显下降. 用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定性心绞痛,和防治心肌梗死.冠状动脉痉挛诱发的变异性心绞痛不宜应用.β受体阻断,α受体相对占优势,易致冠状动脉收缩;对心肌梗塞亦有效:梗塞面积缩小,但心肌收缩力减弱,慎用β受体阻断药和硝酸酯类合用:宜选作用时间相近药物. 三、钙通道阻滞药 代表药物:硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓、哌克昔林、普尼拉明. 药理作用:1)降低心肌耗氧量:收缩力下降,心率减慢.血管平滑肌松弛,血压下降,降低心脏负荷,耗氧量下降.2)舒张冠状血管:扩张输送血管及小阻力血管,对处于痉挛状态的血管有显著解除痉挛的作用;增加侧枝循环,改善缺血区的供血和供氧.3)保护缺血心肌细胞:心肌缺血,细胞膜对Ca2+通透性或Ca2+外排,胞内Ca2+超负荷,线粒体氧化磷酸化能力,细胞死亡.本类药抑制Ca2+内流,保护心肌细胞.4)抑制血小板聚集:不稳定型心绞痛与血小板黏附和聚集、冠状动脉血流减少有关, Ca2+通道阻滞药阻滞Ca2+内流,降低血小板内Ca2+浓度,抑制血小板聚集. 临床应用:变异型心绞痛是最佳适应症;心肌缺血伴支气管哮喘者宜用;硝苯地平较常用,较少诱发心衰.对变异性心绞痛最有效,对不稳定性需合用β受体拮抗药,增强疗效,减少不良反应;对稳定型和非稳定型心绞痛可用维拉帕米,对变异型心绞痛多不单用.它与β受体拮抗药合用起协同作用,但两药合用可显著抑制心肌收缩力及传导系统,故合用要慎重.地尔硫卓可用于变异型、稳定型、不稳定型心绞痛? 【试题】 (一)单选题 1. 稳定型心绞痛可首选() A. 硝苯地平 B. 硝普钠 C. 维拉帕米 D. 硝酸甘油 E. 普萘洛尔 2.连续用药易出现耐受性的抗心绞痛药物是() A. 硝苯地平 B. 硝酸异山梨酯 C. 维拉帕米 D. 硝酸甘油 E. 普萘洛尔 3.硝酸甘油抗心绞痛时不宜采用的给药途径是() A. 舌下含服 B. 口服 C. 软膏涂抹 D. 贴膜剂经皮给药 E. 稀释后静脉滴注 4.硝酸甘油扩张血管的机制是() A. 直接松弛血管平滑肌 B. 在血管平滑肌细胞中释放NO C. 阻断血管平滑肌?2受体 D. 阻断?受体 E. 阻断血管平滑肌M受体 5.变异型心绞痛患者不宜应用() A. 硝酸甘油 B. 硝酸异山梨酯 C. 普萘洛尔 D. 硝苯地平 E. 地尔硫卓 6.普萘洛尔治疗心绞痛的缺点是() A. 抑制心肌收缩力,增加心室容积 B. 降低心肌耗氧量 C. 改善心肌缺血区供血 D. 心率减慢,增加冠脉灌注时间 E. 扩张冠脉 7.对伴有心律失常的心绞痛患者最好选用() A. 硝酸甘油 B. 硝酸异山梨酯 C. 普萘洛尔 D. 单硝酸异山梨酯 E. 戊四硝酯 8.普萘洛尔不宜用于变异型心绞痛患者,因为() A. 易导致冠状动脉收缩 B. 心率减慢 C. 血压下降 D. 耗氧量减少 E. 影响血脂 9.伴有哮喘的心绞痛患者不宜使用的药物是() A. 硝酸甘油 B. 硝酸异山梨酯 C. 普萘洛尔 D. 硝苯地平 E. 地尔硫卓 10.对由冠脉痉挛所引起的心绞痛,效果最佳的药物是() A. 地尔硫卓 B. 尼卡地平 C. 硝酸甘油 D. 硝苯地平 E. 维拉帕米 11.长期应用不能突然停用的抗心绞痛药物是() A. 硝酸甘油 B. 硝酸异山梨酯 C. 普萘洛尔 D. 硝普钠 E. 维拉帕米 12.硝苯地平治疗心绞痛患者的不利因素是() A. 心室张力降低 B. 心率加快 C. 心室压力减少 D. 改善缺血区的供血 E. 增加冠脉侧枝循环 (二)多选题 1. 抗心绞痛药物的作用机制有( ) A. 抑制心肌收缩性 B. 减慢心率 C. 降低心脏的前、后负荷 D. 促进侧枝循环的形成 E. 舒张冠状动脉 2. 硝酸甘油抗心绞痛作用的机制是( ) A. 扩张容量血管,降低心脏前负荷 B. 扩张冠脉血管及侧枝血管,增加缺血区血流量 C. 减弱心肌收缩力,减慢心率,降低心肌耗氧量 D. 扩张动脉血管,降低心脏后负荷 E. 降低心室壁肌张力 3. 硝酸甘油可采用哪些途径给药( ) A. 口服给药 B. 舌下含服 C. 静脉给药 D. 喷雾剂 E. 经皮给药(贴剂或涂膏) 4. 普萘洛尔抗心绞痛的作用机制是( ) A. 扩张外周血管,降低心脏负荷 B. 减慢心率,减少心肌耗氧量 C. 降低心肌收缩力,减少心肌耗氧量 D. 增加缺血区的血液灌流量 E. 降低心室壁肌张力 5. 普萘洛尔缓解心绞痛的不利因素有哪些( ) A. 抑制心肌收缩力 B. 突然停药可致"反跳" C. 无扩张外周血管作用 D. 无扩张冠状动脉作用 E. 心室容积增大,射血时间延长 6. 伴心力衰竭的心绞痛患者不宜选用( ) A. 硝酸甘油 B. 普萘洛尔 C. 维拉帕米 D. 地尔硫卓 E. 硝酸异山梨酯 7.硝酸甘油与普萘洛尔合用于抗心绞痛是因为( ) A. 协同降低心肌耗氧量 B. 两药均可扩张冠状动脉 C. 普萘洛尔可取消硝酸甘油引起的心率加快 D. 硝酸甘油可缩小普萘洛尔引起的心室容积扩大 E. 普萘洛尔收缩外周血管作用可被硝酸甘油取消 8.钙拮抗剂抗心绞痛的作用机制为( ) A. 减慢心率 B. 扩张动脉血管 C. 降低心肌收缩性 D. 增加冠脉流量 E. 增加室壁张力 9.对伴有哮喘的心绞痛病人宜选用下列哪些药物( ) A. 普萘洛尔 B. 硝酸甘油 C. 硝苯地平 D. 硝酸异山梨酯 E. 维拉帕米 (三)填空题 1.决定心肌耗氧量的主要因素有_ 2.常用抗心绞痛药物通过_而发挥抗心绞痛作用. 3.可与普萘洛尔合用的抗心绞痛药物是_ 4.硝苯地平最适合于_型心绞痛. 5.硝酸酯类耐受性的发生机制可能与反复用药引起血管平滑肌内膜_耗竭有关. 6.硝酸异山梨醇酯同硝酸甘油比,作用出现_维持时间_ 7.普萘洛尔因阻断?受体,受体相对占优势,易致冠脉收缩,故不宜用于_心绞痛. (四)名词解释 1.何谓心绞痛(angina pectoris) 2.心绞痛分型 (五)简答题 1. 简述硝酸甘油的药理作用及对血流动力学的影响. 2. 简述钙拮抗剂抗心绞痛的作用机制. (六)论述题 1. 抗心绞痛药物有哪几类?他们共同的作用特点是什么? 2. 简述普萘洛尔与硝酸甘油合用治疗心绞痛的理论基础. 【答案】 (一)单选题 1.D 2.D 3.B 4.B 5.C 6.A 7.C 8.A 9.C 10.D 11.C 12.B (二)多选题 1.ABCDE 2.ABDE 3.BCDE 4.BCD 5.ABCDE 6.BCD 7.ACD 8.ABCD 9.BCDE (三)填空题 1. 心肌收缩力及射血时间、心率、心室壁张力 2.降低耗氧、增加供氧、恢复氧的供需平衡 3.硝酸酯类、硝苯地平 4.变异型 5.巯基 6.较慢,持久 7.?,变异型 (四)名词解释 1.何谓心绞痛:是冠状动脉供血不足,心肌急剧的、暂时缺血与缺氧所引起的以发作性胸痛或胸部不适为主要表现的临床综合症. 2.心绞痛分型:主要分为稳定型、变异型和不稳定型心绞痛. (五)简答题 1. 简述硝酸甘油的药理作用及对血流动力学的影响. 硝酸酯类抗心绞痛的作用机制是:①使容量血管、阻力血管扩张,降低心肌前、后负荷,降低心肌耗氧量;②使血液从输送血管经冠状动脉侧枝血管流向缺血区,增加血流供应;③由于降低左心室舒张末期压,舒张心外膜血管和侧枝血管,使血液从心外膜区流向缺血区,增加缺血区血流量. 2. 简述钙拮抗剂抗心绞痛的作用机制. 通过阻断血管平滑肌与心肌细胞电压依赖性钙通道,抑制钙内流,结果:①扩张冠状动脉,增加冠脉流量,改善缺血区供血、供氧;②扩张外周血管,减轻心脏负荷,抑制心肌收缩力,降低心肌耗氧量;③防止缺血区心肌细胞钙超载. (六)论述题 1.抗心绞痛药物有哪几类?他们共同的作用特点是什么? 主要分三类:硝酸酯类、?受体阻断剂和钙通道拮抗剂.降低心肌耗氧量、降低心脏前后负荷,改善心肌供氧,治疗心绞痛. 2. 简述普萘洛尔与硝酸甘油合用治疗心绞痛的理论基础. 优点:协同降低耗氧量,受体阻断药对抗硝酸酯类的反射性心率加快、心肌收缩力增强,硝酸酯类缩小受体阻断药的心室容积增大、射血时间延长,减少用量,减少不良反应. 缺点:过度降压,减少冠脉血流,对心绞痛不利. 第十八章心血管系统疾病的临床用药 第3节 心律失常的临床用药 【学习目标】 1.熟悉发生心律失常的心肌电生理机制. 2.掌握抗心律失常药物的基本电生理机制. 3.掌握抗心律失常药物的药理作用、临床应用及主要不良反应. 心律失常:包括心动节律和频率异常,是由于心脏冲动形成和传导异常所致,按心博频数不同,分为快速型、缓慢型.快速型心律失常:如窦性心动过速、心房早搏、房扑、房颤、心室早搏、阵发性心动过速、心室纤维颤动等.缓慢型心律失常有窦性心动过缓(60次/分以下)、传导阻滞(心房、房室、心室)等. 一、心脏的电生理学基础 1、心肌细胞的类型:①快反应细胞:心房肌,心室肌,浦氏纤维,细胞的膜电位大,除极速率快,传导也快,呈快反应电活动,静息电位高(-80~95 mV),除极由钠内流所促成.②慢反应细胞:窦房结,房室结,有病变的快反应细胞,膜电位小(-50~-70 mV),除极慢,传导也慢,呈慢反应电活动,除极由钙内流所促成.③自律细胞(窦房结,房室结,浦氏纤维).④非自律细胞(心房肌,心室肌). 2、心肌电生理.静息电位(Restingmembranepotential,RMP):细胞在静息时,膜电位呈外正内负的极化状态,所测得的电位差为静息膜电位(-90MV).动作电位(Actionpotential,AP):心肌细胞兴奋引起膜去极和复极过程形成动作电位. 动作电位分期:0期:Na+内流,Vmax;1期:K+,Cl-外流;2期:Ca2+,Na+内流,K +外流;3期:K +外流;4期:静息.非自律细胞的膜电位维持在静息水平,自律细胞则为自发性舒张期除极. 3.有效不应期(effective refractory period, ERP):当膜电位恢复到-60--50MV时,细胞才对刺激产生可扩布的动作电位.从除极开始到这以前的时间即为有效不应期,它反映快钠通道恢复有效开放所需的最短时间,其时间长短一般与APD的长短变化相应,但程度可有不同.ERP数值大,就意味着心肌不起反应的时间延长,不易发生快速型心律失常. 4.膜反应性与传导速度.膜反应性:膜对离子的通透性,指膜电位水平与0相除极速度和幅度的关系,反映传导速度. 二、心律失常发生机制 (一)冲动形成异常 1.自律性增高.自律性:组织和细胞在没有外来刺激的条件下,自动发生节律性兴奋.病因:电解质紊乱(高血钙、低血钾)、药物中毒、交感神经活性增加等.后果:异常自律性增高向周围组织扩布发生心律失常.决定自律性的因素:①最大舒张电位与阈电位之间的距离;②4相舒张末期自动除极速率.自律性升高原因:①自发性除极速率加快;?②最大舒张电位减小;?③阈电位负值大 2.后除极和触发活动:后除极是指在一个动作电位中继0相除极后所发生的除极,其频率较快,振幅较小,膜电位不稳定,易引起异常冲动发放,引起触发活动.后除极可分为早后除极和迟后除极两种类型.①早后除极:是一种发生在完全复极之前的后除极,常见于2、3相复极中,因膜电位不稳定而产生的振荡.诱发早后除极的因素有药物、低血钾等.最常见的形式是Q-T间期延长所致的尖端扭转型室性心动过速.②迟后除极:是细胞内钙超载情况下,发生在动作电位完全或接近完全复极时的一种短暂的振荡性除极.诱发迟后除极因素有强心苷中毒、细胞外高钙、低钾等. (二)冲动传导障碍 折返激动:是指一次冲动下传后,又可顺着另一环行通路再次兴奋原已兴奋过的心肌.是引发快速心律失常的重要机制之一.分为解剖性折返和功能性折返. 解剖性折返:当心脏内两点间存在不止一条传导通路,而且这些通路具有不同的电生理特征时容易发生解剖性折返.①折返发生在心房内,可形成房颤、房扑.②在房室之间存在异常的传导组织--附加通道(旁路),当心房的激动沿正常传导系统下传尚未到达心室肌之前,冲动可通过附加通道较快地预先激动心室肌,造成心室激动,称为预激综合征③折返在房室和房室结之间表现为阵发性室上性心动过速.决定因素:①存在解剖学环路;②环路中各部位不应期不一致;③环路中有传导性下降的部位. 功能性折返:在没有明显解剖环路时即可发生,如急性心肌梗死后细胞间偶联改变,导致折返型室性心动过速. 三、抗心律失常药的基本作用机制和分类 (一)抗心律失常药的基本作用机制 1、降低自律性:通过降低4相斜率(β受体阻断剂);增加最大舒张电位(负值加大,腺苷或乙酰胆碱);减慢4相自动除极速率(抑制钙、钠内流);上移阈电位(钠或钙通道阻滞剂)等方式降低自律性;延长APD(钾通道阻滞药)也将延长心动周期,从而减慢自动起搏. 2、减少后除极和触发活动:⑴减少早后除极 促进或加速复极;抑制早后除极内向离子流;提高其阈电位水平;增加最大舒张电位等方式.⑵减少迟后除极 主要是减少细胞内钙的蓄积.抑制钠内流的药物也能减少迟后除极. 3、改变膜反应性而改变传导性,终止或取消折返激动.⑴提高膜反应性,改善传导,取消单向传导阻滞,终止折返.⑵降低膜反应性,减慢传导(β-R拮抗剂、钙通道阻滞药),变单向阻滞为双向阻滞而终止折返. 4、改变ERP和APD:影响不应期的三种情况如下:⑴延长APD、ERP而以延长ERP更为显著,为绝对延长ERP,取消折返.⑵缩短APD、ERP,而以缩短APD更为显著,为相对延长ERP,消除折返.⑶使相邻细胞不均一的ERP趋向均一化. (二)抗心律失常药分类 Ⅰ类:钠通道阻滞药稳定膜反应性,改变传导复活时间常数:从药物对通道产生阻滞作用到阻滞作用解除的时间.反映钠通道阻滞药作用强度根据其长短不同,又将分为三个亚类: Ⅰa类:适度阻滞钠通道,降低Vmax,延长复极过程,延长ERP更明显,减慢传导.代表药:奎尼丁,普鲁卡因胺. Ⅰb类:轻度阻滞钠通道,轻度降低Vmax对传导影响不大.主要促进K+外流,缩短复极化.代表药:利多卡因、苯妥英钠. Ⅰc类:明显阻滞钠通道,显著降低Vmax,减慢传导的作用最明显.代表药:普罗帕酮、氟卡尼. Ⅱ类:β肾上腺素受体拮抗药:阻断心脏β受体,抑制交感兴奋所致If,INa,ICa,代表药:普奈洛尔、美托洛尔. Ⅲ类:延长动作电位时程药:延长APD和ERP.代表药:胺碘酮、索他洛尔. Ⅳ类:钙通道阻滞药:抑制L-ICa,降低窦房结自律性,减慢传导,代表药:维拉帕米、地尔硫卓. 四、常用抗心律失常药 (一)Ⅰ类 钠通道阻滞药 奎尼丁:有典型的膜稳定作用,抑制Na+内流和K+外流,高浓度时阻滞Ca2+内流;.阻断M胆碱受体和α受体阻断.降低自律性;减慢传导速度;降低传导性,使单向传导阻滞变为双向传导阻滞从而消除折返.其抗胆碱作用减慢心房肌的传导性,但却加快房室结的传导,该作用在用奎尼丁治疗房扑或房颤时,由于房室结的传导加快,易出现心室率加快,故在用奎尼丁前应先服用洋地黄类药,抑制房室结,防止心室率加快.属广谱抗心律失常药.治疗各种快速型心律失常:心房纤颤和心房扑动;频发性室上性和室性早搏;用于治疗和转复心律,尤其是电转律术后维持窦性心律. 普鲁卡因胺:作用与奎尼丁相似而较弱,能↓浦肯野纤维自律性,减慢传导速度,延长ERP和APD,无抗α受体及抗胆碱作用.同奎尼丁,均为广谱.室上性心律失常不如奎尼丁,对室性(早搏、心动过速等)心律失常较好,起效快,静脉给药用于危急病例.对急性心梗所致心律失常不作首选. 利多卡因:抑制Na+内流; 促进K+外流.对激活、失活态通道有阻滞作用,对静息态无效,对除极化组织作用强,对缺血或强心苷中毒所致的除极化心律失常抑制作用强;对心房肌Na+通道阻滞作用弱,选择性作用于浦氏纤维和心室肌.降低自律性;相对延长ERP,消除折返;治疗量对传导几乎无影响;大剂量或细胞外高K+(心肌缺血时局部pH降低,K+增多)时,静息电位下降,传导减慢,变单向阻滞为双向阻滞,消除折返;血K+低或因心肌受损部分牵张除极的浦肯野氏纤维,则因促进K+外流而引起超极化,静息电位增高,传导加快. 治疗室性心律失常(室早、室速和室颤疗效显著;急性心肌梗死室性心律失常,可作为首选药,也用于各种器质性心脏病引起的室性心律失常,包括洋地黄、手术所引起者.尤其适用于危急病例,能迅速达到有效血药浓度. 苯妥英:作用与利多卡因相似,抑制失活态的钠通道,也作用于希-浦系统,降低浦氏纤维自律性;与强心苷竞争Na+‐K+‐ATP酶,抑制强心苷中毒所致的迟后除极,故特别适用于强心苷中毒所致的室性心律失常;苯妥英不抑制传导,对强心苷引起的伴有房室传导阻滞的室上性心动过速效果更佳.对心梗、心脏手术、麻醉、电复律等引起室性心律失常亦有效 美西律:化学结构和电生理作用均与利多卡因相似,由于可以口服,故通常用以维持利多卡因的疗效.用于室性心律失常,尤其是心梗、强心苷中毒所引起者. 不良反应多见于静注和口服剂量较大,可出现神经症状,如震颤、共济失调、复视、精神失常等.禁用于严重心功不全、缓慢型心律失常和室内传导阻滞者. 普罗帕酮(propafenone,心律平):降低浦氏纤维及心室肌的自律性,减慢传导速度,延长APD及ERP,且延长ERP的程度弱于减慢传导的程度,故易致折返引起心律失常.有较弱阻断β受体和L型钙通道作用,有轻度负性肌力作用.局麻作用.用于阵发性室上性心动过速,有效率约90%;室性早搏,有效率约80%;伴发心速和房颤的预激综合征. (二)Ⅱ类 β肾上腺素受体拮抗药 阻断心脏β1受体,阻断Na+通道,促进K+通道:缩短复极过程(ADP↓). 普萘洛尔: 降低自律性;高浓度减慢房室结及浦肯野纤维传导;治疗量缩短浦肯野纤维APD和ERP,高浓度则延长;延长房室结ERP.主要用于室上性心律失常,窦性心动过速(交感兴奋、甲亢、嗜铬细胞瘤),首选阵发性室上性心动过速,房颤、房扑部份有效,可减慢心室率,协助强心苷使用.室性心动过速:有效.急性心肌梗塞:预防阵发性室性心动过速与室颤,缩小梗死范围,使死亡率降低25%. (三)Ⅲ类 延长APD药 胺碘酮: 广谱抗心律失常药.阻滞K+通道,Na+通道,Ca2+通道,非竞争性阻断α、β受体.降低窦房结和浦氏纤维的自律性;减慢房室结、浦氏纤维的传导速度;显著延长心房和浦氏纤维的APD和ERP,延长Q-T间期和QRS波;扩张血管,增加冠脉流量,降低心肌氧耗;阻滞T3,T4与其受体的结合 用于房颤、房扑、室上性心动过速、室性心动过速,对预激综合征合并房颤或室性心动过速者,其疗效可达90%以上.口服有防治作用,静注可缓解危及生命的室速或室颤.对伴有器质性心脏病者还能降低猝死 索他洛尔: 选择性阻滞IKr(快速激活的延迟整流钾通),非选择性的强效阻断β受体.明显延长APD及ERP,降低窦房结及浦氏纤维自律性,减慢房室传导,延长房室不应期中止折返.用于各种心律失常. (四)Ⅳ类 钙拮抗药 维拉帕米: 抑制激活态和失活态的L-型钙通道.降低自律性;降低缺血时快反应细胞的异常自律性;抑制动作电位0相最大上升速率和振幅,减慢房室结的传导速度,减少和取消折返,延长慢反应动作电位的ERP. 阵发性室上性心动过速,首选;对房室结折返所致的阵发性室上性心动过速效果很好,静注后常在数分钟内停止发作;房颤、房扑,减慢心室率;房性心动过速效果也好.对急性心梗、心肌缺血、洋地黄中毒引起的室性早搏有效. 【试题】 (一)单选题 1. 属于IC类的抗心律失常药物是() A. 奎尼丁 B. 利多卡因 C. 胺碘酮 D. 普罗帕酮 E. 维拉帕米 2. 治疗室性心动过速的首选药物是() A.普萘洛尔 B.维拉帕米 C.利多卡因 D.胺碘酮 E.奎尼丁 3. 治疗阵发性室上性心动过速的最佳药物是() A.奎尼丁 B.利多卡因 C.普鲁卡因胺 D.苯妥英钠 E.维拉帕米 4. 有关利多卡因的叙述,哪一项是错误的() A.促进复极相K+ 外流,缩短APD B.抑制4相Na+ 内流,促进4相K+外流,降低自律性 C.使缺血心肌的传导速度加快 D.主要作用于心室肌 E.主要作用于浦氏纤维 5. 关于普萘洛尔的叙述,下列哪一项是错误的() A.降低窦房结的自律性 B.治疗量延长浦氏纤维的APD和ERP C.减慢房室传导 D.治疗量延长房室结的APD和ERP E.阻断心脏的β受体 6. 有关胺碘酮的叙述,下列哪一项是错误的() A.不能用于预激综合征 B.可抑制Ca2+内流 C.抑制K+ 外流 D.非竞争性阻断α、β受体 E.显著延长APD和ERP 7. 有关抗心律失常药的不良反应,下列哪一项是错误的() A.奎尼丁可引起严重的室性心律失常 B.乙酰普鲁卡因胺可致红斑狼疮样综合征 C.丙吡胺可致尿潴留并抑制心肌收缩力 D.利多卡因可引起窦性停搏 E.胺碘酮可引起甲状腺功能的改变 8. 能使心肌自律细胞的自律性降低,传导速度减慢,ERP延长的药物是() A.利多卡因 B.美西律 C.苯妥英钠 D.维拉帕米 E.胺碘酮 9.有关苯妥英钠的叙述下列哪点是错误的?() A. 降低浦肯野纤维的自律性 B. 可用于强心苷中毒所致室性心律失常 C. 可诱发致死性心律失常 D. 对癫痫大发作有效 E. 可引起齿龈增生 10.治疗心室纤颤选用的药物是() A. 肾上腺素 B. 西地兰 C. 利多卡因 D. 普萘洛尔 E. 维拉帕米 11.用于治疗阵发性室上性心动过速的最佳药物是() A. 奎尼丁 B.苯巴比妥 C. 维拉帕米 D. 普鲁卡因胺 E. 利多卡因 12.治疗窦性心动过速的最佳药物是() A. 奎尼丁 B. 普萘洛尔 C. 苯巴比妥 D. 美西律 E. 普罗帕酮 13.下列哪个药物显著延长动作电位时程?() A. 普鲁卡因胺 B. 胺碘酮 C. 利多卡因 D. 维拉帕米 E. 氟卡尼 14.急性快速型室性心律失常的首选药是() A. 奎尼丁 B. 利多卡因 C. 普鲁卡因胺 D. 氟卡尼 E. 丙吡胺 15.房室结折返引起的阵发性室上性心律失常的首选药是() A. 奎尼丁 B. 苯妥英钠 C. 维拉帕米 D. 胺碘酮 E. 硝苯地平 16.下列不能用于治疗心律失常的是() A. 奎尼丁、利多卡因 B. 普罗帕酮、利多卡因 C. 维拉帕米、胺碘酮 D. 胺碘酮、利多卡因 E. 普萘洛尔、奎尼丁 17.可用于治疗各种心律失常药物的是() A. 可待因 B. 布美他尼 C. 胺碘酮 D. 尼莫地平 E. 维拉帕米 18.普萘洛尔适用于() A. 病态窦房结综合征 B. 慢性肺部疾患 C. 室上性心律失常 D. 室性心律失常 E. 房室传导阻滞 19.治疗心房纤颤不宜选用的药物是() A. 利多卡因 B. 地高辛 C. 奎尼丁 D. 胺碘酮 E. 普鲁卡因胺 (二)多选题 1. 奎尼丁的不良反应包括( ) A. 金鸡纳反应 B. 奎尼丁晕厥 C. 心动过缓 D. 血管神经水肿、血小板减少 E. 用量过大可致白细胞减少 2. 普萘洛尔抗心律失常的机制是( ) A. 治疗量延长心房和浦肯野纤维的APD 和ERP B. 降低窦房结、心房和浦肯野纤维的自律性 C. 明显延长房室结ERP D. 阻断心脏?1受体 E. 降低膜反应性,变单向阻滞为双向阻滞 3. 胺碘酮具有以下哪些作用?( ) A. 降低窦房结和浦肯野纤维的自律性 B. 减慢窦房结和浦肯野纤维的传导速度 C. 延长心房和浦肯野纤维的APD 和ERP D. 阻断T3、T4与其受体结合 E. 降低心肌耗氧量,保护缺血心肌 4. 地尔硫卓用于( ) A. 阵发性室上性心动过速 B. 频发性房性早搏 C. 窦房结功能不全 D. 高度房室传导阻滞 E. 心室纤颤 5. 利多卡因体内过程的特点是( ) A. 口服吸收好,但首关消除明显 B. 常用静脉注射给药 C. 消除半衰期为100min D. 心肌中药物浓度较血浆高 E. 可透过胎盘屏障致畸 6. 奎尼丁的药理作用包括( ) A. 抑制Na+内流 B. 抑制Ca2+内流 C. 阻断?受体 D. 阻断?受体 E. 阻断M受体 7.奎尼丁的不良反应包括( ) A. 胃肠道反应 B. 金鸡纳反应 C. 奎尼丁晕厥 D. 低血压 E. 肝、肾功能损害 8.胺碘酮的不良反应包括( ) A. 甲状腺功能亢进或低下 B. 角膜褐色微粒沉着 C.间质性肺炎或肺纤维化 D. 全身性红斑狼疮样综合征 E. 各种心律失常 9.普萘洛尔的适应症包括( ) A. 心绞痛 B. 阵发性室上性心动过速 C. 高血压 D. 窦性心动过缓 E. 甲状腺功能亢进 10.治疗阵发性室性心动过速的药物( ) A. 利多卡因 B. 地高辛 C. 普鲁卡因胺 D. 苯妥英钠 E. 毒毛花苷K 11.抗心律失常药的基本电生理作用有( ) A. 减低自律性 B. 增加后除极触发活动 C. 减少后除极触发活动 D. 改变APD及ERP而减少折返 E. 改变膜反应性而改变传导速度 12.利多卡因和普萘洛尔均可( ) A. 降低窦房结自律性 B. 延长APD C. 促K+外流 D. 用于室性过速型心律失常 E. 用于室上性心律失常 13.利多卡因可用于治疗( ) A. 室性期前收缩 B. 室性心动过速 C. 室颤 D. 室上性心动过速 E. 心房纤颤 14.可致甲状腺功能紊乱、过敏等碘反应的药物有( ) A. 碘解磷定 B. 氯解磷定 C. 胺碘酮 D. 碘化钾 E. 131碘15.普萘洛尔应禁用于 ( ) A. 支气管哮喘 B. 窦性心动过速 C. 窦性心动过缓 D. 变异型心绞痛 E. 重度房室传导阻滞 16.苯妥英钠可用于( ) A. 高血压 B. 癫痫大发作 C. 强心苷中毒引起的室性心律失常 D. 窦性心动过速 E. 外周神经痛 17.普罗帕酮的特点是( ) A. 为具有局麻作用的ⅠC药物 B. 首关消除明显 C. 明显减慢传导,延长APD和ERP D. 可阻断?受体及L-型钙通道 E. 不良反应发生率低 (三)填空题 1.心律失常的发病原因主要有两种,分别为 和_ 2.后触极分为_和 两种类型. 3.降低自律性的四种方式是_和_ 4.抗心律失常药可通过_三种方式影响不应期. 5.奎尼丁的主要不良反应有_ 6.利多卡因对心脏的作用是抑制_内流,促进_外流. 7.室上性快速型心律失常多选用_和_ 8.室性快速型心律失常易选用_和_ 9.胺碘酮对心脏以外的不良反应包括_和_ (四)名词解释 1.折返 2.膜反应性 3.早后除极 4.迟后除极 5.金鸡纳反应 (五)简答题 1.简述抗心律失常药物的分类,并各举一个代表药物. 2. 简述利多卡因抗心律失常作用的机制及临床应用. (六)论述题 1. 奎尼丁严重的毒性反应是什么?如何进行抢救? 2. 简述抗心律失常药物的基本电生理作用. 【答案】 (一)单选题 1.D 2.C 3.E 4.C 5.B 6.A 7.B 8.D 9.C 10.C 11.C 12.B 13.B 14.B 15.C 16.C 17.C 18.C 19.A (二)多选题 1.ABD 2.BCD 3.ABCDE 4.AB 5.ABC 6.ABDE 7.ABCD 8.ABC 9.ABCE 10.ACD 11.ACDE 12.CD 13.ABC 14.ACDE 15.ACDE 16.BCE 17.ABCD (三)填空题 1. 冲动起源异常、冲动传导异常 2.早后除极、迟后除极 3.抑制4相除极速度、提高阈电位、加大最大舒张电位、延长动作电位 4.绝对延长ERP、相对延长ERP、使不均一的ERP趋向一致 5.胃肠反应、金鸡纳反应、心律失常 6.Na+、K+ 7.奎尼丁、普萘洛尔、胺碘酮、维拉帕米 8.利多卡因、普鲁卡因胺 9.角膜褐色微粒沉着、甲状腺功能异常、间质性肺炎或肺纤维化 (四)名词解释 1.折返:是经传导环路折回到原处的冲动.单次折返可引起期前收缩,连续折返可引起阵发性室上性或室性心动过速;多个折返同时发生,可引起心房或心室的扑动和颤动. 2.膜反应性:是指膜电位水平与其所激发的0相最大上升速率之间的关系.一般膜电位高,0相上升速率快,动作电位振幅大,传导速度快.反之,则传导减慢. 3.早后除极:是发生在2相和3相中由Ca2+内流所致的后除极. 4.迟后除极:是因细胞内Ca2+超负荷诱发的发生在4相早期由Ca2+内流所致的后除极. 5.金鸡纳反应:是奎尼丁和奎宁所致的胃肠道反应、耳鸣、听力减退或丧失、视力模糊、晕厥及谵妄等特有的反应. (五)简答题 1.简述抗心律失常药物的分类,并各举一个代表药物. ①Ⅰ类(钠通道阻滞药).ⅠA类:适度抑制Na+内流和Ca2+内流,抑制k+外流如奎尼丁.ⅠB类:轻度抑制Na+内流,能促进k+外流,作用部位在心室的希-浦系统.利多卡因、苯妥英钠等.Ⅰc类:重度抑制Na+内流,主要有普罗帕酮、氟卡尼、恩卡尼等.②Ⅱ类:?肾上腺素受体阻断药,代表药为普萘洛尔.③Ⅲ类:延长动作电位时程药.如胺碘酮.④Ⅳ类 :钙拮抗药.如维拉帕米等.⑤其他:如腺苷. 2. 简述利多卡因抗心律失常作用的机制及临床应用. 直接抑制浦肯野纤维的Na+内流和促进k+外流,①降低自律性;提高致颤阈.②加快或减慢传导速度;在异常条件下能改善传导,消除折返.③相对延长ERP,利多卡因缩短心肌传导纤维及心室肌的APD、ERP,且缩短APD更为明显,故相对延长ERP.主要用于室性心律失常,如室性期前收缩,室性心动过速,室颤,特别适用于急性心肌梗死所致的室性心律失常,为首选药,强心苷中毒引起的室性心律失常亦可选用. (六)论述题 1. 奎尼丁严重的毒性反应是什么?如何进行抢救? 心脏毒性,包括血压降低、心力衰竭、室内传导阻滞、心室复极明显延迟,严重者会发生奎尼丁晕厥,并发展为心室颤动和心脏停博.抢救措施:静滴异丙肾上腺素或阿托品;静脉补钾和补镁,使复极趋于一致;当上述措施无效时,可心房或心室起搏,或电复律治疗. 2. 简述抗心律失常药物的基本电生理作用. ①降低自律性,通过抑制2相Na+内流或Ca2+内流,降低快反应细胞或慢反应细胞的自律性,或促k+外流,增加最大舒张电位;②减少早后除极或迟后除极而抑制触发活动;③改变膜反应性而改变传导,消除折返;④改变ERP及APD而减少折返. (周虹 李学军) 第十八章心血管系统疾病的临床用药 第4节 心力衰竭的临床用药 【学习目标】 1.掌握各类常用治疗心力衰竭药物的作用机制、临床应用及特殊不良反应. 2.熟悉各类治疗心力衰竭药物对心脏的毒性反应及其防治. 3.了解心力衰竭的形成机制及其治疗的合理用药原则. 【内容要点】 一、概述 根据近年来的循证医学证据,美国心脏病学会(ACC)/美国心脏学会(AHA)和欧洲心脏病学会(ESC)的2012年《慢性心力衰竭诊治指南》修订版均对之前的《慢性心力衰竭诊治指南》做了重要调整,对药物的分类进行了重新调整: 1.肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制药:(1)血管紧张素转化酶抑制药;(2)血管紧张素Ⅱ受体阻断药;(3)醛固酮受体拮抗药.2.利尿药;3. β-肾上腺素受体阻断药;4.强心苷;5.血管扩张药;6.其他治疗心衰的药物. 二、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)抑制药 (一)血管紧张素转化酶抑制药 血管紧张素转化酶抑制药(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)如卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)和培哚普利(perindopril). 【药理作用与机制】 1.降压及治疗心衰作用 ACEI有效降低血浆血管紧张素Ⅱ和醛固酮水平,降低外周血管阻力,减轻水钠潴留,增加心输出量.同时扩张冠状血管,增加缺血心肌血液灌注,改善受损心功能. 2.对血流动力学的作用 ACEI能降低全身血管阻力、平均动脉压、肺楔压、右房压、增加心排血量;降低左室充盈压、左室舒张末期压及肾血管阻力,增加肾血流量. 3.抑制和逆转心血管重构 血管紧张素Ⅱ通过与受体结合,通过信号转导系统诱导相关基因的转录表达,促进CHF患者心肌细胞的生长、增殖及重构肥厚.ACEI通过抑制血管紧张素Ⅱ的生成,从而产生预防和逆转心肌重构的作用.这是ACEI改善CHF患者临床预后的药理学基础. 4.保护血管内皮和抗动脉粥样硬化作用. 【临床应用及评价】 ACEI可用于治疗临床症状严重程度不同的各类CHF患者,包括无症状左室功能不全患者及重度CHF患者. 临床上轻、中度心力衰竭应首选利尿药治疗,若疗效不佳时,则加用ACEI制剂.应遵照小剂量开始,逐渐增量的原则.如卡托普利开始口服6.25mg,1日2次,逐渐增至大剂量50mg,每日2~3次;依那普利口服初始量2.5mg,1日1次,渐增至最大量10mg,1日2次;培哚普利口服初始量2mg,1日1次,渐增至最大剂量1日8mg. 严重CHF患者可首选ACEI并加用强效利尿药如呋塞米和地高辛. 【不良反应与防治】 常见不良反应为低血压反应,多见于用药初期.治疗时以小剂量开始,后逐渐增量,可减少初期低血压反应的发生.在使用ACEI初期,应减少强效利尿药的剂量.CHF合并肾功能不全者,易引发高钾血症,故需监测血钾水平,并应避免同时使用钾盐和留钾利尿药. (二)血管紧张素Ⅱ受体拮抗药 此类药物常用的有氯沙坦(losartan)、缬沙坦(valsartan)及厄贝沙坦(irbesartan).由于本类药物不易引起咳嗽、血管神经性水肿等不良反应,与转化酶抑制药合用可产生协同作用. (三)醛固酮受体拮抗药 常用药有螺内酯(spironolactone)和依普利酮(eplerenone). 三、利尿药 【药理作用与机制】 利尿药可以促进Na+、水排泄,减少体液量,降低心脏前、后负荷,消除或缓解静脉淤血及其引发的肺水肿和外周水肿. 轻度CHF,单独应用噻嗪类利尿药效果良好;中度CHF可口服袢利尿药或与噻嗪类和留钾类利尿药合用;对严重CHF、慢性CHF急性发作、急性肺水肿或全身浮肿者,噻嗪类药物常无效,宜静脉注射呋塞米(furosemide). 【注意事项】大剂量利尿药可以减少有效循环血量,进而降低心排血量,故大量的利尿可以加重心力衰竭. 四、β受体阻断药 常用的β受体阻断药有卡维地洛(carvedilol)、拉贝洛尔(labetalol)及比索洛尔(bisoprolol). 【药理作用与机制】 β受体阻断药可拮抗过高的交感神经活性,并影响CHF病理生理过程的多个环节而发挥治疗作用. 1.β受体阻断药上调心肌β受体数目,进而恢复心脏对神经系统调节的正常反应功能. 2.通过β受体的阻断效应,减慢心率、降低心肌氧耗,延长心脏舒张期冠脉灌注时间,有利心肌有效血流量增加,从而改善心脏舒缩功能. 3.抑制RAAS系统的过度兴奋,降低体内肾素、血管紧张素水平,减少肾上腺皮质醛固酮分泌,进而降低衰竭心脏的前负荷和后负荷. 4.阻断β受体,抑制心肌异位节律,延缓心内传导,可防止CHF时并发的室性和室上性心律失常,从而减少CHF时心脏猝死的发生. 5.通过阻断β受体,有利遏制CHF病理过程中高水平儿茶酚胺对β受体的持续兴奋,进而阻抑心肌细胞凋亡和心肌重构的病理过程. 6.研究表明,卡维地洛等兼有阻断α受体、抗生长及抗氧自由基等作用,长期应用可降低死亡率,提高生存率. 【临床应用及评价】 1.适应证与禁忌证 β受体阻断药主要适用于治疗以下类型CHF:①扩张型心肌病伴CHF;②冠心病心绞痛伴CHF;③风湿性心脏病CHF伴交感神经亢进者. 禁忌证包括严重CHF患者,严重窦性心动过缓者,伴有病窦综合征者;伴发高度房室传导阻滞者,伴有支气管哮喘者. 【用法与注意事项】 1.小剂量开始、逐步递增的临床用药量 2.密切观察血流动力学状态,及时调整临床用药剂量 CHF患者使用β体阻断药治疗有可能出现低血压反应,应适时减量. 3.心功能改善的情况与治疗时间密切相关.心功能改善的平均奏效时间为3个月. 4.应合并使用其他抗CHF药5. β受体阻断药治疗CHF的临床价值和用药规律,尚需在广泛临床实践中,逐步获取更加充分的认识. 五、强心苷 我国临床常用的有地高辛(digoxin)、洋地黄毒苷(digitoxin)、去乙酰毛花苷(deslanoside)和毒毛花苷K(strophantin K). 【体内过程】 不同强心苷的药动学差异,决定不同强心苷作用发生的快慢及持续时间的长短.根据这些特点,强心苷可作如下分类:①慢效强心苷:洋地黄毒苷(digitoxin).口服后4h显效,6~12h达峰效应;②中效强心苷:地高辛(digoxin).口服后1~2h显效,4~6h达峰效应;③速效强心苷:去乙酰毛花苷(deslanoside)静脉注射给药后10~30min显效,1~2h达峰效应;毒毛花苷K(strophanthin K)静脉给药后5~10min显效,0.5~2h达峰效应.其中地高辛应用最广,其药物代谢动力学特征如下: 1.吸收 地高辛片剂口服后主要经小肠吸收,吸收程度有明显个体差异,生物利用度为40%~90%.中国药典规定地高辛片剂1h溶出度不得低于65% 2.分布 地高辛由血液向组织分布缓慢,地高辛血浆蛋白结合率为25%,表观分布容积为2.5~11.5L/kg,易透过胎盘进入胎体,并在乳汁中也有分布. 3.代谢与排泄 地高辛主要以原形经肾排泄,每日排泄量约为体内量的1/3.仅少量地高辛经肝代谢失活,故肝功能不良患者仍可使用常规剂量.地高辛消除半衰期约36~48h,其排泄速度受肾功能影响大临床用药剂量应根据肾功能状况做适当调整. 【药理作用与机制】 强心苷增强心肌收缩性能的直接作用及调节交感神经系统功能、减慢心率的间接作用以及降低衰竭心脏氧耗量的综合效应,构成其治疗CHF的药理学基础.强心苷对心脏电生理的影响则在其治疗心房纤颤等室上性心律失常中发挥重要作用. 1.正性肌力作用(positive inotropic effect) 强心苷增强心肌直接收缩性能 2.对交感神经功能的影响 强心苷类药物通过其正性肌力作用,改善机体血流动力学状态,动脉系统压力感受器敏感性增高,交感神经系统反射性张力过强得以减轻,迷走神经张力则相应提高,从而使窦性心率减慢,房室结不应期得以延长.强心苷类亦可对交感神经中枢产生直接影响,降低交感神经及RAAS系统活性,从而消除CHF的临床症状. 3.对衰竭心脏心肌氧耗量的影响 降低心肌氧耗量. 4.心脏电生理作用 强心苷对心脏电生理的影响取决于其对心肌电活动的直接作用及通过自主神经系统的间接影响.心脏各部位如心房肌、心室肌、起搏点及传导系统对强心苷作用的敏感性存在差异,而且强心苷治疗量和中毒量的影响亦各有不同. 5.对神经内分泌的影响 近年研究发现,CHF的发生与发展与神经激素失调(neurohormonal disorders)学说,又称神经内分泌失调(neuroendocrine disorder)关系密切.强心苷能促进心钠肽(ANP)的分泌,恢复ANP受体的敏感性,从而对抗RAAS产生利尿作用.地高辛通过RAAS,降低血浆肾素的活性,进而减少血管紧张素Ⅱ及醛固酮的分泌,保护心脏. 6.利尿作用 强心苷对CHF患者有显著的利尿作用.另外,强心苷可直接抑制肾小管Na+-K+-ATP酶,减少肾小管对Na+的重吸收,促进水钠排出,发挥利尿作用. 7.对血管的作用 强心苷可直接收缩血管平滑肌,增加外周阻力.但对于CHF患者,强心苷降低交感神经活性的作用超过直接收缩血管的效应,外周阻力下降,组织灌流增加. 【临床应用及评价】 强心苷主要用于治疗CHF和某些类型的心律失常. 1. CHF 疗效较好的CHF类型:高血压病、心脏瓣膜病、先天性心脏病等导致心脏长期负荷过重、心肌收缩性能受损、心排血量降低,形成低心排血量型CHF.强心苷通过改善心肌收缩性能、降低心脏前、后负荷,增加心输出量,而呈现较好的治疗效果. 疗效较差的CHF类型:甲状腺功能亢进、严重贫血所继发的高心排血量型CHF,应用强心苷治疗疗效较差,临床治疗应以根除病因为主.肺源性心脏病所致CHF,存在肺动脉高压、心肌低氧和能量代谢障碍,尤易引发毒性反应. 不宜使用强心苷的CHF类型:心肌外机械因素如心包填塞、缩窄性心包炎、严重二尖瓣狭窄所致CHF.这些病理因素均使左心室舒张期血液充盈度严重受损,强心苷虽加强心肌收缩,亦难以改善心脏功能.肥厚型心肌病伴左心室流出道狭窄,亦应避免使用强心苷.急性心肌梗死所致左心衰竭,强心苷单独使用可能增加心肌氧耗,导致心肌梗死范围扩大,应与降低前负荷的血管扩张药配伍应用. 2.心律失常 心房纤颤,心房扑动,阵发性室上性心动过速. 【不良反应与防治】 较易发生不良反应. 1.不良反应的临床表现 (1)心脏毒性:强心苷中毒可表现为各种不同类型心律失常.其中包括快速型心律失常如室性期前收缩,二联律、房性、房室性或室性心动过速、甚至室颤;缓慢型心律失常如不同程度的房室传导阻滞和窦性心动过缓. (2)胃肠道反应:为强心苷不良反应的早发症状,表现为厌食、恶心、呕吐、腹泻等.其恶心、呕吐的发生与强心苷兴奋延髓催吐化学感受区有关.作为强心苷中毒反应的先兆症状,应注意与CHF的消化道症状相鉴别. (3)神经系统症状:常见头痛、头晕、疲倦和嗜睡.还可能出现视觉障碍及色觉障碍(黄视或绿视症),应视为强心苷中毒反应的先兆症状等. 2.不良反应的促发因素 (1)电解质紊乱:低血钾症时,心肌细胞Na+-K+-ATP酶受抑制,易促发强心苷毒性反应. (2)疾病因素:心肌缺血时,对强心苷引发的心肌迟后除极及触发活动尤为敏感,易致心律失常. (3)老年:老年人身体肌肉渐趋消瘦、地高辛表观分布容积缩小,又可能伴发肾排泄功能减退、致地高辛消除延缓,体内贮留增多,易诱发毒性反应. (4)药物的相互作用:如前所述,一些药物或延缓地高辛消除,或增加其生物利用度,或使心肌敏感性增高,都是促发强心苷中毒不可忽视的因素. 3.诊断和防治 (1)强心苷中毒的诊断:对CHF患者使用强心苷前后的症状,体征及心电图变化作动态观察,有利及早发现强心苷毒性反应.对强心苷血浆浓度监测,可提供有价值的诊断依据.当血浆地高辛浓度>3ng/ml时,结合前述症状和体征,即可作出强心苷中毒的诊断. (2)强心苷中毒的预防:制定个体化用药方案是预防强心苷中毒的关键.及早发现并消除中毒促发因素,并根据实测血药浓度合理调整用药剂量,是有效的预防措施. (3)强心苷中毒的治疗:停用强心苷及排钾利尿药;补充钾盐,及时纠正低血钾症;选用抗心律失常药物,有效控制严重心律失常,如苯妥英钠对控制强心苷所致快速型心律失常效果显著.使用地高辛特异抗体片段(Fab). 4.用法与制剂 强心苷的传统用法分为两个步骤,即先于短期内使用足量强心苷,以基本控制CHF临床症状,此即"洋地黄化"(digitalization)过程.继用维持量使血药浓度稳定于有效治疗浓度范围,以保持和巩固疗效.CHF病情紧急的病例,宜应用速给法,对一般CHF患者,可用地高辛维持量逐日给药法.去乙酰毛花苷注射剂和毒毛花苷K注射剂仅用于心力衰竭病情紧急、且体内无强心苷蓄积的患者. 【药物相互作用】 一般常用药物与强心苷合用,可通过影响后者的药代动力学过程和药效强度而改变其临床疗效和毒性. 抗心律失常药奎尼丁、维拉帕米、胺碘酮和普罗帕酮与地高辛合用,可使后者肾清除率下降、表观分布容积降低,血浆地高辛浓度增高50%以上.在此情况下,应适时调整地高辛的剂量,实施血药浓度监测,以保证临床用药安全. 卡托普利和硫氮酮等钙通道阻滞药与地高辛合用,亦可能降低其消除率,血浆地高辛浓度增高.降血脂药考来烯胺和考来替泊与地高辛合用,可在肠腔内吸附地高辛,使其经肠道吸收减少,血浆地高辛浓度降低30%. 抗生素如红霉素、四环素等可抑制肠腔菌群,减少地高辛降解,以致其生物利用度提高,血浆地高辛浓度可增高40%以上. 噻嗪类和袢利尿药使用不当,可致低钾血症,导致心肌对强心苷敏感性增加,而出现强心苷中毒性心律失常. 六、血管扩张药 血管扩张药(vasodilators)通过扩张外周血管,使静脉回心血量减少,降低心脏的前负荷;通过扩张小动脉降低外周阻力,减轻心脏后负荷. (一)硝基血管扩张药 硝基血管扩张药(nitrovasodilators)是指能释放NO,使cGMP合成增加而松弛血管平滑肌,发挥扩张血管作用的药物 硝酸酯类(nitrates) 常用药物有硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrates)及硝酸甘油(nitroglycerin)等. 【药理作用与机制】 硝酸酯类通过扩张容量血管和肺血管,降低中心静脉压,使心脏前负荷降低;并通过降低肺动脉及外周血管阻力,使心脏后负荷得以有效降低,进而增加心排血量,临床症状减轻,患者运动耐力得以提高. 【临床应用及评价】 人体对硝酸异山梨酯扩张阻力血管的作用易产生耐受性,而对其扩张容量血管和肺血管作用的耐受性产生较慢,长期应用有可能产生耐受性,故不宜单独用于CHF治疗. 临床试验证明,硝酸异山梨酯与其他血管扩张药如肼屈嗪合用,可增强其临床疗效,并使改善血流动力学的作用得以维持.以地高辛和利尿药为基础治疗的CHF患者,加用硝酸异山梨酯和肼屈嗪进行长期维持治疗的患者总死亡率较加用安慰剂或哌唑嗪的患者总死亡率亦有所降低. 【用法与注意事项】 硝酸异山梨酯片剂口服每次10~40mg,q 6h.剂量过大,并不相应提高疗效,反易导致耐受性.硝酸甘油注射剂静脉输注的初始速度为5μg/min,在血流动力学监护下,可每5~10min提高速度5μg/min,直至临床症状缓解.静脉输注维持速度一般为10~100μg/min,收缩压应维持在90mmHg以上.并应避免长时间连续应用,以消除机体产生对硝酸酯类的耐受性. (二)肼屈嗪 肼屈嗪(hydralazine)主要扩张小动脉,降低外周血管阻力,增加心输出量,也可以明显增加肾血流量.因长期使用可致肾素分泌和醛固酮增加,水钠潴留,故主要用于肾功能不全或ACEI不能耐受的CHF患者. 七、其他正性肌力的药物 强心双吡啶类(cardiac bipyridine)系化学结构与药理作用机制不同于强心苷类和儿茶酚胺类的正性肌力作用药物.因具有特异性磷酸二酯酶抑制作用,故又称磷酸二酯酶抑制药(phosphodiesterase inhibitors).目前临床应用有氨力农(amrinone)及其衍生物米力农(milrinone)的静脉注射制剂. 【药理作用与机制】 强心双吡啶类药物对心肌和血管平滑肌细胞内磷酸二酯酶有特异性抑制作用,从而增加心肌和血管平滑肌细胞内cAMP浓度,进而使Ca2+进入心肌细胞,产生正性肌力作用;血管平滑肌细胞内cAMP,可促进肌浆网对Ca2+的摄取,使平滑肌细胞内Ca2+浓度降低,产生外周血管扩张效应.氨力农和米力农基本作用相似,但后者对磷酸二酯酶的抑制作用较前者强约15~20倍.这两种吡啶类药物的消除半衰期为2~3h,其用量约40%以原形经尿排出. 【临床应用及评价】 本类药品用于CHF治疗,可降低外周血管阻力,提高心排血量,降低左心室充盈压,改善心脏功能,且不伴心率加快和动脉血压降低等不良反应.一般应用氨力农0.5mg/kg静脉注射,进而静脉慢速注入维持量2~20μg/(kg·min).米力农负荷量为50μg/kg,维持量为0.25~1μg/(kg·min).仅限于严重CHF患者的短期应用. 鉴于氨力农长期口服应用不良反应发生率高,血小板减少发生率竟高达20%,故口服制剂的长期临床应用已被停止. 经前瞻性随机对照临床试验证明,米力农口服制剂的长期应用,可能使心功能Ⅳ级CHF患者死亡率增高,使用米力农的中度和重度CHF患者较使用安慰剂的患者更易发生严重不良反应如低血压和晕厥,患者心律失常发生率亦有所增高,表明米力农亦不适合作为口服制剂长期应用,仅供短期静脉输注治疗急性心力衰竭. 八、心力衰竭的药物治疗原则 CHF的临床治疗应遵循如下合理用药原则: 1.采取综合措施,减轻心脏负荷 减少患者体力活动和精神应激是减轻衰竭心脏负荷的基本措施.严重CHF者应卧床休息,待心功能改善后,适当下床活动,以逐步增强体质.高血压病患者并发CHF时,使用抗高血压药物有效控制血压,亦是减轻心脏负荷的有效措施. 2.限制钠盐摄入 适当限制日常饮食中钠盐摄入量,是进一步减轻心脏负荷的有效措施. 3. β-肾上腺素能受体阻断药的应用 对扩张型心肌病、冠心病心绞痛伴CHF的患者,可在强心、利尿和扩张血管药物综合治疗基础上,加用小剂量β受体阻断药.根据患者的耐受情况,谨慎增加剂量,并根据患者心率和血压的变化及时调整,以期长期应用.经2~3月连续用药可获心功能明显改善的效果.急性心肌梗死患者合并CHF,亦可按此法应用β受体阻断药治疗. 4.利尿药的应用 CHF出现水肿时,应首选噻嗪类利尿药.通过利尿,增进水钠排出,以降低心室充盈压,可有效减轻肺循环和体循环淤血体征.重度CHF或伴肾功能不全患者可选用袢利尿药如呋塞米等,以增强利尿效应.利尿排钠的同时,有可能导致血钾水平降低.低血钾症易诱发强心苷类药物的毒性反应,故应重视血钾水平监测,必要时可口服钾盐.噻嗪类利尿药与留钾利尿药如螺内酯合用,可加强利尿并预防低血钾症. 5. ACEI的应用 上述治疗尚不能有效控制CHF症状时,应加用ACEI制剂,以期进一步降低心脏前、后负荷,消除心衰临床症状.而无症状左心功能不全患者,可首选ACEI治疗.应用ACEI的治疗能明显推迟和减少此类CHF患者临床症状的发生. 6.强心苷类药物 CHF患者,经前述综合措施治疗,仍不能有效控制心衰临床症状时,可加用强心苷类药物.此类药物尤适用于CHF伴发心房纤颤的患者.地高辛片剂为最常用制剂.其用法可依心衰严重程度而定.轻度患者可用实现慢速洋地黄化地高辛维持量逐日给药法;而重度心衰患者则可按地高辛速给法用药,以实现快速洋地黄化. 7.硝酸酯类血管扩张药的应用 硝酸酯类的作用以扩张静脉容量血管为主要特征,尤适用于治疗肺循环淤血的左心衰竭患者. 【试题】 (一)单选题 强心苷禁用于( ) A. 室上性心动过速 B. 室性心动过速 C. 心房扑动 D. 慢性心功能不全 E. 心房颤动 2. 下列哪一种药物不适用于治疗心力衰竭( ) A. 异丙肾上腺素 B. 卡托普利 C. 硝普钠 D. 派唑嗪 E. 硝苯地平 3. 强心苷对下述哪一种心衰疗效最好( ) A. 严重贫血所引致心衰 B. 甲亢所指心衰 C. 肺源性心脏病所致心衰 D. 高血压所致心衰 E. 严重二尖瓣狭窄所致心衰 4. 下列哪一个强心苷在静脉给药时起效最快( ) A. 高地辛 B. 洋地黄毒苷 C. 毛花苷丙 D. 铃兰毒苷 E. 毒毛旋花子苷K 5.下列哪一种药物能增强地高辛的毒性( ) A.氯化钾 B.螺内酯 C.苯妥英钠 D.苯巴比妥 E.奎尼丁 6.强心苷中毒最常见的早期症状是( ) A.Q-T间期缩短 B.神经系统症状 C.胃肠道反应 D.房室传导阻滞 E.低血钾 7.充血性心力衰竭的危急症状应选用( ) A.地高辛 B.洋地黄毒苷 C.毒毛花苷K D.米力农 E.普萘洛尔 8.地高辛中毒最多早见的心脏毒性反应是( ) A.室性早搏 B.室性心动过速 C.房室传导阻滞 D.窦性心动过缓 E.阵发性室上性心动过速 9.地高辛的t1/2为36h,若每日给予维持量,达到稳态血药浓度约需( ) A.10天B.12天C.9天D.3天E.6天10.强心苷中毒出现哪种心律失常不宜给予氯化钾( ) A.室性早搏 B.房室传导阻滞 C.房性早搏 D.二联律 E.室上性心动过速 11.强心苷治疗心力衰竭的原发作用是( ) A.降低心肌耗氧量 B.使已扩大的心室容量缩小 C.减慢心率 D.正性肌力作用 E.降低交感神经及RAAS系统的活性 12.下列对强心苷的正性肌力作用的表现,叙述不正确的是( ) A.提高心肌收缩时最高张力 B.心脏容积扩张 C.提高心肌收缩时的缩短速率 D.每搏输出量增加 E.心脏容积-压力环左移下移 13.强心苷对下列哪一些心衰的治疗疗效较差甚至无效( ) A.窦性节律的轻、中度心衰 B.贫血、甲亢 C.肺源性心脏病、活动性心肌炎 D.严重二尖瓣狭窄和缩窄性心包炎 E.高血压、先天性心脏病 14.强心苷治疗最早出现的心电图变化是( ) A.P-P间隔延长 B.Q-T间期缩短 C.P-R间期延长 D.T波低平,S-T段呈鱼钩状 E.心电图无变化 15.血管扩张药治疗心衰的主要药理依据是( ) A.扩张冠脉,增加心肌供氧 B.减少心肌耗氧 C.降低心排出量 D.降低血压,反射性兴奋交感神经 E.扩张动、静脉,减轻心脏的前、后负荷 (二)多选题 1.关于地高辛的叙述正确的是( ) A.主要经肝脏代谢 B.口服有效 C.加强心肌收缩性 D.降低迷走神经的活性 E. t1/2为36小时 2.强心苷的临床应用主要是( ) A.室性心动过速 B.心力衰竭 C.房颤 D.室颤 E.心房扑动 3.强心苷的毒性反应主要有( ) A.胃肠道反应 B.各种类型的心律失常 C.黄视、绿视症 D.粒细胞减少 E.神经系统症状 4.强心苷中毒引起的快速型心律失常,下述治疗措施可行的是( ) A.停药 B.给氯化钾 C.用苯妥英钠 D.给呋塞米 E.给考来烯胺 5.下述哪些因素可诱发强心苷中毒( ) A.高血钾 B.心肌缺血 C.心肌缺氧、肾功能减退 D.联合应用四环素E.联合应用奎尼丁、维拉帕米、排K+利尿药 6.强心苷中毒的停药指征是( ) A.频发室性早搏 B.二联律 C.窦性心动过缓 D.视觉异常 E.恶心,呕吐 7.下列哪些药物能提高地高辛的血药浓度( ) A.奎尼丁 B.红霉素 C.卡托普利 D.胺碘酮 E.普罗帕酮 8.血管紧张素转化酶抑制剂治疗心衰作用机制包括( ) A.抑制血管的构型 B.抑制心室的构型重建 C.降低左室充盈压、左室舒张末压及容积 D.抑制激肽酶II,增加缓激肽的降解 E.抑制循环及局部组织中的血管紧张素转化酶 9.下列对β受体阻断药治疗心力衰竭的药理依据的叙述正确的是( ) A.下调心肌的β受体 B.可拮抗过高的交感神经活性 C.加强心肌收缩性 D.减慢心率,减少心肌耗氧量 E.抑制RAAS系统 (三)填空题 有较显著肝肠循环的强心苷 主要经肝脏代谢的强心苷类药物是 ,主要以原形从肾脏排泄,并可口服的药物是 . 强心苷中毒的机理是 . 强心苷中毒引起的快速型心律失常首选治疗药是 . 强心苷对伴有 和 的心功能不全效果最好. 多巴酚丁胺 心脏的(1受体, 衰竭心脏的心脏指数, 心输出量; 血管的(2受体,后负荷. 扩血管药用于治疗顽固性心衰的主要机理是 . (四)名词解释 隐匿性传导(concealed conduction) (五)简答题 试述慢性心功能不全治疗药的分类及代表药. 简述强心苷的给药方法. (六)论述题 试述强心苷的临床用途及其药理依据. 试述强心苷的不良反应和防治措施. 强心苷引起心律失常的机制及治疗药的解救机理. 【答案】 单选题 1.B 2.A 3.D 4.E 5.E 6.C 7.C 8.A 9.E 10.B 11.D 12.B 13.D 14.D 15.E (二)多选题 1.BCE 2.BCE 3.ABCE 4.ABCE 5.BCDE 6.ABCD 7.ABCDE 8.ABCE 9.BDE (三)填空题 1.洋地黄毒苷;地高辛 2.洋地黄毒苷;地高辛 3.明显抑制心肌细胞膜上的Na+,K+-ATP酶4.苯妥英钠 5.心房纤颤,心室率快 6.激动;提高;增加;激动;降低 7.降低心脏的前后负荷,改善心功能 (四)名词解释 隐匿性传导:指来自心房的冲动到达房室结后,由于递减传导而隐没在房室结中,留下不应期,使后续冲动不能下传到心室. (五)问答题 试述慢性心功能不全治疗药的分类及代表药. (1)正性肌力作用的药物 ①强心苷类:地高辛 ②(受体激动剂:多巴酚丁胺 ③磷酸二酯酶抑制药:氨力农 ④钙增敏剂:匹莫苯. (2)减负荷药 ①利尿药:氢氯噻嗪 ②血管扩张药:硝普钠、肼屈嗪、哌唑嗪③钙通道阻滞药:氨氯地平. (3)肾素-血管紧张素系统抑制药 ①血管紧张素I转化酶抑制药:卡托普利 ②血管紧张素Ⅱ受体阻断:氯沙坦. (4)(受体阻断药:卡维地洛. 简述强心苷的给药方法. (1)传统给药法:①全效量给药方法:缓给法,速给法;②维持量给药法. (2)逐日恒量给药法. (六)论述题 试述强心苷的临床用途及其药理依据 (1)慢性心功能不全:其中对高血压、心瓣膜病、先心病引起的低输出量的慢性心功能不全效果好.药理依据:①增强心肌收缩力 ⅰ.使心脏收缩有力敏捷,舒张期相对延长, 心脏可得到充分的休息,冠状动脉获得更多的血液灌注,使心脏得到更多的氧气和能量的供应.也有利于静脉血液回流,增加每搏排出量.ⅱ.增加衰竭心脏的心排出量 ⅲ. 降低衰竭心脏的耗氧量.②负性频率作用 治疗量的强心苷对心衰伴心率加快者效果明显.可降低心肌耗氧量,又可延长舒张期,既能增加冠脉流量,使心肌得到充分的氧气和能量供应,还能使回心血量增加,在正性肌力作用的推动下,使心排出量增加,有利于解除心衰的症状.③利尿作用 强心苷对心功能不全病人可产生利尿作用,减轻心衰病人水钠潴留,减小心脏容积,降低心脏前后负荷,从而改善心功能,增加心排出量. (2)心房纤颤和心房扑动 ①通过兴奋迷走神经或对房室结的直接作用,减慢房室传导,增加房室结中隐匿性传导,使过多的心房冲动不能穿过房室结到达心室,从而使心室率恢复或接近正常,改善心脏的泵血功能,解除心衰症状,但对多数病人并不能终止心房纤颤.②可缩短心房的有效不应期,而且对整个心房作用极不均匀,易将扑动变为颤动,再通过增加隐匿性传导而减慢心室率.③有部分病例在转为房颤后停用强心苷,相当于取消其缩短不应期的作用,相对延长了心房有效不应期,因而能中止房内折返,使心脏恢复窦性节律. (3)阵发性室上性心动过速 可用强心苷增强迷走神经功能,降低心房的兴奋性或抑制房室传导,延长房室结有效不应期来终止发作. 试述强心苷的不良反应和防治措施 (1)不良反应:①胃肠道反应最常见的早期中毒症状,表现恶心、呕吐.还可致厌食及腹泻.剧烈呕吐可因失钾而引起强心苷中毒,可考虑停药.还应注意排除胃肠道症状是否因为强心苷用量不足心衰未得到控制所致.②中枢神经系统反应 主要表现有眩晕、头痛、失眠、疲倦和谵妄等症状.视觉障碍,如黄视、绿视症及视物模糊、阅读困难等.视觉异常通常是强心苷中毒的先兆,即停药的指征之一.③心脏反应 可出现各种心律失常(包括各种缓慢型和快速型心律失常).室性早搏出现的最早最多,室性心动过速最为严重. (2)强心苷中毒的预防 ①注意用药剂量个体化:患者对强心苷的敏感性个体差异性很大,要做到用药剂量个体化.②进行血药浓度监测, 随时调整给药方案.③防止诱发因素:低血钾;低血镁;高血钙;心肌缺血缺氧;酸血症;老年人肾功能低下(易发生地高辛中毒);与某些药物的相互作用,如奎尼丁、维拉帕米和红霉素提高地高辛血药浓度;拟肾上腺素药增强心肌对强心苷敏感性.④警惕中毒先兆:如频发性室性早搏、二联律;窦性心动过缓(心率低于60次/分)和色觉异常(黄绿视)等.一旦发现应及时停药.轻微中毒者,停药后中毒症状可自行消失.出现心脏毒性反应快速型心律失常,包括室上性心律失常伴有房室传导阻滞者首选苯妥英钠 室性心律失常,如室性心动过速及室颤应选用利多卡因.对极严重的地高辛中毒者,可应用地高辛Fab抗体. 强心苷引起心律失常机制及治疗药的解救机理: (1)快速型心律失常发生机制: ①强心苷高度抑制Na+, K+-ATP酶,可使心肌细胞严重失钾,从而使心肌细胞最大舒张期电位减小,接近阈电位而提高自律性,引起心律失常. ②与强心苷引起的迟后去极化有关.可能是由于Ca2+内流,使心肌细胞膜对Na+的通透性增加产生的短暂性低振幅去极电位,从而诱发异位节律. (2)缓慢型心律失常: ①房室传导阻滞 发生机制除与其提高迷走神经兴奋性外, 还与其高度抑制Na+、K+-ATP酶有关.由于细胞失钾,膜电位减小使0相去极化最大速率减慢,组织传导的能力降低,故发生传导阻滞. ②窦性心动过缓 强心苷可因抑制窦房结、降低其自律性而发生窦性心动过缓. (3)治疗药的解救机理: ① (3)治疗药的解救机理:①氯化钾:为治疗强心苷所致快速性心律失常的有效药物.解救机理:钾离子能与强心苷竞争心肌细胞膜的Na+, K+-ATP酶,减少强心苷与酶的结合, 从而减轻或阻止毒性的发生和发展. ②苯妥英钠: 用于强心苷中毒所致重症快速型心律失常,无论是室性的还是室上性的均有明显效果,尤其是对伴有房室传导阻滞的室上性心动过速亦有效.解救机理:i.降低浦氏纤维的自律性.ⅱ.抑制强心苷所致迟后除极引起的触发活动. ⅲ.与强心苷竞争Na+, K+-ATP酶,使该酶复活.iv.改善强心苷所抑制的房室传导. ③利多卡因: 治疗强心苷所引起的严重的室性心动过速和心室纤颤.机理:降低浦肯野纤维的自律性;相对延长不应期. ④阿托品: 治疗强心苷所引起的缓慢型心律失常,如窦性心动过缓和房室传导阻滞.通过其抗胆碱作用对抗强心苷提高迷走神经兴奋性的作用. ⑤地高辛抗体Fab片断:对地高辛产生拮抗作用,适用于危及生命的极严重的中毒者. (尹永强 高卫真) 第5节 动脉粥样硬化的临床用药 【学习目标】 1.掌握各类抗动脉粥样硬化药的药理特点及临床应用特点. 2.了解各类药物的主要不良反应. 【内容要点】 一、概述 各种脂蛋白:乳糜微粒,高密度脂蛋白,中间密度脂蛋白,低密度脂蛋白,极低密度脂蛋白 二、调节血脂药 (一)主要降低TC和LDH的药物 HMG-CoA还原酶抑制剂 临床常用药:美伐他汀(mevastatin)、洛伐他汀(美降脂,lovastatin)、辛伐他汀(舒降之,simvastatin)、普伐他汀(普拉固,pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin). 【体内过程】 普伐他汀和氟伐他汀经体内代谢成无活性或活性很低的代谢产物.相反,洛伐他汀和辛伐他汀为前体药,口服后吸收完全,但首关效应很高,因而生物利用度低. 【药理作用与机制】 HMG-CoA还原酶抑制剂通过多种途径发挥作用:①竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性,阻断肝脏内胆固醇合成,这是HMG-CoA还原酶抑制剂的主要作用机制.②使细胞内胆固醇库耗竭.③促进LDL逆转运.④改变VLDL的组成,并使其生成减少,同时VLDL从血液内的清除增多.⑤VLDL合成减少和随后的LDL产生减少.⑥改善血管内皮对扩血管物质的反应性,抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移.⑦减轻动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成,降低血浆C反应蛋白,延缓动脉粥样硬化过程.⑧抑制单核细胞-巨噬细胞的黏附和分泌功能,抑制血小板聚集和提高纤溶活性. 【临床应用及评价】 HMG-CoA还原酶抑制剂主要用于Ⅱa和Ⅱb型高脂蛋白血症的治疗,单独使用或与胆汁酸结合树脂和烟酸合用能有效降低血浆LDL.洛伐他汀的治疗与剂量有关.妊娠和哺乳妇女应禁用,儿童应限用睡前服用.洛伐他汀和其他HMG-CoA还原酶抑制剂和考来替泊(colestipol)与考来烯胺(cholestyramine)合用有协同作用. 【不良反应与防治】 HMG-CoA还原酶抑制剂副作用很少,偶可发生胃肠道不适和疼痛,大约有1%~2%的患者发生转氨酶升高.洛伐他汀可引起约10%的患者肌酐升高. 【用法与注意事项】 洛伐他汀一般从每日20mg开始,睡前服用,视病情酌情增减.本类药物可能引起肝功能异常,用药前和用药后应定期检查肝脏功能.不能用于妊娠妇女. 胆汁酸结合树脂 属于本类药物的有考来烯胺(消胆胺、降胆敏,cholestyramine)和考来替泊(降胆宁,colestipol). 【体内过程】 本类药物为大分子的离子交换树脂聚合物,不溶于水,不被消化酶水解,也不被胃肠道吸收. 【药理作用与机制】 胆汁酸是胆固醇的代谢产物,正常时95%在空肠和回肠内被重吸收.胆汁酸结合树脂在肠道内和胆汁酸结合,阻止胆汁酸重吸收.应用胆汁酸结合树脂后,胆汁酸的排泄率可提高10倍.胆汁酸的清除率增高可促进胆固醇在肝脏内经7α羟化酶代谢而生成胆汁酸,这一代谢途径在正常时由胆汁酸负反馈控制.胆固醇水平的降低,导致LDL受体增多和HMG-CoA还原酶活性增高,LDL受体数量的增多使LDL从血浆内清除加快而致LDL浓度降低.纯合子的患者因LDL受体产生具有遗传性缺陷,对这类药物没有反应,但杂合子患者具有受体的一个正常基因,仍可有反应. 【临床应用及评价】 胆汁酸结合树脂主要用于Ⅱa型高脂蛋白血症的治疗,对LDL的作用与剂量相关,只是适用于仅有LDL升高的患者,不影响HDL.这类药物如和HMG-CoA还原酶抑制剂合用,作用显著增强. 【不良反应与防治】 恶心、腹胀、消化不良、便秘为胆汁酸结合树脂的常见副作用.因为胆汁酸结合树脂和胆汁酸结合,故也能同时降低食物内脂肪的吸收,大剂量应用时可引起脂肪痢. 【用法与注意事项】 剂量应从小剂量开始,逐步增加. 离子交换树脂和酸性化合物有很高的亲和力,可和酸性药物结合而阻滞其吸收 (二)主要降低TG及VLDL的药物 苯氧酸类或贝特类降脂药 常用药物:吉非贝齐(诺衡,二甲苯氧戊酸、吉非罗齐,gemfibrozil)、苯扎贝特(必苯扎贝特脂,bezafibrate)、非诺贝特(苯酰降脂丙酯、普鲁脂芬、立平脂,fenofibrate)、环丙贝特(ciprofibrate)和利贝特(降脂哌啶、降脂新,lifibrate). 【体内过程】 苯氧酸类药物吸收快而完全,在体内经肝微粒体CYP3A氧化.最终主要以葡萄糖醛酸结合代谢产物通过尿液排泄,少量经消化道排泄.肾功能不全时血浆药物浓度可升高而导致不良反应发生.这类药物分布广泛,肝脏、肾脏和小肠细胞的浓度高于血浆浓度. 【药理作用与机制】 苯氧酸类药物特别适用于以VLDL和血浆甘油三酯升高(通常同时有HDL降低)为特征的脂蛋白异常.其调整血脂的作用机制有:①主要通过增强脂蛋白酯酶活性,促进VLDL的分解和VLDL中的甘油三酯水解,导致血浆VLDL减少.同时由于VLDL降解增多,可引起HDL增多,其作用机制是当VLDL浓度高时,其所含的甘油三酯可和HDL的胆固醇酯进行交换,HDL因而富含甘油三酯;当VLDL浓度降低时,可供交换的甘油三酯减少,故HDL浓度升高.②这类药物也可通过降低肝脏内Apo CⅢ的产生而改变VLDL的组成(Apo CⅢ是脂蛋白酯酶的抑制因子).③使过氧化物酶体增生,抑制脂肪酸合成和促进脂肪酸氧化,减少肝脏内VLDL甘油三酯的合成.④由于胆固醇转移蛋白活性改变,导致LDL的胆固醇和甘油三酯含量改变,与LDL受体的亲和力也随之改变,最终引起LDL降低;⑤由于胆固醇合成减少,LDL受体表达增强,使受体对血浆内LDL的胞吞作用增强;⑥本类药物中的大多数可降低血小板的反应性和聚集作用. 【不良反应与防治】 苯氧酸类药物不良反应发生率约为5%~10%,但通常能被患者耐受而无需停药.本类药物可能促进胆道结石的发生,肝肾功能障碍和妊娠、哺乳妇女应禁用. 烟酸类 【体内过程】 烟酸口服吸收迅速,30~60min血浆药物浓度达高峰,半衰期很短,仅20~45min.约90%的药物以原形和主要代谢产物烟酰甘氨酸经肾脏排泄. 【药理作用与机制】 烟酸(nicotinic acid)可降低血浆内IDL和LDL水平.烟酸还可通过脂蛋白酯酶途径增加VLDL的清除率,引起甘油三酯降低.烟酸不影响胆汁酸的产生.烟酸引起HDL分解代谢减少,血浆内HDL和Apo AⅠ升高.烟酸抑制TXA2、增加PGI2合成,二者共同作用可抑制血小板聚集和产生扩张血管的作用.烟酸可减少血液内纤维蛋白原,影响动脉硬化和血栓形成过程.烟酸还可降低血浆Lp(a)浓度,但机制不明. 【临床应用及评价】 烟酸可用于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂蛋白血症,可使血清高胆固醇和高甘油三酯降低. 【不良反应与防治】 治疗剂量的烟酸可产生显著的副作用.多数患者可发生血管扩张,导致皮肤潮红和瘙痒,这种作用是由前列腺素引起,可用阿司匹林缓解.烟酸可引起低血压和血管性头痛.抗高血压药引起的直立性低血压可因合用烟酸而加重.胃肠道反应,包括胃溃疡也可发生.肝功能障碍、高血糖、葡萄糖耐受异常即使在非糖尿病患者中也可发生.有时可见心律失常.与HMG-CoA还原酶抑制剂合用发生肌炎的可能性增高(氟伐他汀较少引起). 【用法与注意事项】 口服给药,最好和食物同服.必须根据患者的反应和耐受程度审慎调整剂量.应定期检查血脂水平,如果用药后1~2月胆固醇或甘油三酯仍不降低,即应停药.有胆囊疾病或有黄疸、肝脏疾病、糖尿病、痛风、消化性溃疡和对药物过敏等病史者应慎用.烟酸在动脉出血、重症低血压、肝脏疾病和活动性消化性溃疡禁用. 阿昔莫司(acipimox,吡莫酸,氧甲吡嗪) 烟酸的衍生物,一次给药后平均1.7h(1~3h)达到血浆药物浓度高峰.消除半衰期为1.2h(0.8~1.5h),故作用时间较烟酸长.食物对它的吸收和生物利用度无显著影响.阿昔莫司可减少游离脂肪酸进入肝脏,因而减少VLDL的生成,降低血内IDL和LDL水平.可抑制脂蛋白酯酶活性,增加血浆内HDL水平.在Ⅳ型患者有显著的降低甘油三酯作用,在Ⅱ型患者能显著降低胆固醇水平.不良反应和烟酸相似,可因皮肤血管扩张出现灼热、瘙痒和红斑.偶有上腹部不适、头痛. 三、抗氧化药 普罗布考(丙丁酚,probucol) 【药理作用与机制】 普罗布考降低升高的血清LDL胆固醇浓度,对血清甘油三酯的作用不确定,对VLDL的作用甚微.普罗布考降低总胆固醇的最大效应发生于用药后1~3个月内,但VLDL和甘油三酯降低甚微. 普罗布考降低LDL和HDL的作用机制:①通过改变LDL的组成而使它易于从血液中清除.降低LDL②普罗布考降低HDL可能与它引起apoA-Ⅰ产生减少有关③普罗布考也增加胆固醇酯转移酶的量和活性,因而加速胆固醇酯向其他脂蛋白的转移和被具有脂蛋白受体活性的细胞吸收. 【体内过程】 普罗布考口服仅吸收2%~8%,如与食物同服,血浆药物峰浓度可升高,个体差异缩小.普罗布考为脂溶性药物,主要集中在脂肪组织.消除缓慢,半衰期达20~50d.在治疗开始后,血药浓度缓慢上升,需经3~4月才能达到稳态浓度.普罗布考药代动力学的个体差异很大. 【临床应用及评价】 主要用于Ⅱ型、特别是Ⅱa型高脂蛋白血症的治疗.只作为第二线或第三线治疗药使用.但在杂合子高胆固醇血症患者中,普罗布考是唯一能够降低胆固醇和使黄瘤消退的降血脂药,而且黄瘤消退的程度与HDL降低成正比. 【不良反应及防治】 普罗布考一般可被患者接受.常见的不良反应为胃肠道刺激症状、腹泻、粪便松散,大约10%的患者可发生.某些患者可能在心电图上有QT间期延长,故在有心肌损害的患者中应慎用. 【用法与注意事项】 口服给药.每日2次,每次500mg,与早、晚餐同服.每日剂量不应超过1g.若经普罗布考治疗3个月后而未见胆固醇显著降低,应停止使用.为避免严重的心脏毒性发生,治疗前后应仔细检查ECG,若发现Q-T间期延长,应审慎确定是否继续用药. 四、多烯脂肪酸类 (一)n-3型多烯脂肪酸 二十五碳烯酸(eicosapentaenoic acid,EPA)和二十二碳烯酸(docosahexaenoic acid,DHA) 【体内过程】 经过环氧化酶和脂氧化酶的酶代谢作用可生成一系列类二十烷酸,是很多生化过程的重要调节剂. 【药理作用与机制】 EPA和DHA主要来自海洋生物的油脂,能直接或间接地产生抗AS作用,其机制如下: 1.调血脂作用 降低TG及VLDL,升高HDL.EPA和DHA的调血脂作用可能与促进胆固醇自粪便排出,抑制肝内脂质与脂蛋白合成有关. 2.非调血脂作用 ①参与花生四烯酸(eicosatetraeonic acid)代谢,取代原有代谢产物前列环素(PGI2)和血栓素(TXA2),生成PGI3及TXA3.PGI2可舒张血管及抗血小板聚集、防止血栓形成;TXA2则可使血管痉挛、促进血小板聚集和血栓形成.PGI3的作用与PGI2相同;但TXA3却不具TXA2的作用.因此EPA和DHA具有舒张血管、抗血小板聚集和抗血栓作用.②抑制血小板生长因子释放,从而抑制平滑肌细胞增殖和迁移,防止AS的发生.③增加红细胞的可塑性,改善微循环.④对于动脉粥样硬化早期的白细胞-内皮细胞炎性反应的多种细胞因子表达呈明显的抑制作用. 【临床应用及评价】 可用于高脂血症、动脉粥样硬化、冠心病. 【不良反应与防治】 不良反应少.大剂量时可有消化道不适等.有出血性疾病患者禁用. 【用法与注意事项】 以多烯康胶丸为例:每丸300mg(含EPA和DHA甲酯或乙酯210mg);或450mg(含EPA和DHA甲酯或乙酯315mg).口服,1次0.9~1.8g,1日3次. (二)n-6型多烯脂肪酸 主要来源于植物油,包括月见草油、亚油酸等.共同特点是具有降低TC、LDL和升高HDL等调血脂作用,临床用于防止AS及其有关疾病. 五、保护动脉内皮药 保护动脉内皮药主要为黏多糖,典型代表为肝素.肝素具有降低TC、LDL、TG、VLDL,升高HDL的作用,具有中和多种血管活性物质,保护动脉内皮的功能,并可以阻滞平滑肌细胞的增殖迁移,抗血栓形成,从多方面发挥抗动脉粥样硬化效应.因抗凝血作用强,口服无效等,无法广泛应用.为此,人们研究出低分子量肝素和类肝素,使其既有类似肝素的抗动脉粥样硬化作用、又没有不利于动脉粥样硬化的副作用. 六、高脂蛋白血症的合并用药 高脂蛋白血症治疗中需要合并用药的指征有:①使用胆汁酸结合树脂治疗高胆固醇血症过程中,VLDL显著升高;②LDL和VLDL同时升高;③用一种药物治疗不能使LDL和VLDL降至正常;④Lp(a)升高和其他高脂血症同时存在时. 药物的合用方式有以下几种. (一)吉非贝齐合并胆汁酸结合树脂 此种联合用药对烟酸无效的家族性混合性高脂血症有效.但可能促进胆石症发生. (二)HMG-CoA还原酶抑制剂合并胆汁酸结合树脂 HMG-CoA还原酶抑制剂和胆汁酸结合树脂合用有协同作用,能有效治疗家族性高胆固醇血症,但对于家族性混合性高脂血症,有时不能控制VLDL.普伐他汀和氟伐他汀应在胆汁酸结合树脂用药前至少1h或后2h给药,以确保其吸收. (三)烟酸合并胆汁酸结合树脂 在VLDL和LDL同时升高的家族性混合性高脂血症和其他类型的高脂血症使用胆汁酸结合树脂时,加用烟酸能有效控制VLDL水平.此时烟酸的剂量可小到每日1~3g. 烟酸和考来替泊合用治疗杂合子高胆固醇血症特别有效,其原因为:①由于树脂的作用,使LDL的分解代谢增强;②烟酸引起其前体VLDL的合成;③烟酸抑制胆固醇在肝脏内的合成.此外,烟酸也可提高HDL水平和降低Lp(a)的水平. 这两种药的合用作用持续,而且,除了单独使用的不良反应外,不会发生新的不良反应.因为树脂具有酸中和作用,可缓解烟酸引起的胃部刺激.树脂不和烟酸结合,故可同时使用. (四)烟酸合并还原酶抑制剂 在治疗家族性高胆固醇血症方面,合用比其中任何一种药单独应用时更为有效.临床对照研究证明,这种联合用药,是治疗家族性混合性高脂血症的最有效的、而且实用的治疗方案. (五)树脂、烟酸和还原酶抑制剂三者合并 对于有LDL升高的严重高脂血症患者,这种合并能使升高的血清胆固醇降至正常范围.作用持续,很少毒性作用,合用时各药的剂量均可低于任何一种药单独使用的剂量,例如烟酸1~2g就可增强与之合用的另外两种药的治疗作用. 【试题】 (一)单选题 关于洛伐他汀错误的叙述是( ) A.该药是HMG-CoA还原酶抑制剂 B.糖尿病性、肾型高脂血症的首选药 C.杂合子家族性高胆固醇血症的首选药 D.可降低纯合子家族性高胆固醇血症的LDL-C E.原发性高胆固醇血症、Ⅱ型高脂蛋白血症的首选药 对于高胆固醇血症造成高危心肌梗死的病人,应选择下列何药作为一线治疗药物( ) A.考来烯胺 B.烟酸 C.普罗布考 D.洛伐他汀 E.吉非贝齐 明显降低血浆胆固醇的药物是( ) A.烟酸 B.苯氧酸类 C.多烯脂肪酸类 D.抗氧化剂 E.HMG-CoA还原酶抑制剂 明显降低血浆甘油三酯的药物是( ) A.抗氧化剂 B.胆汁酸结合树脂 C.塞伐他汀 D.苯氧酸类 E.非诺贝特 既降低LDL也降低HDL的药物是( ) A.烟酸 B.普罗布考 C.塞伐他汀 D.非诺贝特 E.考来替泊 可影响胆固醇吸收的药物是( ) A.烟酸 B.洛伐他汀 C.考来烯胺 D.普罗布考 E.苯扎贝特 下列哪种药物可增加LPL活性( ) A.烟酸 B.考来烯胺 C.非诺贝特 D.洛伐他汀 D.多烯康 关于贝特类药物调血脂作用,错误的叙述是( ) A.显著降低血中VLDL和甘油三酯 B.与他汀类合用可减少肌病的发生 C.可增强脂蛋白酯酶的活性 D.降低血中LDL和胆固醇含量 E.非调脂作用有助于抗动粥 能促进VLDL分解的药物是( ) A.考来烯胺 B.吉非贝齐 C.烟酸 D.亚油酸 E.低分子肝素 治疗高胆固醇血症首选 ( ) A.氯贝丁酯 B.考来烯胺 C.烟酸 D.苯扎贝特 E.洛伐他汀 能明显提高HDL的药物是( ) A.洛伐他汀 B.考来替泊 C.普罗布考 D.吉非贝齐 E.月见草油 氯贝丁酯的不良反应除外( ) A.乏力、头痛 B.心律失常 C.胆道疾病 D.皮肤潮红 E.腹胀、腹泻、恶心 (二)多选题 属于HMG-CoA还原酶抑制剂的药物是( ) A.美伐他汀 B.普伐他汀 C.洛伐他汀 D.普罗布考 E.塞伐他汀 烟酸不良反应包括( ) A.皮肤潮红、瘙痒 B.胃肠道刺激、加重溃疡 C.减少尿酸排泄,诱发痛风 D.降低糖耐量,血糖升高 E.便秘 贝特类药物调血脂作用机制是( ) A.增加HDL含量 B.增加LPL活性,促进TG代谢 C.抗血小板聚集 D.降低血浆纤维蛋白原浓度,增加抗凝 作用 E.明显降低血浆VLDL、LDL、TG含量 下列属于贝特类药物的有( ) A.氯贝丁酯 B.普罗布考 C.吉非贝齐 D.考来烯胺 E.烟酸 (三)填空 主要降低TC和LDL的药物包括 和 两大类. 胆固醇合成过程中的关键酶是 . 第二代苯氧酸类调血脂药物有 和等. 可明显升高血浆HDL的调血脂药是 和类. 与烟酸合用,可增加疗效,减轻不良反应的药物是 . (四)简答题 简述他汀类药的主要临床应用. 简述胆汁酸结合树脂的调血脂机制. 烟酸的主要不良反应有哪些? 【答案】 (一)单选题:1.D 2.D 3.E 4.E 5.B 6.C 7.C 8.B 9.B 10.E 11.D 12.D (二)多选题:1.ABCE 2.ABCD 3.ABCDE 4.AC (三)填空 1.他汀类(HMG-CoA还原酶抑制剂) 胆汁酸结合树脂 2.HMG-CoA还原酶 3.环丙贝特 非诺贝特 苯扎贝特 4.贝特类 烟酸类 5.阿司匹林 (四)简答题 简述他汀类药的主要临床应用. (1)高脂蛋白血症:用于杂合子家族性和非家族性Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ型高脂蛋白血症和Ⅱ型糖尿病和肾病综合征引起的高胆固醇血症; (2)肾病综合征; (3)血管成形术后再狭窄; (4)预防心脑血管急性事件:减少脑中风或心肌梗死的发生; (5)其他:缓解器官移植后的排异反应和治疗骨质疏松症. 简述胆汁酸结合树脂的调血脂机制. 胆汁酸结合树脂在肠道通过离子交换与胆汁酸结合后发生下列作用: (1)被结合的胆汁酸失去活性,减少食物中胆固醇的吸收; (2)阻滞胆汁酸在肠道的重吸收,大量胆汁酸排出体外,肝内胆固醇经7(-羟化酶的作用转化为胆汁酸; (3)由于肝细胞中胆固醇减少,导致肝细胞表面LDL受体增加和活性增强; (4)大量含胆固醇的LDL经受体进入肝细胞,使血浆TC和LDL水平降低. 烟酸主要的不良反应有哪些? (1)皮肤潮红及瘙痒; (2)尿酸浓度升高; (3)消化道症状:刺激胃粘膜,加重或引起消化道溃疡; (4)长期应用可致皮肤干燥、色素沉着或棘皮症; (5)其他:个别患者可有肝功异常、血尿酸增多、糖耐量降低等. 【延伸阅读】 炎症与动脉粥样硬化 关于动脉粥样硬化斑块形成的机制,脂质特别是胆固醇代谢紊乱起到重要的作用,已为大家所公认.但是,粥样斑块的形成,不仅仅是脂质的堆集.冠心病的临床表现也不完全取决于斑块的大小,据研究,一半以上的急性心肌梗死其管腔的狭窄<50%.近年来的研究推出了炎症的学说,认为粥样硬化是一种慢性炎症. 炎症学说的依据来自实验病理学.R.Ross早在1973对粥样硬化斑块形成的机制提出了"损伤一修复"的假说,受到人们的重视.八十年代后他修正了"损伤"一词改为"内皮功能受损".九十年代,Lippy,Ridker等人进行了大量的有关炎症因子、炎症标志物的研究,认为炎症参与了粥样斑块的形成,Ross也承认粥样硬化是一种炎症过程. 动物实验表明,在饲以高脂肪食物后,动脉内膜上成片的细胞表面出现选择性粘附分子,特别是一种"血管细胞粘附分子一1(VCAM-1).它能和单核细胞、T淋巴细胞相结合,它们正是出现在早期粥样斑块中最主要的白细胞.在动脉分叉处由于异常的切应力,降低了内皮防护功能,VCAM-1增加的尤为明显.这些白细胞粘附于内皮细胞表面后,在化学吸引分子如单核细胞化学吸引分子(MCP-L)的作用下,单核细胞(T淋巴细胞同此)即穿过表层进人内皮下启动了局部的炎性反应,分泌出诸多的炎性因子.单核细胞在巨噬细胞集落刺激因子(MCSF)的作用下,演变为巨噬细胞.它具有清道夫受体,摄取脂质成为泡沫细胞.T淋巴细胞也分泌炎性细胞因子,如Y干扰素、肿瘤坏死因子(TNF-β),它们进一步激活巨噬细胞、内皮细胞及平滑肌细胞,并释放出成纤维介质、生长因子,促使胶原生成和平滑肌细胞增殖,形成成熟的粥样斑块. 炎症不但参与粥样斑块的形成和发展,在急性冠状动脉综合征中还起着重要的作用.典型的不稳定斑块具有一个薄弱的纤维帽,在那里聚集着大量的巨噬细胞,后者产生蛋白溶酶,使胶原组织降解,同时T淋巴细胞分泌的7干扰素也阻止胶元的合成,结果是纤维帽变薄,易于破裂.巨噬细胞产生的组织因子还参与斑块内的血栓形成.因此,认为炎症参与了动脉粥样斑块的形成和发展的各个阶段,在急性冠状动脉综合征中也起着重要的作用. (尹永强 高卫真) 第19章 血液系统疾病的临床用药 【学习目标】 掌握缺铁性贫血、巨幼红细胞贫血、恶性贫血的治疗药物. 掌握促凝血药、抗凝血药分类及代表药物. 熟悉抗血小板药分类及代表药物. 了解升白细胞药物. 【内容要点】 一、抗贫血药 1.贫血是一种病理状态,是继发于多种疾病的一种临床表现.治疗贫血的关键是查明病因,根据不同的病因,采取不同的治疗方法. 2. 缺铁性贫血,可补充铁剂进行有效防治.首选口服亚铁制剂.注射铁剂不良反应多而严重,应避免使用.只有口服铁剂不能耐受或吸收障碍者,备抢救条件的情况下给予右旋糖酐铁肌肉注射.有药物过敏史的患者慎用注射铁剂.铁过量或反复输血造成的铁负荷过多,可用去铁胺治疗. 3.巨幼红细胞贫血,可用叶酸、维生素B12治疗.氨甲蝶呤、乙胺嘧啶等药物所致巨幼红细胞性贫血,叶酸无效,可采用口服亚叶酸钙治疗,或用亚叶酸钙肌内注射.巨幼红细胞贫血患者,应在给予维生素B12后48h查血钾浓度,避免并纠正低血钾症. 4.对维生素B12缺乏所致的恶性贫血,必须首先补充B12.叶酸可纠正异常血象,但不能改善神经损害症状,如果大剂量使用叶酸,可进一步降低血清中维生素B12的含量,使神经损害更严重.缺乏维生素B12同时又缺乏叶酸的患者,单独应用维生素B12可掩盖叶酸缺乏症状,应同时补充叶酸. 二、促进白细胞增生的药物 1.白细胞减少症、中性粒细胞减少症、粒细胞缺乏症的治疗原则:去除病因,停用可疑药物,脱离有害因素,积极治疗原发疾病;以有效的抗生素控制感染;以升白药促进白细胞增生.免疫因素所致的粒细胞缺乏症,可短期使用糖皮质激素或静脉注射免疫球蛋白支持治疗. 2.本类药物临床效果尚存争议.目前认为疗效较好的升白细胞药物是重组人粒细胞集落刺激因子、重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、造血生长因子、维生素B4等. 三、促凝血药 1.促凝血药也称止血药,临床上常用于治疗遗传或获得性缺陷引起的出血性疾病,如血友病、维生素K缺乏症、严重肝病导致的止血功能异常.治疗原则:首先应正确判断出血的原因,根据病因应用药物. 2.按照作用机制,止血药分为: ①促进凝血功能的药物.代表药维生素K类.主要用于各种原因的维生素K缺乏所致的出血,也用于口服抗凝药引起的急性出血以及妊娠最后几周或新生儿出血性疾病.②抗纤维蛋白溶解药.代表药酚磺乙胺、氨甲苯酸、氨基己酸等.主要用于因纤溶酶原激活增高引起纤溶系统亢进所致的出血.③凝血因子制剂 如凝血因子Ⅷ浓缩剂、凝血酶原复合物、凝血酶冻干粉等.主要用于凝血因子缺乏的补充或替代疗法. 四、抗凝血药 1.本类药物主要用于治疗血栓栓塞性疾病. 2.本类药物包括:抗凝血药、纤维蛋白溶解药及抗血小板药. 3.抗凝血药通过影响纤维蛋白的生成,防止血栓的形成和发展.常用于静脉血栓栓塞性疾病.代表药物有:肝素、香豆素类口服抗凝血药、依诺肝素. 4.纤维蛋白溶解药通过激活体内纤溶系统,降解血栓中的纤维蛋白原而溶栓.本类药物使用有严格的时间窗.代表药物有:尿激酶、阿替普酶、纤溶酶等. 5.由于血小板功能多样、机制复杂,故抗血小板药物种类繁多.按照作用机制可分为:①环氧化酶抑制药,如阿司匹林;②腺苷二磷酸受体拮抗药,如氯吡格雷、噻氯匹定;③磷酸二酯酶抑制药,如双嘧达莫、西洛他唑、奥扎格雷;④血小板糖蛋白Ⅲa/Ⅱb受体拮抗药,如阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班、利伐沙班等.阿司匹林是最基本的抗血小板药.小剂量阿司匹林与双嘧达莫合用,效果较好. 【试题】 单选题 1硫酸亚铁可用于治疗 A 再生障碍性贫血 B巨幼红细胞贫血 C恶性贫血 D慢性失血性贫血 E 产后大出血 2下列组合中最有利于铁剂吸收的是: A氯霉素+枸椽酸铁铵 B维生素C+硫酸亚铁 C碳酸钙+硫酸亚铁 D考来替泊+富马酸亚铁 E四环素+硫酸亚铁 3合用能促进铁剂在肠道的吸收的是 A稀盐酸 B胰脂肪酶 C碳酸氢钠 D考来替泊 E氯霉素 4铁剂急性中毒的特殊解毒剂是: A 去铁胺 B 磷酸钙 C 碳酸氢钠 D 转铁蛋白 E 四环素 5治疗恶性贫血患者神经症状的药物是 A口服维生素B1 B口服硫酸亚铁 C注射维生素B12 D 注射红细胞生成素 E口服叶酸 6肝素体内抗凝最常用的给药途径为: A舌下含服 B 口服 C 经皮给药 D 皮下注射 E 静脉注射 7 肝素过量时应选用的拮抗药物是 A维生素K B华法林 C 氨甲己酸 D 枸橼酸钠 E 鱼精蛋白 8体内、体外均有抗凝作用药物是 A维生素K B双嘧达莫 C华法林 D双香豆素 E肝素 9合用可增强香豆素类的药物是 A头孢噻肟 B苯巴比妥 C阿司匹林 D维生素K E利福平 10双嘧达莫的抗凝作用机制是: A抑制凝血酶 B抑制磷酸二酯酶,使cAMP降解减少 C激活腺苷酸环化酶,使cAMP生成增多 D激活纤溶酶系统 E抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ羧化,促进血小板聚集 多选题 1 下面关于铁剂的说法,正确的是 A口服铁剂主要以Fe2+形式吸收 B食物中铁含量缺乏,必须靠药物维持 C胃酸、维生素C可抑制铁的吸收 D同服四环素会抑制铁的吸收 E铁剂不良反应有黑便、便秘 2 下列有关维生素B12的说法,错误的是 A维持神经组织髓鞘功能所必需 B为脂溶性维生素 C正常人肝内储有大量维生素B12 D与维生素C同服提高药物浓度 E恶性贫血患者可口服维生素B12治疗 3下列有关叶酸的说法,正确的是 A是DNA合成的重要辅酶 B为脂溶性维生素 C叶酸可治疗氨甲蝶呤等药物所致巨幼红细胞性贫血 D与维生素C同服提高药物浓度 E大剂量叶酸能对抗苯巴比妥的抗癫痫作用 4 维生素K可用于治疗 A 胆绞痛 B 华法林所致出血 C双香豆素过量所致出血 D水杨酸所致出血 E术前预防出血 5维生素K缺乏的因素有 A阻塞性黄疸 B 慢性腹泻 C长期使用双香豆素 D长期服用广谱抗生素 E 长期服用庆大霉素及克林霉素 6 肝素禁用于 A血小板减少症 B血友病 C颅内出血 D内脏出血 E细菌性心内膜炎 6下列哪些情况禁用肝素 A分娩 B肝素过敏者 C有出血倾向 D消化性溃疡 E严重高血脂 7过量或长期应用可引起出血的药物有 A肝素 B华法林 C双嘧达莫 D尿激酶 E氨甲环酸 8合并用药可增强双香豆素抗凝作用的有 A阿司匹林 B 苯巴比妥 C甲苯磺丁脲 D奎尼丁 E保泰松 9 下列药物那些能防治血栓栓塞性疾病 A 肝素 B 双香豆素 C阿司匹林 D维生素B4 E维生素K4 10下列药物哪些可用于治疗出血性疾病 A 肝素 B 酚磺乙胺 C阿司匹林 D华法林 E维生素K1 填空题 1.预防缺铁性贫血治疗首选药物是( 2.巨幼红细胞贫血,主要采用(治疗,辅以( ).对于恶性贫血则用(辅以(治疗. 3.免疫因素所致的粒细胞缺乏症,可短期使用(或静脉注射(支持治疗. 4.抗血小板药照作用机制可分为四类:如阿司匹林;如氯吡格雷、噻氯匹定;如双嘧达莫、西洛他唑、奥扎格雷;血小板糖蛋白Ⅲa/Ⅱb受体拮抗药,如阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班、利伐沙班等. (四)名词解释 1、贫血 (五)简答题 1. 简述缺铁性贫血的治疗措施. 2.?简述肝素与华法林药理作用的异同. (六)论述题 1.论述叶酸和维生素B12在治疗贫血中的作用. 【答案】 单选题 1D 2B 3A 4A 5C 6E 7E 8E 9C 10B 多选题 1 ADE 2 BCD 3 AE 4 ABCDE 5 ABCDE 6 ABCD 7 ABD 8 ACDE 9 ABC 10 BE 填空题 1.口服亚铁制剂 2.叶酸 维生素B12 维生素B12 叶酸 3.糖皮质激素 免疫球蛋白 4.环氧化酶抑制药 腺苷二磷酸受体拮抗药 磷酸二酯酶抑制药 (四)名词解释 贫血是指单位容积血液中血红蛋白浓度、红细胞压积及红细胞数量等指标低于正常值下限的一种病理状态,是继发于多种疾病的一种临床表现. (五)简答题 1答:防治措施为补充铁剂,首选口服亚铁制剂.若口服铁剂不能耐受或吸收障碍,可用右旋糖酐铁肌肉注射.有药物过敏史的患者,只能在具备抢救条件的情况下给予右旋糖酐铁.铁负荷过多时可用去铁胺治疗. 2答:①肝素口服无效,宜静脉注射;华法林口服吸收好. ②肝素主要通过激活血浆中抗凝血酶III,加强其抑制凝血因子IIa、IXa、Xa、XIa、XIIa等的作用.华法林竞争性拮抗维生素K,干扰肝合成依赖于维生素K的凝血因子II、VII、IX、X,待已合成的上述四种凝血因子耗竭后,才能发挥作用. ③二者主要用于防治血栓栓塞性疾病. ④肝素可用于体内外抗凝,华法林应用于体内抗凝. (六)论述题 1答:叶酸和维生素B12属水溶性B族维生素,二者共同促进红细胞的生长和成熟.叶酸缺乏使原红及幼红细胞成长及分裂停滞不前;维生素B12缺乏会导致DNA合成障碍,影响红细胞成熟. 二者合用治疗巨幼红细胞贫血、恶性贫血.氨甲蝶呤、乙胺嘧啶等药物所致巨幼红细胞性贫血,叶酸无效,可采用口服亚叶酸钙治疗,或用亚叶酸钙肌内注射.对维生素B12缺乏所致的恶性贫血,必须首先补充B12.叶酸可纠正异常血象,但不能改善神经损害症状.缺乏维生素B12同时又缺乏叶酸的患者,单独应用维生素B12可掩盖叶酸缺乏症状,应同时补充叶酸. 【延伸阅读】 目前血液病的防治原则是:去除致病诱因,保证适宜的饮食与心理支持,通过补充造血营养成分、造血生长因子、雄激素刺激骨髓造血、切脾、成分输血等方法保证血液成分和功能正常,采用放疗、化疗、诱导分化治疗、治疗性血液成分单采、免疫抑制剂、单克隆抗体等措施去除异常的血液成分并抑制其异常功能,对部分血液系统恶性肿瘤患者应用造血干细胞移植技术. 细胞遗传学、分子生物学的快速发展,重组DNA技术、单克隆抗体的应用,使恶性血液病的治疗有了长足的进步,从以往的化疗、放疗、骨髓移植进展到靶基因治疗、生物治疗、诱导分化治疗、造血干细胞移植.这些治疗手段已成为本类疾病的重要治疗措施. 造血干细胞移植 造血干细胞移植是通过超剂量放化疗预处理,清除患者体内的肿瘤或异常细胞,再将正常来源的自体或异体造血干细胞移植给受者,以代替原有的病理性造血干细胞,使患者重建正常造血及免疫系统.包括异基因骨髓移植、自体骨髓移植、外周血干细胞移植、脐血干细胞移植等.目前广泛应用于恶性血液病、非恶性难治性血液病、遗传性疾病和某些实体瘤治疗. 1958年法国肿瘤学家Mathe首先对放射性意外伤者进行了骨髓移植.1968年Gatti应用骨髓移植成功治疗了一例重症联合免疫缺陷患者.上世纪70年代,随着人类白细胞抗原(HLA)的发现、血液制品及抗生素等支持治疗的进展,全环境保护性治疗措施以及造血生长因子的广泛应用,造血干细胞移植技术得到了快速发展.在应用骨髓移植治疗白血病、再生障碍性贫血及其他严重血液病、急性放射病及部分恶性肿瘤等方面取得巨大成功,白血病患者长期生存率明显提高.美国医学家托马斯因此获得了1990年度的诺贝尔医学奖.中国骨髓移植奠基人陆道培教授于1964年在亚洲首先成功开展了同基因骨髓移植, 1981年成功实施了异基因骨髓移植.1988年法国血液学专家Gluckman首先采用HLA相合的脐血移植治疗了一例范可尼贫血患者,开创了人类脐血移植的先河.1989年外周血成为干细胞新供源,1994年国际上报告第一例异基因外周血造血干细胞移植.日本京都大学科学家山中伸弥和英国发育生物学家约翰?戈登(JohnB.Gurdon)因其在成熟细胞重编程方面的杰出贡献获2012年度诺贝尔生理学或医学奖.这标志着干细胞移植技术已成为现代移植举足轻重的一部分. 近年来造血干细胞移植技术日趋成熟,,造血干细胞移植在临床应用的各方面,如扩大移植适应症、预防各种并发症等方面也有了长足的进步,随着我国造血干细胞捐献者资料库、脐带血库的扩大,造血干细胞移植技术已成为有效治愈白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤等恶性血液病及部分良性血液病及实体肿瘤的重要方法. 靶向治疗 靶向治疗是指研究与肿瘤发病密切相关的分子机制或肿瘤细胞表面的特殊分子,进而针对性地开发相关药物,特异性地阻断肿瘤细胞生长与增殖或者促进肿瘤细胞分化为正常细胞的治疗策略.1986年我国上海第二医科大学瑞金医院采用全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病,开创了靶向治疗白血病的先河.瑞士科学家发现的信号传导抑制剂甲磺酸伊马替尼成为慢性髓性白血病慢性期治疗的一线用药.随着血液病分子机制进一步阐明,单克隆抗体技术的应用,探索新的治疗靶点、靶向治疗药物、细胞学诊治策略, 通过多中心临床研究获取我国血液病患者诊治的循证医学证据,进一步提高靶向治疗的临床疗效,更多的靶向治疗药物将会应用于临床. 生物治疗 生物治疗的概念较为宽泛,是应用生物大分子(生物应答调节剂)进行的治疗.应用干扰素、白介素、淋巴因子激活杀伤细胞、肿瘤浸润淋巴细胞、细胞因子诱导杀伤细胞等参与肿瘤治疗,以激发人体的免疫能力,对抗、抑制、杀灭癌细胞,从而达到抑制或阻止肿瘤生长、转移、复发的目的.生物治疗通过人为的干预,调动人体生物系统,清除微小残留病灶或抑制残留肿瘤细胞增殖,有助于延长生存时间,治愈可能性增加.与传统治疗方法相比,生物治疗肿瘤更为精确,针对性好.目前生物治疗被认为是是继手术、放疗、化疗后,列为肿瘤综合治疗的第四大模式,已成为恶性肿瘤主要治疗方法之一. (杜智敏) 第二十章 内分泌及代谢性疾病的临床用药 【学习目标】 1. 掌握胰岛素的药理作用及临床应用 2. 掌握口服降糖药分类及药理作用机制 3. 掌握骨质疏松症治疗药物的分类及各类代表药物.掌握双膦酸盐类、氟化物、SERMs抗骨质疏松症的药理作用和机制,临床应用,不良反应及防治,用法用量. 4. 掌握硫脲类的药理作用及临床应用. 5. 熟悉骨质疏松症的临床分型、骨质疏松症的发病原因和机制、抗骨质疏松药物雌激素、依普黄酮、降钙素、合成类固醇激素、甲状旁腺激素、钙制剂和维生素D类等药理作用和机制,临床应用,不良反应及防治,用法用量. 【内容要点】 第1节 糖尿病的临床用药 一、概述 1.临床早期表现为糖代谢、脂肪代谢、蛋白质代谢紊乱,引起多饮、多尿、多食及体重减轻;继之出现酮症酸中毒、高渗性非酮症性糖尿病昏迷和各种感染等急性并发症以及肾病、视网膜病变、动脉粥样硬化和糖尿病神经病变等慢性并发症. 2.糖尿病分型:①1型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病,insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM);②2型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病,non-insulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM);③特异型糖尿病;④妊娠糖尿病. 二、胰岛素 胰岛素是一种含51个氨基酸的蛋白质激素,由胰岛β细胞合成分泌.其分子结构是由A、B两条多肽链通过3个二硫键连接而成的酸性蛋白质.药用胰岛素由猪、牛胰腺提取纯化,或用基因工程制备人胰岛素. 胰岛素分类 (1)按制剂来源分类:动物胰岛素,包括猪胰岛素和牛胰岛素;半合成人胰岛素;生物合成人胰岛素;(人胰岛素类似物,如门冬胰岛素、赖脯胰岛素、甘精胰岛素. (2)按药效时间长短分类:速效胰岛素类似物:如门冬胰岛素和赖脯胰岛素;短效胰岛素:分为酸性可溶性胰岛素和中性可溶性胰岛素;中效胰岛素:低精蛋白胰岛素又称低分子量鱼精蛋白锌胰岛素(neutral protamine hagedorn's insulin,NPH);长效胰岛素:包括鱼精蛋白锌胰岛素(protamine zinc insulin,PZI)和甘精胰岛素 2. 药理作用: 胰岛素具有广泛的生物学效应,①可促进葡萄糖在细胞膜的主动转运,通过增加糖酵解中关键酶的活性加速葡萄糖的氧化和酵解,增加糖原合成,抑制糖原分解和糖异生从而降低血糖;②刺激脂肪组织合成脂质,促进脂肪合成并降低脂酶活性,抑制脂肪分解,减少游离脂肪酸和酮体的生成,增加脂肪酸的转运,使其利用增加;③胰岛素促进蛋白质的合成,抑制蛋白质的分解,抑制氨基酸转变为葡萄糖;影响细胞生长、分化及繁殖.④促细胞生长作用,胰岛素可与IGF-1受体结合,发挥促细胞生长作用. 3. 临床应用及评价:①1型糖尿病:理想的胰岛素治疗应最大程度模拟内源性胰岛素分泌模式,即基础胰岛素及餐后胰岛素分泌;②2型糖尿病:2型糖尿病经饮食控制和使用口服降糖药未能控制者、2型糖尿病患者在应激时、出现酮症酸中毒、非酮症性高渗性昏迷、乳酸性酸中毒等急性并发症时均需采用胰岛治疗;③继发性糖尿病,如垂体性糖尿病 4. 不良反应:①低血糖反应;②过敏反应;③胰岛素耐受性 三、口服降血糖药 1. 磺酰脲类:是20世纪50年代中期第一个问世的口服降糖药,是治疗2型糖尿病最常用的一类药物,磺酰脲类降糖药口服吸收良好,入血后均与血浆蛋白紧密结合,代谢产物经肾和胆道排泄,本类药物对正常人和胰岛功能尚存的患者有降血糖作用,磺酰脲类药物与磺酰脲受体亚单位结合后,阻断ATP敏感的K+通道而减少钾离子外流,使细胞膜去极化,增强L型电压依赖性钙通道开放,胞外Ca2+内流,胞内游离Ca2+浓度增加后,促使细胞内含胰岛素的囊泡向细胞表面运动,并向细胞外释放胰岛素,循环血液中胰岛素增多,胰腺内胰岛素减少.磺酰脲类临床应用于2型糖尿病非肥胖者以及以胰岛素抵抗为主的2型糖尿病肥胖者或超重者. 2. 格列奈类:格列奈类是一类促胰岛素分泌的新型餐时血糖调节剂,包括瑞格列奈(repaglinide)、那格列奈(nateglinide),格列奈类吸收快,起效快,作用时间短,90%以上经胆汁排泄,仅6%经肾脏排泄,适用于肾功能不良者.格列奈类作用机制与磺酰脲类相似,通过抑制胰岛β细胞的KATP通道,使β细胞膜去极化,钙通道开放,钙内流,导致胰岛素分泌.格列奈类恢复糖尿病患者的餐后早期胰岛素分泌时相,有效地降低餐后高血糖.临床上主要适用于2型糖尿病患者,尤其以餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者,亦可用于老年糖尿病及糖尿病肾病患者.本品和双胍类药物合用有协同作用.因其结构中不含硫,故对磺脲类药物过敏者仍可应用. 3. 双胍类:双胍类是继磺酰脲类之后用于2型糖尿病治疗的口服降糖药,其化学结构由一双胍核加侧链构成.临床应用的有二甲双胍(metformin)、苯乙双胍(phenformin),因苯乙双胍易引起乳酸性酸中毒而逐渐被淘汰,许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐二甲双胍作为2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和联合用药中的基础用药.双胍类可明显降低糖尿病患者的血糖,但对正常人血糖无明显影响,其降血糖作用是增加外周组织对葡萄糖的摄取,抑制肝糖原异生,抑制胃肠道吸收葡萄糖,增加胰岛素与受体的结合能力,降低血浆胰高血糖素水平.此外,双胍类可降低血浆游离脂肪酸和甘油三酯水平,降低体重,抑制血小板聚集,恢复血小板功能.双胍类主要用于单用饮食控制无效的轻度、中度2型糖尿病患者,尤其适用于肥胖者或超重的2型糖尿病患者,亦可用于非肥胖的糖尿病患者的初始治疗.磺酰脲类、阿卡波糖、胰岛素治疗效果不理想的2型糖尿病患者,加服二甲双胍可取得满意疗效. 4. 噻唑烷二酮类:噻唑烷二酮类化合物(thiazolidinediones,TZD)属于胰岛素增敏剂,包括罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、赛格列酮(ciglitazone)、恩格列酮(englitazone),其中,曲格列酮因严重的肝脏毒性已被淘汰,而罗格列酮、吡格列酮肝脏毒性低,已获准上市.TZD主要通过改善胰岛素抵抗,降低骨骼肌、脂肪及肝脏胰岛素抵抗,提高骨骼肌、脂肪组织胰岛素敏感性,而对肝胰岛素敏感性的提高较弱.TZD改善胰岛素抵抗及降糖的分子机制与竞争性激活过氧化物酶体增殖物活化受体γ(Peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPARγ),增加影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质合成有关.TZD主要用于其他降血糖药疗效不佳的2型糖尿病,尤其胰岛素抵抗患者.可单独应用,亦可与磺酰脲类或胰岛素联合应用. 5. α-葡萄糖苷酶抑制剂:α-葡萄糖苷酶抑制剂(alpha glucosidase inhibitors)是一类以延缓肠道碳水化合物吸收而达到治疗糖尿病目的的药物,为20世纪70年代研发的治疗2型糖尿病的产品,现在上市的有阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)及米格列醇(miglitol).阿卡波糖化学结构与碳水化合物类似,在小肠中竞争性抑制α-葡萄糖苷酶,阻止1,4-糖苷键水解,使淀粉、麦芽糖、蔗糖等水解产生葡萄糖减少,因而延缓吸收,降低餐后高血糖.长期应用后,可降低空腹血糖和减轻尿糖,亦可以降低甘油三酯和减轻体重.临床上可单用或与其他降血糖药合用治疗糖尿病,尤适用于肥胖型,以餐后血糖升高为主的早期2型糖尿病患者,并可延缓糖耐量减低向糖尿病发展进程.α-葡萄糖苷酶抑制剂可单独用于2型糖尿病的治疗,亦可与胰岛素、磺酰脲类及双胍类降糖药合用治疗给予上述降糖药降糖效果不佳的患者,其目的是增强降糖效果,并减少药物的用量,降低不良反应. 6. 二肽基肽酶-IV 抑制剂:二肽基肽酶-IV 抑制剂(DPP-IV 抑制剂)通过抑制二肽基肽酶-IV 而减少胰高血糖素样肽-1(GLP-1) 在体内的失活,增加GLP-1 在体内的水平.而GLP-1 可通葡萄糖浓度依赖方式促进胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌.目前国内上市的DPP- IV 抑制剂为西格列汀.临床上可单用,配合饮食控制和运动,用于改善2型糖尿病患者的血糖控制. 7. 胰高血糖素样肽-1受体激动剂:胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用.GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌并能延缓胃排空、和通过中枢性的抑制食欲而减少进食量.目前国内上市的GLP-1受体激动剂为艾塞那肽(Exenatide), 需皮下注射.临床上作为辅助用药,用于单服二甲双胍或磺酰脲类药或联用二甲双胍和磺酰脲类药后均未达到充分血糖控制的2型糖尿病患者的血糖控制的改善. 第2节 骨质疏松症的临床用药 一、概述 1. 定义:骨质疏松症(osteoporosis, OP)是一种综合征,是以低骨量和骨组织微结构破坏为特征,导致骨脆性增加和易发生骨折的全身性疾病. 2. 根据发病机制,骨质疏松症可分为: 原发性骨质疏松症,分为Ⅰ、Ⅱ两型.Ⅰ型指绝经后骨质疏松症(postmenopausal osteoporosis, PMOP),多见于年龄在50~70岁的女性,其特征是高骨转换和多海绵状骨骼骨折,特别是脊椎骨;Ⅱ型指老年性骨质疏松症,主要见于年龄高于70岁人群,男性和女性发生率相近,属低骨转换型,多见股骨颈骨折和桡骨骨折. 继发性骨质疏松症多由明确疾病所致,如内分泌性疾病、骨骼增生性疾病、营养缺乏性疾病、药物性骨量减少等. 特发性骨质疏松症指孕妇、哺乳期、青壮年骨质疏松症,其机制尚不清楚.骨质疏松症的治疗以药物治疗为主. 3. 治疗原则为缓解疼痛、提高骨密度、降低骨折发生率,进而改善生活质量. (一)骨质疏松症的发病原因和机制 1.激素和代谢的改变 2. 营养因素 3. 药物和化学品 4. 疾病 5. 外伤性继发因素 6. 制动 (二)临床表现 1. 疼痛:腰背酸痛是骨质疏松患者最常见的症状.初期,活动时出现腰背痛,此后逐渐发展到持续性疼痛.胸、腰椎骨出现新鲜压缩性骨折时,腰背部疼痛剧烈.有时可伴有四肢放射性痛和麻木感. 2.脊柱变形:脊柱变形、身材缩短、驼背是骨质疏松的另一重要临床表现 3.发生脆性骨折:常发生脊柱骨折或股骨上端骨折.脊柱骨折有三种类型:①胸腰段脊柱压缩性骨折.②下腰椎压缩性骨折.③弥漫性脊柱疼痛,可能为多处细微骨折.许多骨质疏松症患者早期常无明显的自觉症状,往往在骨折发生后经X线或骨密度检查才发现已有骨质疏松改变. (三)治疗措施 治疗原则为缓解疼痛、提高骨密度、降低骨折发生率,进而改善生活质量.骨质疏松症的非药物治疗方法包括营养治疗、运动治疗、物理治疗等.对已有骨质疏松症或已发生过脆性骨折,或已有骨量减少作为药物治疗的适应症,治疗时强调以骨营养补充剂钙和维生素D作为基础治疗,根据不同病因合理选用骨吸收抑制剂或(和)骨形成促进剂. 二、治疗骨质疏松症的药物 治疗骨质疏松症的药物分为三类:①骨吸收抑制剂:抑制破骨细胞活性从而抑制骨吸收的药物,如双磷酸盐、雌激素、依普黄酮、降钙素等;②骨形成促进剂:促进成骨细胞活性从而刺激骨形成的药物,如氟化物、合成类固醇激素、甲状旁腺激素等;③骨矿化物:如钙制剂和维生素D类等. (一)骨吸收抑制剂 1. 双膦酸盐类 是抗过度骨溶解的新型药物,该类药物在骨再建表面,抑制破骨细胞对骨的吸收,且对膦酸钙具有高亲和性,吸附在骨羟磷灰石结晶表面,阻止钙盐"逸出".其作用特点为:①具有直接抑制破骨细胞形成和骨吸收作用;②与钙的亲和力较高而被骨选择性摄取;③对水解反应稳定,能长期滞留于骨内;④间歇使用能诱发持续的骨质增长,逆转骨质疏松.用于治疗和预防骨质疏松,对各种类型的骨丢失均有效,特别适用于合并有高骨代谢骨质疏松症.此外,双膦酸盐制剂亦是皮质激素所致的骨质疏松患者以及雌激素治疗禁忌患者的首选药物. 双膦酸盐代表药物为阿仑膦酸钠,是第一个被FDA 批准用来预防和治疗绝经后骨质疏松的双膦酸盐,有效抑制破骨细胞活性、降低骨转换,减少脊柱、腕关节和髋关节骨折的机会.阿仑膦酸钠的预防剂量为5mg/d或每周35mg.治疗剂量为10mg/d或每周70mg.晨起空腹用200ml温开水送服,30min内不能平躺及进食.因生物利用度低,忌用咖啡、茶、牛奶和果汁等送服以免影响其吸收. 2. 雌激素 补充雌激素是防治绝经后骨质疏松症最有效的途径.绝经期妇女连续5年日服结合雌激素625mg,股骨颈骨折的危险性可下降60%,但停药后骨质迅速流失.用雌激素治疗10年骨折的发生率较未用者下降75%. 雌激素对骨组织的作用主要通过以下几个途径:①雌激素能抑制IL-1、IL-6等破骨性细胞因子的分泌而抑制骨吸收,对骨的各个部位,包括易发生骨折的脊椎骨、前臂骨和股骨颈等均有保护作用.②雌激素可直接作用于成骨细胞和骨细胞上的雌激素受体,刺激成骨细胞制造骨基质,促进骨形成.③雌激素可促进肠钙吸收和肾小管重吸收钙.④雌激素可抑制骨细胞对甲状旁腺激素(parathormone,PTH)的反应性,雌激素缺乏时,骨对PTH的敏感性增加,导致骨吸收增加.⑤雌激素能有效促进降钙素的分泌. 利维爱为人工合成仿性激素药物,即7-甲基异炔诺酮,它在体内代谢后可具有弱雌激素、弱孕激素和弱雄激素作用,可使骨量增加,不仅用于防治绝经后骨质疏松症,还可缓解更年期症状,防止增加子宫内膜癌变的危险.每日口服2.5 mg. 倍美力为复合型雌激素,它是由孕马尿液中提取的天然雌激素,预防骨质疏松每日0.625mg,根据病人的个体情况可采用持续或周期给药方案. 3.依普黄酮 即合成的7-异丙氧基异黄酮,可选择性模拟雌激素的作用,能明显影响骨代谢,降低骨转换,减少骨量丢失;依普黄酮可协同雌激素促进降钙素的分泌,进而加强雌激素作用,减慢骨重建,抑制骨丢失;依普黄酮还具有一定的镇痛作用.主要用于绝经后妇女和老年骨质疏松症患者,对骨质疏松症所引起的腰背痛有效.对青年人长期使用糖皮质激素引起的骨质疏松亦有一定效果. 口服200mg,每日3次. 4.降钙素 主要用于高转换型骨质疏松、Paget骨病、Sudeck征群以及骨肿瘤引起的溶骨.对已确诊的绝经后骨质疏松症妇女,对不愿或不能接受雌激素治疗,骨痛明显的骨质疏松患者常可选用此类药物,并可明显降低骨折发生率.降钙素对骨质疏松所引起的骨痛有明显的镇痛作用,是中度以上骨痛患者的首选药物.亦可用于治疗脊柱压碎性骨折引起的剧痛.其镇痛机制是作用于β内啡肽阿片受体系统,增加血中β内啡肽的浓度,抑制局部炎症组织中前列腺素的产生.目前常用合成降钙素及其衍生物,如猪降钙素、合成的人降钙素、鲑鱼降钙素和鳗鱼降钙素,有针剂和鼻喷剂两种. (二)骨形成促进剂 1.氟化物 不仅可缓解骨质疏松症的症状,还可持续增加骨密度,显著减少椎体骨折的发生率.其机制为:①氟不仅可特异性作用于骨源细胞以促进骨合成代谢,还能作用于骨质细胞和未分化的成骨细胞,以合成大量的生长因子,如胰岛素样生长因子和转录生长因子-β等促进骨细胞增殖;②氟可刺激成骨细胞的活性,加强骨合成,刺激骨生长;③氟可与羟磷灰石结晶结合在一起,稳定骨盐的晶体结构,抑制骨吸收. 适用于各种类型骨质疏松的治疗,尤其适用于骨矿密度低于骨折阈值、中轴骨骨矿密度丢失明显的患者.氟化物对骨的作用与剂量有关,小剂量可降低骨松质骨折率,但大剂量使骨形成异常,反而可增加骨脆性,尤其是会增加骨皮质骨折.研究发现氟化物治疗时虽可增加骨量,却降低了骨的质量,可能是由于氟化物渗入骨结构晶体中,使正常的弹性结晶体结构难以形成.在应用氟化物治疗时由于大量快速的新骨形成,会出现明显的钙缺乏,必须补充足量的钙(1500mg/d)和适量的活性维生素D3,以免发生低血钙、应力性骨折、骨关节疼痛和继发性甲亢等不良反应. 不良反应主要有胃肠道反应,外周疼痛综合征和应激性骨折.超剂量治疗还可发生踝关节肿胀和发红,X线可提示在跟骨或胫骨出现一个所谓的应激性损伤,闪烁扫描可发现蓄积增高影.如发生上述不良反应可停用氟剂4周,然后半量给予.氟化钠治疗范围窄,剂量稍大可能增加股骨颈骨折的危险性,对椎骨压缩性骨折亦无保护作用.另外,肾脏是氟排泄的主要途径,肾功能不全者慎用,并根据血氟浓度调整剂量.长期使用应注意慢性氟中毒. 2. 甲状旁腺激素(PTH):可增加中轴骨、小梁骨骨量,促进骨松质形成,但不增加皮质骨骨量.其机制为PTH可增加肾小管重吸收钙,刺激肾脏产生1,25-(OH)2D3,促进肠对钙的吸收.此外,PTH能增加成骨细胞数目和活性,阻止成骨细胞凋亡.用于原发性骨质疏松和皮质激素诱导的骨质疏松,可显著增加椎体骨小梁的体积和骨矿密度. 3. 类固醇激素 通过蛋白同化作用促进骨形成,增加骨松质骨量,促进机体蛋白质合成及抑制蛋白质异生,减少钙、磷排泄,增加骨小梁体积、促进骨矿化等.适用于由于衰老、运动减少、服用糖皮质激素导致的骨质疏松症.睾酮对治疗男性性功能减退的骨质疏松症有效.苯丙酸诺龙、甲睾酮、19-去氢甲基睾酮等蛋白同化激素,能增加蛋白质和骨基质的合成,有利于钙化,并有助于提高性欲,改善更年期情绪抑郁、头痛、乏力等症状. (三)骨矿化物 1.钙剂 主要分为矿物钙,如碳酸钙、氯化钙、葡萄糖酸钙等;有机钙,如乳酸钙、枸椽酸钙、氨基酸鳌合钙等;天然生物钙等.对于骨质疏松的患者,给予钙剂是基础的治疗措施,以提供骨矿物质,增加骨强度.中国人膳食中钙含量偏低,因此补钙时建议钙摄入量不低于元素钙800~1000mg/d,老年人宜适量增加到1000~1200mg/d,甚至1500mg/d.补钙应以食补为主,多食含钙高且易吸收的食物,如鱼、虾、乳制品、豆制品等,建议每天至少饮用500ml鲜牛奶.在各类钙剂中,枸椽酸钙最易吸收,不受老年人普遍存在的低胃酸影响.碳酸钙开发了加维生素D3制剂,增加了钙的吸收.氨基酸鳌合物辅以维生素D3和维生素C的复合制剂,具有钙含量高、溶解度高和吸收率高的特点.维生素D是优化钙吸收所必需的,但只有当明确有钙及维生素D缺乏时方可联用,并且钙剂量应限制在800mg/d以下. 2. 维生素D 常用药物有阿法D3、活性维生素D3、阿法骨化醇、骨化三醇等.维生素D在维持正常骨钙化、钙平衡及肠道钙吸收等方面起着十分重要的作用.活性维生素D制剂有1,25-(OH)2D3和1α-OH-D3两种,后者可在肝脏转化为1,25-(OH)2D3.活性维生素D对骨有溶骨和成骨的双重作用,一方面,在体内与PTH协同,促进破骨细胞增生,并增强其骨吸收作用;另一方面,增加小肠对钙、磷的吸收,提高血钙和血磷,促进骨钙化. 维生素D常与钙制剂合用,作为一线基础药物用于预防和治疗骨质疏松.对于有肠钙吸收不良、骨化三醇合成障碍的骨质疏松患者尤为适用.补充维生素D能增加老年人肌肉力量和平衡能力,因此降低了跌倒的危险,进而降低骨折风险. 三、治疗骨质疏松症的新药研究 1. 选择性雌激素受体调节剂(SERMs):包括他莫昔芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬等.它们在心血管和骨骼系统具有雌激素前体活性,而在乳腺和子宫具有抗雌激素性质,SERMs对骨的作用与雌激素相似,是抗骨吸收剂.代表药物雷洛昔芬已通过FDA认可,推荐用于治疗骨质疏松,对骨质疏松的疗效与雌二醇基本相同.与雌激素不同的是,它不能缓解绝经期常见的血管舒缩症状,有较高的潮热发生率和下肢麻痹感. 2.特立帕肽 是甲状旁腺激素类似物,是FDA批准的第一个治疗骨质疏松症的骨形成促进剂.研究表明特立帕肽治疗组较安慰剂组骨密度明显增加,网状骨结构改善,降低骨折危险.治疗期间未见有高钙血症出现,不良反应(间断性恶心和头痛)较小,依从性好.推荐剂量20mg/d,皮下注射,既可用于治疗女性绝经后骨质疏松症,也可用于治疗男性性腺功能减退导致的骨质疏松症. 3. 雷尼酸锶 雷尼酸锶具有双重的抗骨质疏松作用,一方面通过促进前成骨细胞的复制和成骨细胞中胶原蛋白及非胶原蛋白的合成促进骨形成,另一方面能抑制破骨细胞的骨吸收活性,在一定剂量范围内不影响骨骼矿化.雷尼酸锶能显著降低骨质疏松绝经妇女的椎骨及非椎骨骨折发生的风险.最常见的不良反应有恶心、腹泻,但一般为暂时性,较轻微;有增加发生静脉血栓的危险性. 第3节 甲状腺功能亢进症的临床用药 一、概述 甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism),简称甲亢,是指多种原因所致的以血液循环中甲状腺激素过多引发代谢紊乱为特征的一种综合征.典型病变为高代谢、弥漫性甲状腺肿、突眼以及神经、心血管、胃肠等系统受累,其中以毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病)最为常见.治疗甲亢的措施有手术切除和药物疗法,目前抗甲状腺功能亢进的药物主要有硫脲类、碘化物、放射性碘和β-肾上腺素受体阻断药等. 二、抗甲状腺功能亢进的药物 1. 硫脲类:是最常用的抗甲状腺药,包括:①硫氧嘧啶类,有丙硫氧嘧啶(propylthiouracil)、甲硫氧嘧啶(methylthiouracil);②咪唑类,有甲巯咪唑(thiamazole),卡比马唑(carbimazole).该类药物通过阻断碘的有机化过程,从而抑制甲状腺激素的合成,甲状腺自身抗体的生成也受到抑制. (1)药理作用:硫脲类药物主要通过抑制甲状腺细胞内的过氧化酶,阻止碘离子氧化,酪氨酸的碘化及耦联,即一碘酪氨酸和二碘酪氨酸缩合,从而阻碍了甲状腺激素的生物合成.他们并不阻碍甲状腺摄取碘,不能直接对抗甲状腺激素,亦不影响其释放;本类药物有免疫抑制作用,可抑制甲状腺自身抗体的产生,减少血清中TSH受体的抗体,轻度抑制免疫球蛋白的生成,故对因自身免疫机制引发的甲状腺功能亢进亦有一定对因治疗作用. (2)临床应用:①内科药物治疗;②术前准备:在需要进行甲状腺次全切除的患者,为了减少麻醉和手术后的并发症,防止术后发生甲状腺危象,在术前服用硫脲类药物,使甲状腺大小和甲状腺功能恢复接近正常,并在术前两周加服碘剂,使腺体缩小变硬,减少出血,便于手术的进行;③甲状腺危象的辅助治疗:对甲状腺危象的治疗,除了对症治疗之外,主要服用大剂量的碘剂,阻止甲状腺激素的释放和对症治疗,大剂量的硫脲类可作为辅助用药,以抑制新的甲状腺激素的合成,剂量为800~1000mg/d,不超过一周. (3)不良反应与:①一般反应:多见消化道反应,表现为厌食、呕吐、腹痛和腹泻,亦有头痛、关节痛和眩晕;②过敏反应:最常见,多为瘙痒、药疹等,少数伴有发热,发生此类反应即应密切观察,多数情况下不需停药也可消失;③粒细胞缺乏症:为严重的反应,多发生在治疗后2~3个月;④甲状腺肿和甲状腺功能减退:为过量所致,长期应用后,可使血清甲状腺激素水平显著下降,反馈性增加TSH分泌而引起腺体代偿性增生,腺体增大、充血,严重者可产生压迫症状,及时停药后可自愈. 2. 碘和碘化物:目前常用的有碘化钾(potassium iodide)和复方碘溶液(Lugol's solution),每1000ml含碘50g,碘化钾100g.不同剂量的碘剂对甲状腺功能产生不同的作用,小剂量的碘用于治疗单纯性甲状腺肿,大剂量的碘抑制甲状腺激素释放所需的谷胱苷肽还原酶,谷胱甘肽还原酶活性降低,则还原型谷胱甘肽不足,从而使TG对蛋白水解酶不敏感,进而使T3、T4不能和甲状腺球蛋白解离,最终抑制甲状腺素的释放,大剂量的碘亦能通过抑制氧化酶阻断酪氨酸碘化,抑制甲状腺激素合成.临床用于:①防治单纯性甲状腺肿;②甲状腺功能亢进手术前准备;③甲状腺危象. 3. 放射性碘:放射性碘包括131I、125I和123I等几种放射性同位素,临床广泛应用的放射性碘(radioactive iodine)是131I.口服131I之后被甲状腺大量摄取,参与甲状腺素的合成,并可产生β射线(占99%).因其在组织内射程仅为2mm,其辐射作用只限于甲状腺内,破坏大部分甲状腺组织,特别是对敏感的增生细胞,很少影响周围组织.临床上用于甲状腺功能亢进的治疗、甲状腺摄碘功能试验、甲状腺癌.常见不良反应为甲状腺功能低下,可发生染色体异常,20岁以下患者、妊娠或哺乳期妇女及肾功能不佳者不宜使用. 【试题】 单选题 1.重症糖尿病初治应选用的胰岛素制剂是 A.正规胰岛素 B.低精蛋白锌胰岛素 C.珠蛋白锌胰岛素 D.精蛋白锌胰岛素 E.以上都不是 2.双胍类药物治疗糖尿病的机制是 A.增强胰岛素的作用 B.促进组织摄取葡萄糖等 C.刺激内源性胰岛素的分泌 D.阻止ATP敏感的钾通道 E.增加靶细胞膜上胰岛素受体的数目 3.糖尿病酮症酸中毒选用 A.胰岛素 B.格列本脲 C.瑞格列奈 D.甲福明 E.阿卡波糖 4.引起胰岛素急性抵抗性的诱因,哪一项是错误的 A.并发感染 B.手术 C.严重创伤 D.酮症酸中毒 E.以上都不是 5.有严重肝病的糖尿病人禁用下述哪一种降血糖药 A.瑞格列奈 B.甲苯磺丁脲 C.甲福明 D.胰岛素 E.格列齐特 6.磺酰脲类药物降血糖作用的主要机制是 A.抑制胰高血糖素的分泌 B.提高靶细胞对胰岛素的敏感性 C.刺激B细胞分泌胰岛素 D.促进组织摄取葡萄糖 E.降低胰岛素代谢 7.关于胰岛素的描述哪一项是错误的 A.由两条多肽链组成 B.正规胰岛素口服无效 C.多采用口服给药 D.皮下注射吸收快E.多由猪、牛胰腺中提取 8.合并重度感染的重症糖尿病人宜选用 A.甲苯磺丁脲 B.格列本脲 C.苯乙双胍 D.正规胰岛素 E.精蛋白锌胰岛素 9.磺酰脲类药物的适应证是 A.胰岛功能完全丧失者 B.糖尿病昏迷 C.糖尿病合并酮症酸中毒 D.糖尿病合并高热 E.对胰岛素产生耐受的患者 10. DPP-IV 抑制剂的降血糖作用机制是 A.改善胰岛素抵抗 B. 抑制葡萄糖吸收 C.阻止ATP敏感的钾通道 D. 抑制二肽基肽酶-IV,减少GLP-1体内的失活 E.降低胰岛素代谢 11.骨质疏松症典型的临床表现不包括: 腰背酸痛 B.脊柱变形 C.脆性骨折 D. 股骨头坏死 E. 驼背 12.属于原发性骨质疏松症的是: 青壮年骨质疏松症 B. 老年骨质疏松症 C. 孕妇骨质疏松症 D.哺乳期骨质疏松 E. 营养缺乏性骨质疏松症 13. 不是骨质疏松症的发病原因的是: A. 双侧卵巢切除 B. 甲状腺功能亢进 C. 肾上腺萎缩 D. 运动 E. 关节退行性变 14. 属于骨吸收抑制剂的是: A. 双膦酸盐 B. 氟化物 C. 合成类固醇激素 D. 甲状旁腺激素 E. 维生素D 15. 对骨量显著下降且有明显骨痛或骨关节炎的老年骨质疏松症患者,最好选用: A. 二膦酸盐和降钙素 B. 阿仑膦酸钠 C. 密钙息 D. 维生素D E. 葡萄糖酸钙 16. 对女性绝经后骨质疏松患者,尤其是绝经早期伴更年期症状者,最好的治疗方案为: A. 雌激素替代疗法 B. 骨吸收抑制剂 C. 骨形成促进剂 D. 钙剂 E. 维生素D 17. 属于骨形成促进剂的是: A.阿仑膦酸钠 B. 依替膦酸钠 C.甲状旁腺激素 D. 尼尔雌醇 E. 降钙素 18. 不属于二膦酸盐治疗骨质疏松的作用和机制的是: A. 直接抑制破骨细胞形成和骨吸收作用 B. 与钙的亲和力较高而被骨选择性摄取 C. 对水解反应稳定,能长期滞留于骨内 D. 间歇使用能诱发持续的骨质增长 E. 抑制IL-1、IL-6等破骨性细胞因子的分泌而抑制骨吸收 19. 补钙时建议钙摄入量不低于元素钙: A. 400 mg/d B. 500 mg/d C. 600 mg/d D.700 mg/d E. 800mg/d 20. 既能抑制骨吸收,又能促进骨形成的药物是: A. 雷洛昔芬 B. 利维爱 C.阿仑膦酸钠 D. 特立帕肽 E. 雷尼酸锶 21.甲状腺功能亢进的内科治疗宜选用 A.小剂量碘剂 B.大剂量碘剂 C.甲状腺素 D.甲巯咪唑 E.以上都不是 22.关于硫脲类抗甲状腺药叙述错误的是 A.硫脲类是最常用的抗甲状腺药 B.代表药有甲硫氧嘧啶 C.通过影响甲状腺摄取碘而发挥作用 D.可用于甲状腺危象时的辅助治疗 E.可用于甲状腺术前准备 23.甲硫氧嘧啶最严重的不良反应是 A.过敏性反应 B.消化道反应 C.粒细胞缺乏症 D.甲状腺功能低下 E.黄疸性肝炎 24.关于硫脲类药物不良反应错误的是 A.粒细胞缺乏症 B.药疹 C.再障 D.咽痛、发热 E.甲状腺腺体增大、充血 25.下列何种病例宜选用大剂量碘制剂 A.弥漫性甲状腺肿 B.结节性甲状腺肿 C.黏液性水肿 D.轻症甲状腺功能亢进内科治疗 E.甲状腺功能亢进症手术前准备 26.能抑制外周组织的T4转变成T3的抗甲状腺药物是 A.硫氧嘧啶 B.丙硫氧嘧啶 C.他巴唑 D.卡比马唑 E.大剂量碘剂 27.甲状腺素应及早用于何种疾病的治疗 A.黏液性水肿 B.单纯性甲状腺肿 C.呆小症 D.结节性甲状腺肿 E.甲状腺功能亢进 28.放射性碘治疗适用于 A.单纯性甲状腺肿 B.甲状腺危象抢救 C.甲亢术前 D.粘液性水肿昏迷 E.甲亢术后复发及硫脲类无效者 多选题 关于胰岛素的作用下列哪些是正确的 A.促进葡萄糖利用,抑制糖原分解 B.抑制脂肪合成 C.抑制蛋白质合成 D.抑制葡萄糖摄取 E.促进细胞生长 关于磺酰脲类降糖作用特点下列哪些是正确的 A.减少胰高血糖素分泌 B.只对胰岛功能尚存的糖尿病患者有效 C.延迟胰岛素灭活 D. 阻断ATP敏感的K+通道 促进胰岛素分泌 E.抑制DPP-IV酶活性 3. 下列抗骨质疏松药物中,属于骨吸收抑制剂的是: A. 帕米膦酸 B. 尼尔雌醇 C.阿仑膦酸钠 D. 依普黄酮 E. 降钙素 4. 下列抗骨质疏松药物中,有骨形成促进作用的是: A. 他莫昔芬 B. PTH C. 缓释氟化钠 D. 特立帕肽 E. 雷尼酸锶 5. 抗甲状腺功能亢进的药物包括下列哪些 A. 甲硫氧嘧啶 B.碘化物 C.放射性碘 D.β-肾上腺素受体阻断药 E. 甲巯咪唑 (三)简答题 1. 胰岛素的主要作用及临床应用. 2. 产生胰岛素抵抗性的主要原因是什么?如何防治? 3. 简述磺脲类降血糖药的临床应用及用药依据. 4. 简答胰岛素的主要不良反应. 5. 简述骨质疏松症治疗药物的分类及各类代表药物. 6. 简述双膦酸盐作为骨吸收抑制剂的药理作用和机制. 7. 简述硫脲类治疗甲状腺功能亢进的临床应用. 8. 简述碘剂治疗甲状腺功能亢进的临床应用. 【答案】 (一)单选题 1.A 2.B 3.A 4.E 5.B 6.C 7.C 8.D 9.E 10.D 11. D 12. B 13. D 14. A 15.A 16.A 17.C 18.E 19.E 20.E 21.D 22.C 23.C 24.C 25.E 26.B 27.C 28.E (二)多选题 1. ACE 2. BD 3.ABCDE 4. BCDE 5.ABCDE (三)简答题 1. 加速葡萄糖的无氧酵解和有氧氧化,促进糖原合成,抑制糖原分解和糖异生.(1)增加脂肪合成,抑制脂肪分解.(2)增加氨基酸转运,促进蛋白质合成,抑制蛋白质分解.(3)促进K+内流,增高细胞内K+浓度;(4)主要用于治疗重型糖尿病及其严重并发症,如酮症酸中毒或高渗性糖尿病昏迷,或给予口服降糖药无效的糖尿病患者. 2. ①急性型胰岛素抵抗性多因并发感染、创伤或有其他应激状态时血中拮抗胰岛素的物质增多,或因酮症酸中毒时血中酮体和脂肪酸增多及pH值降低妨碍胰岛素作用.需针对诱因进行处理,并短时间增加胰岛素用量.②慢性型胰岛素抵抗性的主要原因是体内生成了胰岛素受体抗体;体内拮抗胰岛素物质增多;胰岛素受体数目和亲和力减少;胰岛素受体基因异常.防治措施是选用抗原性小的胰岛素制剂;尽量避免间断使用胰岛素;避免高胰岛素血症和血糖波动;换用不同种属的动物提取的胰岛素或胰岛素制剂;对Ⅱ型糖尿病病人可加服磺酰脲类口服降血糖药. 3. ①用于胰岛功能未完全丧失的轻中度糖尿病患者,理论依据是刺激部分尚完好的胰岛β细胞释放胰岛素.②用于胰岛素抵抗性患者,刺激内源性胰岛素释放,并增强其作用.③氯磺丙脲可用于尿崩症,因其能促进抗利尿激素分泌并增强抗利尿激素的作用. 4. ①血糖过低.②反应性高血糖.③过敏反应.④胰岛素抵抗性(耐受性)⑤注射局部脂肪萎缩. 5. 治疗骨质疏松症的药物分为三类:①骨吸收抑制剂:抑制破骨细胞活性从而抑制骨吸收的药物,如双膦酸盐、雌激素、依普黄酮、降钙素等;②骨形成促进剂:促进成骨细胞活性从而刺激骨形成的药物,如氟化物、合成类固醇激素、甲状旁腺激素等;③骨矿化物:如钙制剂和维生素D类等. 6. 双膦酸盐基本结构为P-C-P,与焦膦酸盐(P-O-P)结构相似,是抗过度骨溶解的新型药物.该类药物在骨再建表面,抑制破骨细胞对骨的吸收,且对膦酸钙具有高亲和性,吸附在骨羟磷灰石结晶表面,阻止钙盐"逸出".该类药物对成骨细胞亦有抑制作用,可抑制骨形成和骨矿化.其作用特点为:①具有直接抑制破骨细胞形成和骨吸收作用;②与钙的亲和力较高而被骨选择性摄取;③对水解反应稳定,能长期滞留于骨内;④间歇使用能诱发持续的骨质增长,逆转骨质疏松. 7. ①内科药物治疗:适用于轻型,不适宜手术和放射性治疗的甲状腺功能亢进患者,术后复发又不适宜131I治疗的患者;②术前准备:在需要进行甲状腺次全切除的患者,为了减少麻醉和手术后的并发症,防止术后发生甲状腺危象,在术前服用硫脲类药物,使甲状腺大小和甲状腺功能恢复接近正常,并在术前两周加服碘剂,使腺体缩小变硬,减少出血,便于手术的进行;③甲状腺危象的辅助治疗:对甲状腺危象的治疗,除了对症治疗之外,主要服用大剂量的碘剂,阻止甲状腺激素的释放和对症治疗,大剂量的硫脲类可作为辅助用药. 8. ①防治单纯性甲状腺肿:根据缺碘的程度应用,经补充碘剂后,可抑制TSH的分泌,使肿大的甲状腺逐渐恢复;②甲状腺功能亢进手术前准备:碘剂大剂量能抑制TSH分泌,使腺体缩小变硬,血管减少,防止术中出血过多,一般在术前先服用抗甲状腺药物至甲状腺功能恢复正常、症状消失,然后在术前两周加用碘剂;③甲状腺危象:大剂量碘剂有短暂抗甲状腺功能亢进作用,仅可维持2周,服用时间过长,不仅作用消失,且使病情加重,故不作为甲亢的常规用药.甲状腺危象时应用碘剂,能迅速缓解症状,同时必须配合应用硫脲类药物. 【延伸阅读】 一、糖尿病手术治疗 2009 年美国糖尿病学会(ADA)在2 型糖尿病治疗指南中正式将减肥手术列为治疗肥胖症伴2 型糖尿病的措施之一.手术治疗可明显抑制肥胖症伴2 型糖尿病的血糖水平,甚至可以使一些糖尿病患者的糖尿病"治愈". 此外,对于非糖尿病肥胖症患者接受手术治疗后其发生糖尿病的风险也显著下降.目前通过腹腔镜操作的减肥手术最常用、并发症最少.主要有2 种手术方式:①可调节胃束带术:属限制性手术;②胃旁路术:既限制胃容量又减少营养吸收,使肠-胰岛轴功能恢复正常.随访5 年,2 型糖尿病缓解率可达83%.当手术后患者仅通过生活方式控制可使HBA1c≤6.5%,空腹血糖≤7.0mmol/L,2h 血糖≤10mmol/L,不用任何药物治疗,视为2 型糖尿病已缓解.手术治疗不要适用于BMI≥35kg/m2,伴2 型糖尿病病程小于5年,或者BMI32-34.9kg/m2,伴2 型糖尿病,经过口服药物联合胰岛素治疗6 个月以上A1c≥7%,病程小于5年,并无其他腹部手术的禁忌症.手术治疗肥胖症伴2 型糖尿病亦有一定的短期和长期风险,应严格掌握手术适应症并应在在与手术相关的技术基础较好并能够长期评估和随访术后患者的医疗单位开展手术. 二、骨质疏松症的实验室检查 1. 血清生化指标 检测血钙、磷、碱性磷酸酶及血甲状旁腺激素等. 2. 骨密度(BMD)检查 BMD检测是目前诊断骨质疏松、预测骨质疏松性骨折风险、监测自然病程以及评价药物干预疗效的最佳定量指标.双能X线吸收法(DXA)是目前国际公认的骨密度检查方法,其测定值作为骨质疏松症的诊断金标准.基于DXA测定,WHO推荐使用T分数来判断骨质疏松症,即①正常:骨密度值低于同性别、同种族健康成人的骨峰值1个标准差(T>-1.0 SD);②骨量减少:骨密度降低1~2.5个标准差之间(-1.0 SD≥T>-2.5 SD);③骨质疏松症:骨密度降低等于和大于2.5个标准差(T≤-2.5 SD);④严重骨质疏松症:骨密度降低程度符合骨质疏松诊断标准同时伴有一处或多处骨折. 3. X线片 对骨质疏松所致各种骨折进行定性和定位诊断的一种较好的方法,但对诊断骨质疏松的敏感性和准确性较低,只有当骨量下降30%才可以在X线片中显现出来,故对早期诊断的意义不大.骨质疏松主要X片表现为骨密度下降,骨皮质变薄,骨小梁减少、间隙增宽或消失,骨结构模糊,管状骨髓腔扩大,椎体成双凹状等. 4. 骨转换的标记物 反应骨形成的指标包括:血清碱性膦酸酶(ALP)、骨钙素(OC)、骨源性碱性膦酸酶(BALP)、I型前胶原C端肽 (PICP)及I型前胶原N端肽(PINP);反应骨吸收的指标包括:尿钙/肌酐比值(Ca/Cr)、血浆抗酒石酸酸性磷酸酶(TPACP)、血I型胶原C端肽(S-CTX)、尿I型胶原C端肽(U-CTX)、尿I型胶原N端肽(U-NTX)、尿吡啶啉(Pyr)和脱氧尿吡啶啉(d-Pyr).这些指标可以反应骨转换(包括骨形成和骨吸收)状态,在骨的高转换状态(例如Ⅰ型骨质疏松症)下,这些指标可能升高,亦可用于监测治疗的早期反应. 三、骨质疏松症的治疗策略 骨质疏松的治疗需综合患者不同的病因和临床症状,最终达到提高骨量,缓解疼痛,预防骨折的目的.对女性绝经后骨质疏松患者,尤其是绝经早期伴更年期症状者,HRT非常有效;若年龄超过55岁且没有明显的更年期症状,建议选用选择性雌激素受体调节剂或阿仑膦酸钠,秋冬季适量补充活性维生素D;老年性骨质疏松的主要病因是活性维生素D代谢物缺乏和维生素D抵抗伴代偿性PTH分泌增加,因此补充活性维生素D是必须的,对骨量显著下降且有明显骨痛或骨关节炎的老年患者,可首选二膦酸盐和降钙素.男性骨质疏松患者,雄激素仅对睾酮水平低下者有效,临床治疗以二膦酸盐、活性维生素D和降钙素为多.继发性骨质疏松应以原发病的治疗为前提,同时辅以活性维生素D、二膦酸盐或降钙素. 骨质疏松防治的最终目的是避免骨折,绝大多数抗骨质疏松药物对降低骨质疏松性脊柱骨折有一定疗效,其中新型二膦酸盐(阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠)具有减少骨质疏松性脊柱和髋部骨折的显著疗效(见表1,各类药物抗骨折疗效分析).活性维生素D能通过增强肌力和提高神经肌肉协调性预防骨折,HRT也能部分改善肌力.骨质疏松性骨折发生2周后可应用二膦酸盐、SERM或活性维生素D,对骨质疏松性骨折必须行手术治疗的患者应强调同时进行药物治疗. 表1 各类药物抗骨折疗效观察 药物 椎体骨折 非椎体骨折(髋部) 阿仑膦酸钠 +++ ++ 利塞膦酸钠 +++ ++ 伊替膦酸钠 + 0 HRT ++ + 降钙素(鼻喷) + 0 PTH +++ ++ 雷洛昔芬 +++ 0 锶盐 +++ + 四、甲状腺危象 甲状腺危象也称为甲亢危象,是甲状腺功能亢进症恶化时的严重症状群,感染、手术、创伤、 精神刺激等是其常见诱因. 临床表现为原有甲亢症状的急剧加重,高热39℃以上,大汗,心动过速(160-200次/分钟),血压升高,患者烦躁,呕吐腹泻,可导致水与电解质紊乱,进而出现谵妄,严重患者可有心力衰竭,休克及昏迷.甲状腺危象起病急,发展快,病死率较高,属内科急症,死亡率为20%以上.临床高度疑似本症及有危象前兆者应按甲亢危象处理. 治疗:注意保证足够热量及液体补充,每日补充液体3000-6000ml.高热者积极降温,必要时进行人工冬眠.有心力衰竭者使用洋地黄及利尿剂.首选PTU,首剂600mg口服或胃管注入,继用PTU 200mg,每日3次,口服,症状减轻后改用一般治疗剂量;服用PTU后1-2h加用复方碘溶液,首剂30-60滴,继用5-10滴/6-8h或碘化钠0.5-1.0g加入5%葡萄糖/盐水中静滴12-24h,视病情轻重逐渐减量,一般使用3-7d停药;监护心、肾、脑功能,纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱,补充足够的葡萄糖,热量和多种维生素;无心力衰竭者或者心力衰竭被控制后可使用心得安40-80 mg,每6小时一次,有心力衰竭者禁用. (陈立 李晶 张明) 第二十一章 呼吸系统疾病的临床用药 【学习目标】 掌握沙丁胺醇、特布他林、茶碱和色甘酸钠的平喘药理作用、作用机制临床应用; 掌握可待因、右美沙芬和喷托维林的镇咳药理作用及其临床应用; 熟悉糖皮质激素用于平喘的药理作用机制与临床应用; 熟悉氯化铵、氨溴索和溴己胺的临床应用; 了解新型平喘药物的作用机制与应用前景; 了解呼吸兴奋药的药理作用与应用. 【内容要点】 呼吸系统疾病是临床常见病、多发病,临床症状主要为咳、痰、喘和呼吸困难,不仅给患者带来痛苦甚至危及生命.在治疗病因的同时,采取安全有效的药物控制症状是治疗这类疾病的重要措施.治疗呼吸系统疾病的常用药物有平喘药、镇咳药、祛痰药和呼吸兴奋药,主要用于控制症状,对于防止肺气肿、肺源性心脏病和呼吸衰竭等继发病变也具有重要意义. 第1节平喘药平喘药(antiasthmatic drugs)是用于缓解或消除喘息症状的药物. 常用药物主要为气道扩张药和抗炎平喘药,钙通道阻滞剂和一些影响免疫过程的药物也可用于平喘. 一、气道扩张药 (一)β受体激动药 分为选择性β2受体激动药和非选择性β受体激动药.β受体激动药活化腺苷酸环化酶,使细胞内的cAMP水平增加,可松弛气道平滑肌;还可抑制肥大细胞与中性粒细胞释放炎症介质、减轻气道黏膜下水肿等,这些效应均有利于缓解或消除哮喘.但没有抑制气道内炎症的作用. 选择性β2受体激动药常用的有沙丁胺醇、特布他林、克仑特罗、沙美特罗等.因选择性激动呼吸道β2受体,在扩张支气管,改善呼吸功能时,不易引起PaO2下降;心血管不良反应少于非选择性β受体激动药.多以气雾吸入给药,可迅速缓解哮喘急性症状.口服给药用于频发性或慢性哮喘的症状控制和预防发作.静注或静滴仅用于病情紧急需要即刻缓解气道痉挛者. 药物可引起骨骼肌震颤、窦性心动过速、血乳酸和丙酮酸升高等代谢紊乱;长期用药可产生耐受性. 非选择性β受体激动药包括异丙肾上腺素和肾上腺素等.由于作用选择性低,不良反应多见,临床上一般只用于控制哮喘急性发作.老人和心脏病、高血压患者禁用. (二)茶碱类 有氨茶碱、胆茶碱、茶碱甘氨酸钠等.松弛气道平滑肌作用具有多重机制:可抑制磷酸二酯酶(PDE),使细胞内cAMP、cGMP水平升高;还可增加内源性儿茶酚胺的释放、阻断腺苷受体、干扰气道平滑肌的钙离子转运等. 茶碱类还具有呼吸兴奋作用和强心利尿作用. 临床可用于慢性喘息的治疗及发作的预防和急性哮喘辅助治疗,还用于治疗急性心功能不全和心源性哮喘.一般不用于哮喘持续状态或急性支气管痉挛发作. 茶碱有效血药浓度范围较窄,应警惕和预防毒性反应.当血药浓度>20μg/ml,可出现心动过速、心律失常.血药浓度>35μg/ml,可有发热、脱水、谵妄、精神失常、惊厥、昏迷等症状,甚至因呼吸、心跳停止而致死.一旦发现毒性症状,应立即停药,并进行对症治疗. (三)抗胆碱药 常用药有异丙托溴铵和氧托溴铵等.对COPD患者的疗效优于β2受体激动药及茶碱类,与后两类药物合用可获相加作用.对非过敏性哮喘、老年哮喘或精神性哮喘的疗效较为满意;对运动性哮喘的疗效不及β受体激动药.对慢性哮喘患者、尤其是合并COPD的高龄慢性哮喘患者,抗胆碱药与β受体激动剂合用是有益的. 二、抗炎平喘药 气道炎症和气道高反应性是哮喘发病的重要机制.抗炎平喘药抑制由嗜酸性粒细胞、淋巴细胞及肥大细胞参与的慢性气道炎症,抑制气道对冷空气、烟尘、气道感染、过度运动、精神负荷等刺激的反应性亢进,具有显著而稳定的平喘疗效.主要包括糖皮质激素类、抗白三烯类和抗过敏类等. (一)糖皮质激素类(GCs) 其抗炎作用机制:减少参与炎性反应的各种细胞的数量、轻气道黏膜水肿、抑制多种细胞因子如肿瘤坏死因子的产生及增强机体对儿茶酚胺的反应性等. 给药方式为全身用药和局部吸入两种.常用的吸入型GCs有倍氯米松、布地奈德和氟替卡松等,是哮喘治疗的第一线药物.因局部吸入将药物直接送入气道,支气管局部药物浓度高,可充分发挥其气道抗炎作用,并可避免全身用药的不良反应.全身给药仅限于用其他药物无效的严重哮喘和哮喘持续状态,一般在症状改善后应减量直至停用. (二)抗白三烯类药物 白三烯类是支气管平滑肌的强烈收缩剂.抗白三烯类药物有白三烯受体拮抗剂与白三烯合成抑制剂两类,可减轻气道炎症和高反应性,预防和治疗哮喘、减少激素用量的重要治疗手段.除可减少激素用量,对阿司匹林哮喘、运动性哮喘和伴有过敏性鼻炎等与白三烯有关疾病的哮喘患者还有综合治疗作用. 常用药物有扎鲁司特、孟鲁司特和齐留通等. (三)抗过敏平喘药 常用药有色甘酸钠、奈多罗米和酮替芬等.能抑制与哮喘有关的活性物质的释放、拮抗炎症介质的作用.由于起效较慢,主要用于预防哮喘的发作. 第2节祛痰药祛痰药(expectorants)是指能使痰液黏稠度降低,易于咳出,或能加速呼吸道黏膜纤毛运动,改善痰液转运的药物.本类药物间接起到镇咳、平喘作用,也有利于防止继发感染. 常用药有溴己新、氨溴索和乙酰半胱氨酸等,均为黏痰溶解药.用药后能迅速改善因黏痰广泛阻塞支气管所引起的气急症状. 氯化铵和愈创甘油醚为恶心型祛痰药,口服后局部刺激胃黏膜,反射性地增加呼吸道分泌而祛痰,用于慢性支气管炎、支气管扩张等. 第3节镇咳药镇咳药是能够抑制咳嗽反射的药物,分为中枢性镇咳药和外周性镇咳药.中枢性镇咳药通过抑制延髓咳嗽中枢而发挥镇咳作用,镇咳作用强,疗效可靠.但因易成瘾,应用受到限制.常用药有可待因、右美沙芬、喷托维林和福米诺苯等.外周性镇咳药通过抑制咳嗽反射弧中感受器、传入神经或传出神经任一环节而发挥镇咳作用,有些药物兼有中枢和外周两种抑制作用.常用药物有苯丙哌林、苯佐那酯等. 第4节 呼吸兴奋药 呼吸兴奋药是一类可增强呼吸、提高动脉血PaO2、降低血PaCO2、改善肺泡通气质量的药物.传统药物有尼可刹米、多沙普论、二甲弗林和洛贝林等,对延脑呼吸中枢有直接或间接兴奋作用.主要用于解救中枢性呼吸循环衰竭、麻醉药和其他中枢抑制药中毒.剂量过大、滴注过快可致中枢神经系统兴奋,甚至惊厥. 阿米三嗪属选择性外周化学感受器激动药.因对呼吸中枢无直接作用,不易引起惊厥.可用于治疗COPD伴低氧血症、慢性呼吸衰竭等. 【试题】 (一)单选题 1.对β2受体有较强选择性的平喘药是( ) A.吲哚洛尔 B.克伦特罗 C.异丙肾上腺素 D.多巴酚丁胺 E.肾上腺素 2、对支气管哮喘和心源性哮喘均有效的药物是( A.氨茶碱 B.哌替啶 C.吗啡 D.异丙肾上腺素 E.沙丁胺醇 3、预防支气管哮喘发作的常用药物是( ) A.肾上腺素 B.异丙肾上腺素 C.特布他林 D. 异丙托溴铵 E. 色甘酸钠 4、糖皮质激素平喘的机制是( A.抗炎、抗过敏作用 B.阻断M受体 C.激活腺苷酸环化酶 D.提高中枢神经系统的兴奋性 E.直接松弛支气管平滑肌 5、与异丙肾上腺素相比,沙丁胺醇的突出优点是( A.兴奋心脏作用强 B.对β2受体作用明显强于β1受体 C.气雾吸入起效较快 D.对α受体无作用 E.适宜口服给药 6、色甘酸钠对已发作的哮喘无效是因为( ) A.不能阻止过敏介质的释放 B.不能直接对抗过敏介质的作用 C.肥大细胞膜稳定作用 D.吸入给药可能引起呛咳 E.抑制肺肥大细胞脱颗粒 7、具有成瘾性的中枢镇咳药是( ) A.可待因 B.右美沙芬 C.喷托维林 D.苯丙哌林 E.苯佐那酯 8、下列哪一项属溴己新的作用 A.直接刺激支气管腺体分泌 B.反射性刺激支气管腺体分泌 C.直接抑制支气管腺体分泌 D.反射性抑制支气管腺体分泌 E. 可使黏痰中黏多糖解聚、抑制黏多糖合成、降低痰的黏稠度 (二)多选题 1、激活腺苷环化酶而产生平喘作用的药物是 ( ) A.肾上腺素 B.特布他林 C.氨茶碱 D. 异丙托溴铵E.色甘酸钠 2、关于糖皮质激素的平喘作用,下列哪些是正确的 ( ) A.主要用于支气管哮喘的预防 B.平喘作用与抗炎抗过敏作用有关 C.减少炎症介质的产生和反应 D.收缩小血管,减少渗出 E.气雾吸入,可避免全身性不良反应 3、关于色甘酸钠,下列叙述哪些正确 A.可预防I型变态反应所致哮喘 B.对运动或其它刺激所致哮喘无预防作用 C.可用于过敏性鼻炎 D.可用于消化性溃疡 E.可用于溃疡性结肠炎 4、关于平喘药的临床应用,下列哪些是正确的 A.沙丁胺醇仅用于夜间发作的哮喘B.异丙托溴铵吸入可有效预防夜间哮喘发作 C.麻黄碱可用于支气管哮喘急性发作 D.倍氯米松用于重症哮喘发作 E.严重慢性哮喘宜联合用药 5、粘痰溶解药包括 ( ) A.乙酰半胱氨酸 B.氯化铵 C.溴己新 D.苯佐那酯 E.特布他林 (三)填空题 1、特布他林是最常用的平喘药之一,其作用机制是 . 2、色甘酸钠可用于支气管哮喘的预防性治疗,其作用机制是 . 3、氨茶碱临床上用于 和.4、心源性哮喘可选用的平喘药是 ,预防支气管哮喘发作宜选用 . 5、异丙肾上腺素吸入给药,显效快,适于 ,反复用药易产生 . (四)简答题 1、简述五类传统平喘药的作用机制. 2、为下列病情选用合适的药物,并说明理由. (1)预防支气管哮喘发作 ; (2)支气管哮喘急性发作 (3)剧烈的刺激性干咳; (4)咳嗽伴痰液粘稠 (五)论述题 1. 试比较肾上腺素、异丙肾上素和特布他林的平喘作用优缺点. 2. 氨茶碱有哪些主要药理作用? 2. 色甘酸钠预防哮喘的作用机制有哪些? 【答案】 (一)单选题 BAEAB BAE (二)多选题 1.AB 2. BCDE 3.ACE 5. BDE 5.AC (三)填空题 1、选择性激动β2受体 2、稳定肥大细胞膜,阻止其脱颗粒 3、平喘;强心和利尿 4、茶碱类;色甘酸钠或麻黄碱等. 5、哮喘急性发作;耐受性. (四)简答题 1、(1)拟肾上腺素药:激动支气管平滑肌和肥大细胞膜上的β受体,使细胞内cAMP升高,从而扩张支气管、抑制肥大细胞释放过敏介质. (2)茶碱类:抑制磷酸二酯酶,细胞内cAMP降解减少,产生平喘作用. (3)M受体阻断药:阻断支气管平滑肌M受体,舒张支气管平滑肌. (4)抗过敏药类:色甘酸钠,稳定肥大细胞膜,阻止其脱颗粒. (5)肾上腺皮质激素类:具有抗过敏、抗炎和提高β受体对儿茶酚胺的敏感性等作用. 2、(1)色甘酸钠或氨茶碱、麻黄碱,可口服或喷雾给药.前者可预防过敏介质释放,对外源性哮喘效果好,后两者作用维持时间较长; (2)异丙肾上腺素、肾上腺素或选择性β2受体激动药,作用强而快; (3)可待因:中枢性镇咳作用强; (4)溴己新等粘痰溶解药;使痰液黏稠度降低而易于咳出. (五)论述题 1. 优点 缺点 肾上腺素 (1)作用强快,平喘疗效确切;(2)有α受体兴奋激动作用,使粘膜充血水肿减轻. (1)作用短暂;(2)口服无效,使用不方便;(3)量大可致心律失常. 异丙肾上腺素 (1)平喘作用强而快;(2)可气雾和舌下给药. (1)作用短暂;(2)激动β1受体,可致心悸、心律失常;(3)反复用药易产生耐受性. 沙丁胺醇 (1)兴奋β2受体>β1受体,故对心脏兴奋性弱;(2)作用强而快、维持时间较长;(3)给药方便,可口服或气雾给药. (1)对β1受体仍有一定兴奋作用;(2)有骨骼肌震颤和代谢紊乱等不良反应;(3)反复用药易产生耐受性. 2.茶碱通过抑制磷酸二酯酶,使细胞内cAMP含量提高,继而激活蛋白激酶A(PKA)与蛋白激酶G(PKG),使平滑肌松弛.茶碱还增加内源性儿茶酚胺的释放、阻断腺苷受体、抑制腺苷的促肥大细胞释放组胺和白三烯作用,干扰气道平滑肌的钙离子转运.茶碱的药理作用为:①松弛支气管平滑肌,对支气管粘膜的充血、水肿也有缓解作用.②呼吸兴奋作用,对慢性阻塞性肺疾患患者,可增强呼吸深度,还能增强膈肌收缩力,尤其在膈肌收缩无力时作用更明显.③强心作用,茶碱能增强心肌收缩力和心输出量,并能降低右心房压力,增加冠状动脉血流量,还有较弱的利尿作用,故可用于心源性哮喘. 3. 色甘酸钠能 ①稳定肥大细胞膜,抑制肥大细胞由抗原诱发的过敏介质(如组胺、白三烯和缓激肽等)释放.②既阻断肥大细胞介导的EAR,又抑制嗜酸性粒细胞、巨噬细胞介导的LAR,长期应用可降低气道的高反应性.③抑制呼吸道感觉神经末梢与呼吸道神经原性炎症.抑制二氧化硫、缓激肽、冷空气、运动等引起的支气管痉挛.上述作用能减低因吸入抗原而引起的支气管收缩反应、预防哮喘的发作. 【延伸阅读】 一、免疫调节剂的平喘作用 哮喘的发病机制非常复杂,至今尚未完全清楚,这也是制约平喘药发展的一个重要因素. 长期以来人们认为肥大细胞和嗜酸粒细胞是哮喘炎症的关键细胞,它们通过释放已经生成并储存于细胞内的炎症介质和新生炎症介质起作用.后者可直接作用于气道,或通过神经机制间接作用于气道.但随着免疫学和分子生物学的发展,人们发现在整个炎症反应中起着关键作用的似乎是能够释放多功能细胞因子的T淋巴细胞. T细胞有两种类型:TH1细胞能产生IL-2和γ-干扰素,Th2细胞能产生IL-4、IL5、IL-6、IL-9和IL-13等细胞因子并介导过敏性炎症反应.TH1的γ-干扰素能够抑制IgE的合成和TH2前期细胞的分化.新型免疫调节剂可使CD4 T淋巴细胞从TH2型向TH1型改变,从而抑制细胞因子的产生、减轻炎症反应. 对哮喘免疫学机制的认识也带来药物的革命.大量针对免疫级联反应过程不同环节的靶向治疗药物问世.如针对IL-4, IL-5, 和IL-13的单克隆抗体、细胞粘附分子拮抗剂、蛋白酶抑制剂等,均被证明具有平喘作用.被证实有效减轻哮喘症状的还有:免疫抑制剂环孢素、肿瘤坏死因子(TNF)α拮抗剂等. 已在临床广泛应用的奥马佐单抗与肥大细胞和其他炎性细胞膜表面的IgE抗体结合,抑制IgE结合于肥大细胞;由于对已经与肥大细胞结合的IgE没有活化作用,因此不会刺激肥大细胞脱颗粒.药物还可抑制B淋巴细胞合成IgE.目前已能通过基因工程的手段取代部分氨基酸,使鼠源的抗体人源化,使之不会引起用药者的过敏反应.奥马佐单抗对中到重度哮喘发作患者的临床应用效果显著,不仅可减少糖皮质激素的用量,而且可使住院患者病情加重率降低88%. 还有证据表明,哮喘的发作和加重与慢性气道衣原体或支原体感染有关,临床尝试采用大环内酯类和其他抗生素的抗感染治疗,或将成为哮喘有效治疗的新突破. 二、平喘新药及其新靶点 围绕传统靶点,新型治疗药物不断涌现. 1. 长效β2受体激动药 长效β2受体激动药如indacaterol和vilanterol,由于与受体结合后的分离较慢,疗效维持较久,每日用药一次即可;由于β2受体激动可能通过与β-抑制蛋白的相互作用而激活炎症通路,不具有β-抑制蛋白相互作用的新型β2受体激动药可以较少激活炎症反应,且较少产生耐受性. 2.长效抗胆碱药 可每日用药一次,用于治疗COPD和严重哮喘发作.抗胆碱药与β2受体激动药合用具有相加作用.机制在于①抗胆碱药阻断M2受体可以易化β2受体激动药对腺苷酸环化酶的激活; ②阻断M3受体可抑制其介导的肌醇磷脂的水解,从而增强β2受体激动药的效应. 3.非甾体类的选择性糖皮质激素受体激动药 为针对糖皮质激素耐药的新型药物,以反式阻抑通路为靶点,抑制NF-κB诱导的炎症基因,降低与反式激活通路相关的糖皮质激素的副作用,理论上也可降低哮喘病人的糖皮质激素抵抗. 4. PDE4选择性抑制剂 磷酸二酯酶(PDE)是水解cAMP和cGMP并使之失活的关键酶和唯一途径.PDE活性是调控细胞内信号转导的强度和持续时间的重要因素.至今已检点出PDE有11个家族,共30余种.cAMP特异性PDE4是炎症、肺部平滑肌和神经上主要的PDE同工酶,是cAMP代谢的主要调节者,有四个亚型(PED4A、B、C、D).PDE4选择性抑制剂是一类作用于细胞内作用靶点的新型抗炎药物,对慢性气道疾病如哮喘和COPD的治疗作用也已被证实,在欧洲已被用于治疗严重COPD.我国学者也以PDE4为靶点研制了新型的药物,并取得一定的研究成果.例如ciclamilast是我国自行开发的结构类似于PDE4选择性抑制剂piclamilast的"me-too"药.ciclamilast能直接松弛气管平滑肌,与ISO有协同作用,与piclamilast药效大致相同.此外,ciclamilast能够一直致敏豚鼠抗原攻击后气道阻力的增加及肺顺应性的下降,抑制小鼠气道高反应性,减轻致敏小鼠抗原攻击引起的气道嗜酸粒细胞的浸润,抑制肺组织细胞因子IL-4、IL-5、IL-8和TNF-α以及趋化因子的表达,其对PDE4的抑制作用略强,有望成为平喘新药. 5. 白三烯抑制药 包括白三烯受体拮抗剂、5-脂氧化酶抑制剂等.白三烯和激素敏感性炎症介质是哮喘的两个重要炎症通路,白三烯还与其他细胞因子及炎症介质相互作用和互相增强.抑制白三烯合成的药物如5-脂氧合酶(5-LOX)抑制药或磷脂酶A2(PLA2)抑制药,能够抑制众多炎症介质的合成,尽管目前在治疗哮喘时的安全性和有效性尚难以与吸入性糖皮质激素相比较,但这种以炎症信号通路及其分子为靶点的药物治疗理念将为未来的药物开发提供方向. 6.血栓烷A2受体拮抗剂: TXA2是重要的致喘介质,可导致支气管痉挛、渗出增加和气道高反应增高等.TXA2受体拮抗剂塞曲司特可抑制支气管收缩、降低气道高反应、拮抗胆碱或甲基胆碱所诱发的哮喘、抑制TXA2、PAF、LT引起的支气管收缩、显著降低痰液中ECP的浓度等,具有良好的平喘作用. 磷脂酶D(PLD)在哮喘发病的炎症和变态反应中有着重要的作用.有科学家通过PLD活性、炎症程度的量效与时效研究证明,炎症渗出的白细胞PLD活性升高是原发性的,表明PLD有望成为一个新型抗炎药的靶分子. 7. RhoA/Rho激酶抑制剂 RhoA/Rho激酶参与细胞有丝分裂、粘附、细胞骨架调整、肌细胞收缩等过程,RhoA/Rho激酶信号通路调控气道炎症细胞迁移、趋化和浸润过程中,对气道炎症、气道重塑和气道高反应性起重要的作用.RhoA/Rho激酶抑制剂成为哮喘治疗的新靶点.实验室研究及初步临川研究已证实RhoA/Rho激酶抑制剂Y-27262、法舒地尔(HA-1077)及其衍生物能抑制呼吸道炎症、舒张支气管平滑肌、改善哮喘症状.降脂药物他汀类作为非特异性Rho激酶抑制剂,在动物哮喘模型也发现具有明显抗炎和抗气道重塑作用. 8.VLA-4拮抗剂BIO-1211 VLA-4(极迟抗原4)是跨膜糖蛋白整合素超家族中的一员,是α和β二聚体,白细 胞在VCAM-1和VLA-4的相互作用下黏附于血管壁,迁移至血管外,浸润到局部组织,释放炎症介质、趋化因子和细胞因子,导致各种变态反应性疾病.因此,目前国际上已经公认VLA-4是一个抗炎药的新靶点,其拮抗剂BIO-1211对大鼠嗜酸性粒细胞趋化、聚集和释放有抑制作用;具有抑制小鼠气道高反应性,减轻致敏小鼠抗原攻击引起的气道嗜酸性粒细胞的浸润,抑制肺组织细胞因子TNF-α以及趋化因子表达. 9.化疗药物 抗生素 抗生素常用于哮喘发作的病人,尤其是在有呼吸道感染时.红霉素对支气管哮喘有效,尤其对慢性哮喘有良好作用.目前可能的机理:(1)抑制中性细胞被细胞趋化;(2)抑制氧自由基生成;(3)抑制T淋巴细胞的功能,从而影响炎症介质的产生.患者在无细菌感染时少量用药即可见效,停用红霉素后复发者再用仍可缓解,说明治疗哮喘的作用与抗菌无关. 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤和金制剂都曾被报道能缓解哮喘症状,平喘作用缓慢,特别适用于激素依赖性哮喘.其机制被认为是通过抑制T淋巴细胞释放炎症介质,抑制多核白细胞和单核细胞的趋化,抑制白细胞介素1和白三烯,以及抑制嗜碱性细胞细胞释放组胺而使哮喘缓解.但这一报道未得到后续研究的证实. (李庆平、汪红仪) 第二十二章 消化系统疾病的临床用药 【学习目标】 1. 了解消化性溃疡的病因及治疗药物进展,常用抗酸剂的药理作用、不良反应及其复方制剂的构成与应用. 2. 掌握常用抑酸药H2受体拮抗剂(雷尼替丁,法莫替丁)和质子泵抑制剂(奥美拉唑,兰索拉唑)的药理作用与机制、临床应用及评价、不良反应与防治以及药物相互作用. 3. 掌握胃黏膜保护药硫糖铝、枸橼酸铋钾、米索前列醇的药理作用与机制、临床应用及评价、不良反应与防治、药物相互作用以及用法用量与注意事项. 4. 掌握有效杀灭Hp的常用抗菌药物(阿莫西林,甲硝唑,呋喃唑酮)的应用、不良反应与防治,以及临床常用根除Hp的三联疗法方案. 5. 熟悉胃食管反流病的治疗药物:抗酸药铝碳酸镁,抑酸药H2受体拮抗剂(雷尼替丁,法莫替丁)和质子泵抑制剂(奥美拉唑,兰索拉唑),以及促动力药和黏膜保护剂的临床应用与评价. 6. 熟悉溃疡性结肠炎的常用治疗药物:氨基水杨酸类(柳氮磺吡啶,5-氨基水杨酸)、肾上腺皮质激素类和免疫抑制剂(硫唑嘌呤,环孢素)的临床应用与评价. 7. 熟悉克罗恩病的药物治疗:药物治疗方案的选择与应用,新型糖皮质激素类(布地奈德,间苯磺酸泼尼松龙),新型免疫调节剂(肿瘤坏死因子抑制药,淋巴细胞信息通路抑制药等)的临床应用与评价. 8. 熟悉急、慢性胆囊炎治疗的方法和常用药物;掌握胆石症溶解药物熊去氧胆酸的体内过程、药理作用与机制、临床应用及评价、不良反应与防治、药物相互作用、以及用法用量与注意事项. 9. 了解非病毒性肝炎的类型、治疗原则;熟悉保肝药物联苯双酯、甘草酸二铵、促肝细胞生长素、肌苷、门冬氨酸钾镁、葡醛内酯、三磷酸腺苷二钠以及糖皮质激素(泼尼松、泼尼松龙)的药理作用、临床应用、不良反应与注意事项. 10. 熟悉抗脂肪肝药物甲硫氨酸、熊去氧胆酸及调节血脂药的药理作用、临床应用、不良反应与注意事项. 11. 了解肝硬化的并发症和治疗原则. 12. 掌握门脉高压症的防治药物:血管收缩药(三甘氨酰赖氨酸加压素,奥曲肽,β受体阻断剂),血管扩张剂(有机硝酸酯类,钙通道阻滞剂,α受体阻断剂)的药理作用、临床应用、不良反应与注意事项;以及联合用药. 13. 掌握肝性脑病(肝昏迷)治疗药物:降血氨药(乳果糖、新霉素等),纠正氨基酸失衡(补充支链氨基酸)和多巴胺前体类药(左旋多巴)的药理作用、临床应用、不良反应与注意事项. 【内容要点】 一、消化性溃疡的临床用药 降低胃内酸度的药物包括抗酸药和抑酸药,其中抗酸药为无机弱碱类,能直接中和胃酸;抑酸药则是抑制胃酸的分泌,主要包括H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂,是目前治疗消化性溃疡的一线药物. 抗酸药的特点是作用时间短,服药次数多,容易发生便秘或腹泻等副作用.现已很少单独应用,常制成复方制剂,以增强疗效,降低不良反应,作为溃疡止痛的辅助治疗.抑制胃酸分泌效果最佳的药物为H2受体拮抗剂,而质子泵抑制剂的抑酸作用最强,已成为目前治疗溃疡病的首选药物.胃黏膜保护药主要通过增强黏膜的防御和(或)修复功能,促进溃疡的愈合,因而广泛用于溃疡病的治疗.在明确Hp与消化性溃疡发病关系后,抗Hp治疗已成为溃疡治疗的重要环节.目前发展了以铋剂或以质子泵抑制剂为基础的三联疗法,此类三联疗法Hp的根除率平均可达90%左右,已成为抗Hp治疗消化性溃疡的主要趋势. 二、胃食管反流病的临床用药 药物治疗通过增强抗反流屏障的作用,提高食管的清除能力,改善胃排空和幽门括约肌的功能,防止十二指肠反流,抑制酸分泌、减少反流物中酸或胆汁等含量,降低反流物的损害性,保护食管黏膜,促进修复;从而达到解除症状,治疗反流性食管炎,预防并发症和防止复发等目的. 抗酸药可迅速中和胃酸,提高胃内及食管下段pH值,临床常用于即刻缓解症状.H2受体拮抗剂可缓解症状、使食管炎好转或治愈,适用于较轻型的胃食管反流病患者.质子泵抑制剂 消除症状及治愈食管炎方面优于H2受体拮抗剂,是胃食管反流病的主要治疗措施,尤适合用于症状重、有严重食管炎的患者.促动力药能增强胃肠平滑肌的收缩,加强转运和排空以及协调胃肠功能,有利于减少胃食管反流,疗效与H2受体拮抗剂相当,对伴随的腹胀、嗳气等症状的效果优于抑酸药,可用于不愿长期服用抑酸剂的患者,或与抑酸剂联合应用.胃黏膜保护剂适用于胃食管反流病引起的食管糜烂溃疡者,一般不单独用于胃食管反流病的治疗. 三、炎症性肠病的临床用药 炎症性肠病主要包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)两种.①溃疡性结肠炎目前认为主要与免疫异常有关.常用治疗药物为氨基水杨酸类、肾上腺皮质激素类和免疫抑制剂.②克罗恩病与溃疡性结肠炎的临床表现有所不同,但在病因和发病机制上有许多相似之处,因而治疗多采用同类药物.另外,研制的新型糖皮质激素类药物局部浓度高、吸收后经肝脏迅速清除的药物,可达到局部抗炎作用强而全身不良反应少的目的.新型免疫调节剂今后在炎症性肠病的治疗中可能发挥重大作用. 四、胆道疾病的临床用药 这类药物主要是通过促进胆汁分泌、降低胆汁中胆固醇饱和度,或是增强胆囊收缩、舒张Oddi's括约肌等而发挥作用. 急性胆囊炎以解痉、镇痛和抗菌药物治疗为主.慢性胆囊炎的非手术治疗主张低脂饮食,消炎利胆,必要时行溶石治疗.胆石症目前常用的溶胆石药物为熊去氧胆酸等,统称为胆酸疗法,已成为临床治疗的重要手段. 五、非病毒性肝炎的药物治疗 非病毒性肝炎是指非病毒引起的肝炎,常见的有酒精性、药物性、自身免疫性、脂肪肝等,这类肝炎不需要抗病毒治疗,但原因、病情不同,治疗方法有所不同,效果也不同.治疗原则包括病因治疗、营养治疗、症状治疗等.药物治疗主要有保护肝细胞,调节免疫,抗脂肪肝,以及使用大环内酯类抗生素等. 目前使用的保肝药物种类繁多,但疗效并不确切.《国家基本药物目录》(2012年版)列出的肝胆疾病用药包括联苯双酯、促肝细胞生长素、甘草酸二铵、肌苷、门冬氨酸钾镁、葡醛内酯、三磷酸腺苷二钠均有一定的保肝作用.糖皮质激素在近期内有改善症状,使血清胆红素和转氨酶下降的作用,可作为急性重症肝炎、急性淤胆型肝炎的辅助治疗,短期应用. 脂肪肝除了饮食和运动、祛除病因和治疗原发病外,目前尚无治疗的特效药,包括熊去氧胆酸及甲硫氨酸在内的药物治疗效果,均有待临床进一步验证.各种调血脂药通过不同途径可降低血浆血脂水平,使肝内的脂肪沉积得到改善. 六、肝硬化的药物治疗 肝硬化是慢性肝炎和肝纤维化发展的结果.治疗原则包括注意休息和饮食调节,改善肝功能,抗肝纤维化治疗,防治并发症,以及肝移植.肝硬化失代偿期并发症较多,如食管胃底静脉曲张、腹水、肝性脑病、并发感染等,后果严重,应积极抢救治疗. 食管静脉曲张破裂出血是门脉高压症十分严重的并发症,治疗药物主要为血管活性药物.其中血管收缩药物通过降低内脏动脉血流,而降低门脉压力,临床常用的为血管加压素、生长抑素、β受体阻滞剂等;血管扩张剂通过减低肝内和(或)肝外阻力而降低门脉压力,减少门静脉血流,药物有硝酸盐类、钙通道阻滞剂、α受体阻断剂等. 肝性脑病(肝昏迷)也是肝硬化的主要并发症之一.药物治疗主要包括:①降血氨药,如乳果糖、新霉素等;②纠正氨基酸失衡,补充支链氨基酸;③多巴胺前体类药,如左旋多巴等. 【试题】 (一)单选题 1. 下列何种抗酸药起效快、作用强、持续时间短且产气(??? ) A. 氢氧化镁 B. 三硅酸镁 C. 碳酸氢钠 D. 氢氧化铝 E. 碳酸钙 2. 尼扎替丁抑制胃酸分泌的机制是(??? ) A. 阻断M受体 B. 保护胃粘膜 C. 阻断H1受体 D. 促进PGE2合成 E. 阻断H2受体 3. 下列那种药品属于胃壁细胞H+泵抑制药(??? ) A. 西米替丁 B. 哌仑西平 C. 奥美拉唑 D. 丙谷胺 E. 硫糖铝 4. 不用于治疗消化性溃疡病的药物是( ) A. 柳氮磺吡啶 B. 铝碳酸镁 C. 米索前列醇 D. 埃索美拉唑 E. 雷尼替丁 5.一名36岁女性反流性食管炎患者,服用泮托拉唑治疗后,以下哪一症状最可能是其引起的不良反应( ) A. 呕吐 B. 便秘 C. 头痛 D. 烧心 E. 感觉异常 6. 用于溃疡性结肠炎治疗的药物是( ) A. 联苯双酯 B. 熊去氧胆酸 C. 枸橼酸铋钾 D. 左旋多巴 E. 5-氨基水杨酸 7. 用于消除或溶解胆结石的药物是( ) A. 甘草酸二铵 B. 熊去氧胆酸 C. 枸橼酸铋钾 D. 葡醛内酯 E. 布地奈德 8. 具有抗脂肪肝作用的药物是( ) A. 甘草酸二铵 B. 熊去氧胆酸 C. 枸橼酸铋钾 D. 葡醛内酯 E. 泼尼松龙 9. 可用于克罗恩病治疗的药物是( ) A. 甘草酸二铵 B. 考来烯胺 C. 布地奈德 D. 葡醛内酯 E. 肌苷 10. 用于肝性脑病治疗的药物是( ) A. 联苯双酯 B. 熊去氧胆酸 C. 枸橼酸铋钾 D. 乳果糖 E. 奥曲肽 (二)多选题 11. 消化性溃疡药物的治疗目的是( ) A. 保护胃黏膜防止复发 B. 促进溃疡的愈合 C. 止痛 D. 降低消化道分泌功能 E. 促进有害物质排泄 12. 抗酸药的抗消化性溃疡作用主要表现在( ) A. 解除胃酸对黏膜的侵蚀和对溃疡面的刺激 B. 中和过多胃酸 C. 降低胃蛋白酶分解胃壁蛋白的活性 D. 促进黏液分泌 E. 抑制H+-K+-ATP酶活性 13.西咪替丁的药理作用包括( ) A.抑制胃酸分泌 B.抑制肝药酶 C.抑制延髓化学催吐感受区胆碱受体 D.拮抗组胺的舒张血管作用 E.阻断α受体 14.奥美拉唑临床可用于( ) A.十二指肠溃疡 B.急性上消化道出血 C. NSAID溃疡 D. 溃疡性结肠炎 E.反流性食管炎· 15.奥美拉唑的药理作用有( ) A.减少胃壁细胞分泌H+ B.增加胃黏膜血流量 C.减少胃黏液分泌 D.促进HC03-分泌 E. 黏附于胃上皮细胞和溃疡基底膜上,形成溃疡保护膜 16.硫糖铝的药理作用有( ) A. 黏附于胃上皮细胞和溃疡基底膜上,形成溃疡保护膜 B.促进黏膜增生修复 C.降低胃蛋白酶活性 D.促进胃黏膜合成前列腺素 E.中和胃酸 17.甲氧氯普胺的作用机制与哪些受体有关 A. D2受体 B. H2受体 C. N1受体 D. 5-HT3受体 E. 5 -HT4受体 18.具有抗脂肪肝作用的药物包括( ) A. 甲硫氨酸 B.熊去氧胆酸 C.苯扎贝特 D.洛伐他汀 E.14-氨基酸注射液-800 19.可用于胃食管反流病治疗的药物有( ) A. 铝碳酸镁 B.法莫替丁 C.奥美拉唑 D.硫糖铝 E.多潘立酮 20.可用于门脉高压症治疗的药物有( ) A.普萘洛尔 B.硝酸甘油 C. 硝苯地平 D. 酚妥拉明 E.奥曲肽 (三)填空题 1. 目前治疗溃疡病的一线抑酸药物有_和_两类,常用代表药物是_和_ 2. 米索前列醇属_类药物,具有_作用,可用于治疗_和_病. 3. 可用于胃食管反流病治疗的药物有_和_四类. 4. 炎症性肠病包括_和_两种不同的疾病,在病因和发病机制上有相似之处,因而可同样采用_和_两类药物治疗. 5. 新型糖皮质激素类可达到局部抗炎作用强而全身不良反应少的目的,代表药物为_和_ 6. 急性胆囊炎主要采取_和_治疗,慢性胆囊炎则主要采取_和_治疗. 7. 常见的非病毒性肝炎主要有_和_等肝炎. 8. 葡萄糖醛酸内酯进入机体后_打开,变为_可降低_酶的活性,使_含量增加,贮量减少. 9. 熊去氧胆酸可促进_______分泌,防止________结石的形成;还有类似________的作用,可降低_______,用于脂肪肝的治疗. 10. 门脉高压症的治疗主要为_药物,包括_和_两大类. 11. 肝性脑病(肝昏迷)的治疗药物主要包括: 12. 左旋多巴经_酶作用生成_后者能取代_等"假神经递质",恢复大脑功能. (四)名词解释 1. 消化性溃疡(peptic ulcer) 2. 质子泵(proton pump) 3. 非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drug,NSAID) 4. 胃食管反流病(gastro-esophageal reflux disease,GERD) 5. 促动力药(prokinetics) 6. 炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD) 7. 胆酸疗法 8. 血管活性药物 9. "假神经递质" 10. 保肝药物 (五)简答题 1. 治疗消化性溃疡的药物分类及代表药有哪些? 2. 用于治疗胃食管反流病的药物有哪几类? 3. 炎症性肠病的治疗药物有哪几类,代表药物是什么? 4. 非病毒性肝炎的治疗药物有哪几类? (六)论述题 1. 试述质子泵抑制剂的药理作用与机制. 2. 硫糖铝的药物相互作用有哪些,如何避免? 3. 柳氮磺吡啶治疗溃疡性结肠炎应如何应用?注意事项是什么? 4.试述熊去氧胆酸的药理作用与用途. 5.奥曲肽预防和治疗食管静脉曲张出血的作用机理有哪些? 6.乳果糖降血氨的作用机制有哪些? 【答案】 (一)单选题 1.C 2.E 3.C 4.A 5.C 6.E 7.B 8.B 9.C 10.D (二)多选题 11.ABC 12.ABC 13.ABD 14.ABCE 15.AB 16.ABCD 17.ADE 18.ABCD 19.ABCDE 20. ABCDE (三)填空题 1. H2受体拮抗剂,质子泵抑制剂,雷尼替丁,奥美拉唑. 2. 前列腺素,前列腺素E,胃及十二指肠溃疡,胃食管反流病. 3. 抗酸药,抑酸药,促动力药,黏膜保护药. 4. 溃疡性结肠炎,克罗恩病,基水杨酸类,肾上腺皮质激素类. 5. 布地奈德,间苯磺酸泼尼松龙.6. 解痉、镇痛,抗菌,利胆,溶石. 7. 酒精性肝炎,药物性肝炎,自身免疫反应性肝炎,脂肪肝. 8. 内酯环,葡糖醛酸,肝淀粉酶,肝糖原,脂肪. 9. 胆汁,胆固醇,消胆胺,血脂. 10. 血管活性,血管收缩药,血管扩张剂. 11. 降血氨药,纠正氨基酸失衡,多巴胺前体类药. 12 多巴脱羧酶,多巴胺,羟苯乙醇胺、酪胺. (四)名词解释 1. 消化性溃疡:主要指发生在胃和十二指肠球部的慢性溃疡,即胃溃疡和十二指肠溃疡. 2. 质子泵:也称酸泵,是一种氢离子ATP酶(H+-K+-ATP酶),可将壁细胞内的H+泵出至胃腔,同时将细胞外的K+泵入壁细胞内. 3. 非甾体抗炎药:指化学结构为非甾体(糖皮质激素)类的解热镇痛抗炎药,如阿司匹林,吲哚美辛等. 4. 胃食管反流病:是指胃、十二指肠内容物反流入食管引起烧心等症状,并可导致食管炎和咽、喉、气道等食管以外的组织损害. 5. 促动力药:能增强胃肠平滑肌的收缩,加强胃转运和排空以及协调胃肠功能,有利于减少胃食管反流的药物. 6. 炎症性肠病:系由发生在结肠或小肠的慢性非特异性炎症引起,主要包括溃疡性结肠炎和克罗恩病. 7. 胆酸疗法:常用的溶胆石药物有鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸等,统称为胆酸疗法. 8. 血管活性药物:包括血管收缩药和血管扩张剂,通过调节过多的内脏循环血液,降低门静脉和曲张静脉的压力,防治食道静脉曲张出血. 9. "假神经递质":肝性脑病时,大量的芳香氨基酸进人脑内脱羧后成为具有假性神经递质的羟苯乙醇胺、酪胺等,从而引起肝昏迷. 10. 保肝药物:指保护肝细胞膜,减轻肝细胞损伤,促进肝细胞再生,加速肝脏组织修复,改善肝功能,有保护肝脏及解毒作用的药物. (五)简答题 1. 治疗消化性溃疡的药物有:①抗酸药,如氢氧化铝凝胶、三硅酸镁等.②抑酸药,如H2受体拮抗剂(西咪替丁,雷尼替丁等);质子泵抑制剂(奥美拉唑、兰索拉唑等).③胃黏膜保护药,如硫糖铝,枸橼酸铋钾等.④根除幽门螺杆菌的药物,如阿莫西林,甲硝唑等. 2. 用于治疗胃食管反流病的药物有:①抗酸药,如铝碳酸镁.②抑酸药,如H2受体拮抗剂(雷尼替丁);质子泵抑制剂(奥美拉唑).③促动力药,如多潘立酮.④黏膜保护药,如硫糖铝. 3. 炎症性肠病的治疗药物有:①氨基水杨酸类,代表药物柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸.②肾上腺皮质激素类,布地奈德、甲泼尼龙. 4. 非病毒性肝炎的治疗药物有:①保护肝细胞药物;②糖皮质激素类;③免疫调节药物;④抗脂肪肝药物. (六)论述题 1. 质子泵抑制剂的药理作用与机制:质子泵是一种氢离子ATP酶(H+-K+-ATP酶),可将壁细胞内的H+泵出至胃腔,同时将细胞外的K+泵入壁细胞内.质子泵抑制剂到达壁细胞内的酸性环境(分泌小管腔、小管泡腔),代谢成为次磺酰胺类化合物后,抑制H+-K+-ATP酶,具有强大的抑制胃酸分泌的作用. 质子泵抑制剂还具有保护胃黏膜和直接的抗幽门螺杆菌作用.质子泵抑制剂升高胃内pH,从而使不耐酸的抗生素能发挥其最大的杀菌能力. 2.硫糖铝的药物相互作用有:可降低华法林、地高辛、喹诺酮类药物(如环丙沙星、洛美沙星等)、苯妥英、布洛芬、氨茶碱、甲状腺素和脂溶性维生素A、D、E、K等的吸收,与这些药物同时服用时,间隔时间宜在2 h以上.多酶片的药理作用与本药拮抗,合用时二者疗效均降低,不宜合用.本药在酸性环境中起保护胃、十二指肠黏膜的作用,故不宜与碱性药物合用.临床为缓解溃疡疼痛将硫糖铝与抑酸剂合用时,后者须在服用本药前半小时或后1 h给予. 3. 柳氮磺吡啶的服用剂量应根据患者对治疗的反应情况以及对药物的耐受性来决定,初始剂量为0.5g/次,2次/d,无明显不良反应者每1~2d加0.5g,至3~4g/d,维持2~3周,无效再增至4~5g/d,疗程8周,然后减量至2g/d,维持6~12个月.片剂除口服外,将药片研磨后加入生理盐水及激素等对左半结肠病变的患者进行灌肠治疗可收到较好疗效.SASP栓剂也是有效剂型,药物可深抵直肠乙状结肠区域发挥作用. 注意事项:SASP片剂应与饭同时服用,应用肠溶片能降低胃肠道不良反应的发生率.禁用于磺胺及水杨酸过敏者,对呋塞米、磺酰基类、噻嗪类利尿剂、碳酸苷酶抑制剂过敏者,对本品也会过敏;应慎用于血小板或粒细胞减少、肠道或尿路阻塞、6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏、血紫质病、肝肾功能不全者.治疗过程中还应注意:①治疗前作全血检查,以后每月复查一次;②尿液检查,观察有无磺胺结晶,长期服用可出现尿路结石. 4.熊去氧胆酸的作用与用途:①胆固醇性胆结石:UDCA可促进胆汁分泌,长期服用可使胆汁中UDCA含量增加,并提高磷脂含量,增加胆固醇在胆汁中的溶解度,防止胆固醇结石的形成.适用于不宜手术治疗的胆固醇性胆结石,结石大小与溶石成功率密切相关,起效快,治疗时间短,而且耐受性好,是溶解胆结石以及治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)的首选药物.本品不能溶解胆色素结石、混合结石及不透过X线的结石. ②抗脂肪肝作用:类似胆固醇树脂消胆胺的作用,可降低血脂,减少肝脏脂肪,并可稳定肝细胞膜和抑制单核细胞产生细胞因子;能增加肝脏过氧化氢酶的活性,促进肝糖原的蓄积,提高肝脏抗毒和解毒能力.用于非酒精性脂肪肝、肝肿大的治疗. 5.奥曲肽预防和治疗食管静脉曲张出血的作用机理包括:①选择性地收缩内脏血管平滑肌,使门静脉血流减少,门静脉压力降低;②减少肝动脉血流量,明显降低肝内血管阻力;③增加食管下段括约肌的压力,使食管曲张静脉血流量减少.另外,本品还有多种活性,如抑制生长激素、促甲状腺素、胃肠道和胰内分泌激素的分泌过多,对胃酸、胰酶、胰高血糖素和胰岛素的分泌也有抑制作用. 6.乳果糖降血氨的作用机制包括:①肠道内的氨与H+结合形成季铵盐(NH4+),不被吸收而随粪便排出,血中的氨通过肠黏膜不断扩散入肠腔,使静脉血氨迅速降低,患者由昏迷转为清醒;②本品具有双糖的渗透活性,引起渗透性腹泻,促使氨和其他含氮物质的排出;③酸化肠道,有利于乳酸杆菌等益生菌的生长,抑制大肠杆菌和肠链球菌等分解蛋白质的细菌生长;④增加细菌对氨的利用,使氨进入细菌体内,从而使氨降低. 【延伸阅读】 一、胃的分泌与消化性溃疡 胃粘膜中有三种外分泌腺:①贲门腺,属粘液腺.②泌酸腺,腺体主要有壁细胞、主细胞和颈粘液细胞,它们分别分泌盐酸、胃蛋白酶原和粘液,壁细胞还分泌内因子.③幽门腺,含有粘液细胞和G细胞,前者分泌粘液、HCO3-及胃蛋白酶原,后者分泌促胃液素.此外,每种腺体还含有干细胞,分布于腺体颈区,分裂后的子代细胞可迁移到粘膜表面,分化成上皮细胞,也可向腺体下端迁移,分化成壁细胞、粘液细胞和G细胞.主细胞正常由细胞有丝分裂而来,当损伤后进行修复时,也可从干细胞分化而来. 纯净的胃液是无色酸性液体,pH为0.9~1.5,正常成人日分泌量为1.5~2.5 L.胃液的成分除水分外,主要有盐酸(胃酸)、胃蛋白酶、粘液、HCO3—和内因子. 1.盐酸 包括游离酸和与蛋白质的结合酸,二者在胃液中的总浓度称为胃液的总酸度.正常人空腹时盐酸排出量称为基础酸排出量,为0~5 mmol/L.在食物或某些药物刺激下,盐酸排出量明显增加,最大排出量可达20~25 mmol/L.男性的酸分泌率大于女性,50岁以后分泌率有所下降. 盐酸由壁细胞分泌,盐酸排出量主要取决于壁细胞的数目,与壁细胞的功能状态也有一定关系.壁细胞与细胞间隙接触的质膜部分称为基底侧膜,膜上有Na+-K+泵(即Na+-K+-ATP酶)分布;细胞膜面向胃腔的部分称为顶端膜,细胞内有从顶端膜内陷形成的分泌小管,分泌小管在细胞内有大量的分支,小管膜上镶嵌有H+泵(也称质子泵,既H+-K+-ATP酶)和Cl—通道.壁细胞内含有丰富的碳酸酐酶,可促使细胞代谢产生的和从血液进入细胞的CO2与H2O结合,形成H2CO3,并迅即解离为H+和HCO3—.细胞内的H+逆着浓度梯度被分泌小管膜上的H+泵泵入分泌小管腔,再进入腺泡腔,K+则进入细胞内;而HCO3—则在基底侧膜上通过Cl—-HCO3—逆向转运体与Cl—交换,被转运出细胞,并经细胞间隙进入血液,Cl—则进入细胞内,再通过分泌小管的氯通道进入小管腔和腺泡腔,与H+形成HCl.壁细胞基底侧膜上的Na+-K+-ATP酶将细胞内的Na+泵出,维持细胞内的低Na+浓度;进入细胞内的K+可经分泌小管膜及基底侧膜上的K+通道扩散出细胞.在消化期,由于胃酸大量分泌,同时有大量HCO3—进入血液,形成所谓餐后碱潮.壁细胞分泌小管膜上的质子泵可被质子泵抑制剂如奥美拉唑抑制,故临床上可用这类药物治疗胃酸分泌过多. 胃酸的主要作用有:①激活胃蛋白酶原,使之转变成有活性的胃蛋白酶,并为胃蛋白酶提供适宜的酸性环境.②分解食物中的结缔组织和肌纤维,使食物中的蛋白质变性,易于被消化.③杀死随食物入胃的细菌.④与钙和铁结合,形成可溶性盐,促进它们的吸收.⑤胃酸进入小肠可促进胰液和胆汁的分泌. 2.胃蛋白酶原 胃蛋白酶原有I和Ⅱ两型,由主细胞和粘液细胞分泌,两型的功能相同.胃蛋白酶原可进入血液中,并从尿中排出,为尿胃蛋白酶原.胃蛋白酶原在pH<5.0的酸性环境中可转变为有活性的胃蛋白酶,其最适pH为2~3.已激活的胃蛋白酶也能促使胃蛋白酶原转变为胃蛋白酶,即自身催化.胃蛋白酶能使蛋白质水解,生成胨和少量多肽.但胃蛋白酶缺乏者,蛋白质消化仍正常. 3.粘液和HCO3— 胃粘膜细胞分泌两种类型的粘液,迷走神经兴奋和ACh可刺激颈粘液细胞分泌可溶性粘液,它与胃腺分泌的其他成分混合在一起,可润滑胃内食糜.位于胃腺开口之间的表面粘液细胞在受到食物的化学或机械刺激时,可分泌大量粘液,形成一松软的凝胶层,覆盖于胃粘膜表面.从胃粘膜脱落的死亡细胞也被包裹在此粘液层内.表面粘液细胞分泌的HCO3—也渗入到此凝胶层中,于是形成一层0.5~1 mm厚的粘液-碳酸氢盐屏障.这层润滑的机械与碱性屏障可保护胃粘膜免受食物的摩擦损伤,有助于食物在胃内移动,并可阻止胃粘膜细胞与胃蛋白酶及高浓度的酸直接接触,因此虽然胃腔内pH<2,但胃粘膜表面部分的pH可接近中性. 正常时,胃酸和胃蛋白酶不会消化胃粘膜本身.除了上述的粘液-碳酸氢盐屏障外,胃上皮细胞的顶端膜及细胞之间存在的紧密连接也起重要作用,它们对H+相对不通透,因此可阻止胃腔内的H+进入粘膜层内(所谓H+的"反扩散").紧密连接与粘液-碳酸氢盐屏障共同构成胃粘膜屏障.其次,胃粘膜能合成和释放大量的前列腺素(PG),它们可抑制胃酸、胃蛋白酶原的分泌,刺激粘液和碳酸氢盐分泌,使胃粘膜血管扩张,增加胃粘膜血流,因此有助于维持胃粘膜的完整和促进受损胃粘膜的修复.此外,胃粘膜上皮细胞处于不断的生长、迁移和脱落状态,因此,胃粘膜上皮是不断更新的,损伤的上皮细胞脱落,被从胃腺颈区移行的干细胞分化的新细胞所代替,这又给胃粘膜提供进一步的保护作用. 二、治疗克罗恩病的新型免疫调节剂 鉴于T淋巴细胞在炎症性肠病发病中处于中心地位,研究的重点放在能改变T淋巴细胞功能的各种细胞因子中.因此,近年来细胞因子单抗和重组细胞因子对CD的治疗作用受到重视,研制了肿瘤坏死因子抑制药、淋巴细胞信息通路抑制药以及其他抗炎性细胞因子的药物,有着良好的临床应用前景. (一)肿瘤坏死因子抑制药 (1)infliximab(CA2):是一种基因工程性IgG1鼠-人嵌合性单克隆抗体,约含75%人蛋白质及25%鼠蛋白质.可能的作用机制为:中和可溶性与跨膜性肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF);通过补体固定、抗体依赖性细胞毒性作用,以及T淋巴细胞凋亡(由抗体IgG1的Fc部分所致),使肿瘤坏死因子产生细胞溶解.临床药效学研究发现,单次输注infliximab 5mg/kg,可使2/3中度活动性CD患者2周内起效,其中约1/2(占总数1/3)达到实际临床缓解,效应持续数周至6周或以上.在肛周皮肤瘘患者中,6周内输注3次infliximab(5mg/kg,分别于0、2、6周)可使之获得明显改善,而不良反应很少,但治疗费用昂贵,长期疗效和安全性尚待进一步评价. (2)CDP 571:是一种基因工程IgG 4人体化单克隆抗体,系通过剪接小鼠抗人TNF-α单克隆抗体的补体决定簇区至人IgG 4抗体骨架中而成.约含95%人蛋白质及5%小鼠蛋白质,故其免疫原性理论上应低于infliximab.推测的作用机制为IgG 4的Fc部分产生的中和可溶性及跨膜性TNF的作用.临床对照试验表明,治疗组优于安慰药组;引流的肛周屡管患者的瘘管关闭率(25%)也优于对照组(0). (二)淋巴细胞信息通路抑制药 α4整合素在几乎所有淋巴细胞中均呈中或高水平表达,并与β1或β7亚单位合并存在,主要与内皮细胞配基(endothelial ligands)、血管细胞间黏附分子-1以及黏膜(mucosal addressin)、细胞黏附分子(Mad-CAM-1)相互发生作用.α4β7整合素与Mad-CAM-1之间的相互作用,对介导白细胞归巢(homing)至肠黏膜有重要作用.目前,已有多种抑制淋巴细胞间信息通路的药物用于IBD的治疗,包括抗α4整合素的单克隆抗体natalizumab,与抗α4 37整合素的单克隆抗体LDP-02,以及反义细胞间黏附分子-1(ICAM-1)等. (三)其他 重组IL-10是具有代表性的抗炎细胞因子,初步临床研究证实其对糖皮质激素无效的CD疗效较对照组为优.此外,IL-1受体、IL-12与IL-18的拮抗剂、抗TNF-β单抗治疗CD的研究亦显示出具有治疗CD的临床应用前景. 三、治疗门脉高压症的新型扩血管药物 (一)中枢性α受体激动剂 1985年Willett首次报道可乐定(clonidine,可乐宁、氯压啶)有降低门脉压的作用,可直接激动下丘脑及延髓中枢突触后膜α2受体,致交感冲动传出减少,使血浆儿茶酚胺、去甲肾上腺素浓度及肾素活性降低,交感神经活性降低.肝硬化门静脉高压时交感系统活动明显增强,故该药可使门静脉压力降低.这种作用不是通过减少心输出量实现的,也与体循环血液动力学改变无关,故可保持肝脏的血流灌注,有维护肝功能的作用. 研究表明,口服给药1周以上,门静脉降压机制可能与静脉给药不同,并不依赖基础交感神经活性水平,推测可能机制为激动外周血管α受体缩血管作用而使门静脉血流减少.小剂量长期应用安全有效.用法: 从0.075mg/d开始,逐日增加0.075mg/d,最大剂量可达到0.3~0.45mg/d.不良反应有口、眼、鼻干燥,心率减慢,乏力等.停药时不可骤停,以免导致反跳及交感神经活动亢进. (二)5-羟色胺受体阻滞剂 该类药物主要有酮色林(ketanerin)和利坦色林(ritanserin),肝硬化时血5-HT增加,激活门静脉系统5-HT2型(S2)受体,使门静脉收缩,压力升高,此为门静脉高压重要的维持因素.5-HT受体阻滞剂可拮抗这种作用,减低门静脉压.用法: 酮色林20~40mg,2次/d.利坦色林0.08mg/kg/d.不良反应为乏力、头晕,大剂量时可有心律紊乱、QT时间延长,故宜从小量开始,并注意监测心电图变化,有Ⅱ度以上房室传导阻滞者慎用. (三)其他 硝普钠(sodium nitroprusside)可直接松弛小动、静脉平滑肌,舒张血管,有明显的降低门脉压的作用.血管紧张素转换酶抑制剂如卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril),利尿剂如呋塞米(furosemide)、螺内酯(spironolactone),胃肠动力药如甲氧氯普胺(metoclopramide)、多潘立酮(domperidone)等也有降低门脉压的作用. (张庆柱) 第23章 前列腺疾病和勃起功能障碍的临床用药 【学习目标】 掌握抗前列腺增生药物、抗ED药物西地那非的作用机制. 2. 熟悉西地那非的不良反应和药物相互作用 3. 了解前列腺炎症治疗药物 【内容要点】 一、前列腺增生症的治疗药物 前列腺增生症即良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia, BPH),亦称前列腺肥大,是男性老年人的常见疾病.药物治疗BPH,只有缓解症状的作用,因此,原则上只适用于无手术指征的患者.药物治疗的目的在于:①消除雄激素对前列腺的作用,减少膀胱出口梗阻的静力因素;②缓解交感神经递质对前列腺平滑肌的兴奋作用,使之松弛,减轻膀胱出口的动力因素.目前常用的前列腺增生症治疗药物有α1-肾上腺素受体阻断药、5α-还原酶抑制剂、雄激素受体阻断剂等. α1-肾上腺素受体阻断剂可阻断α1受体,扩张容量血管和阻力血管,降低外周血管阻力.由于α1受体被阻断而使膀胱颈、前列腺及包膜平滑肌松弛,使尿道阻力、压力及膀胱阻力降低而明显缓解BPH的临床症状.常用的有特拉唑嗪、阿夫唑嗪、坦索罗辛;5α-还原酶抑制剂与5α-还原酶竞争性结合,抑制其活性,从而阻断睾酮转化为DHT,消除DHT诱发的前列腺增生.常用的有非那雄胺、依立雄胺;雄激素受体阻断剂与雄性激素竞争雄激素受体,并与雄激素受体结合成复合物,进入细胞核,与核蛋白结合,拮抗雄激素对前列腺的促增生作用.常用的有氟他胺、舍尼通. 二、ED治疗药物 勃起功能障碍(erectile dysfunction,ED)是指男性阴茎持续地或反复地不能达到或维持足够硬度的勃起以完成满意的性生活.西地那非能通过抑制阴茎海绵体内的PDE-5活性,提高cGMP的浓度,增强NO的作用.即性刺激时,NO释放造成的cGMP增加可因西地那非对PDE-5的抑制而增强,从而促进了阴茎海绵体平滑肌的松弛,阴茎勃起.不良反应有心肌梗死、心脏性猝死、心律失常、低血压、脑出血、一过性局部缺血性休克和高血压等.药物相互作用表现在以下几个方面:①与有机硝酸酯类合用时,因其对PDE5的抑制,阻止cGMP的降解而增强硝酸酯类的降血压作用;②与肝微粒体代谢酶抑制药酮康唑、伊曲康唑、红霉素、西眯替丁合用时,其血药浓度增高,清除率下降;而与药酶诱导药利福平、苯巴比妥、卡马西平、苯妥因、乙醇等合用,可加快其清除,血药浓度降低,以致疗效降低或丧失.PDE-5抑制剂除了西地那非以外,还有伐地那非(vardenafil)、他达拉非(tadalafil).其药理作用、不良反应以及药物相互作用等与西地那非相似. 常用的抗BPH、抗ED治疗药物 药物及分类 作用机制 药理作用 临床应用 药动学 不良反应 抗BPH药α1-肾上腺素受体阻断剂 特拉唑嗪 阿夫唑嗪 坦索罗辛 5α-还原酶抑制药 非那雄胺 依立雄胺 雄激素受体阻断药 氟他胺 ED治疗药物 西地那非 阻断α1受体 阻断α1受体 阻断α1受体 竞争性抑制5α一还原酶 非竞争性抑制5α一还原酶 与雄激素竞争雄激素受体 抑制PDE-5活性 缓解BPH 缓解BPH 缓解BPH 缓解BPH 拮抗雄激素对前列腺的促增生作用 使NO升高,缓解ED BPH,高血压 BPH ,高血压 BPH BPH BPH 抗ED 口服吸收快. 生物利用度为64% 口服吸收缓慢. t1/2为6h,生物利用度为30% 口服吸收迅速,t1/2为7.5h 口服吸收迅速完全.主要经尿排泄. 体位性低血压 体位性低血压 肾功能不全患者慎用 性欲下降,阳痿及射精量减少 需连续服用4个月以上 肝功损害、精子数减少 心血管系统反应 【试题】 (一)单选题 1.下列哪个药物为治疗BHP的药物: A.普萘洛尔 B.肾上腺素 C.育亨宾 D.前列腺素 E.特拉唑嗪 2.下列哪个药物是治疗BHP的5α-还原酶抑制剂: A.阿夫唑嗪 B.坦索罗辛 C.西地那非 D.非那雄胺 E.氟他胺 3.哪个药是竞争性5α一还原酶抑制剂而用于抗BHP: A.依立雄胺 B.特拉唑嗪 C.妥拉唑林 D.哌唑嗪 E.非那雄胺 4.治疗BHP的雄激素受体阻断药是: A. 多巴酚丁胺和氟他胺 B. 多巴胺和阿夫唑嗪 C.氟他胺和舍尼通 D.非那雄胺和舍尼通 E. 特拉唑嗪和依立雄胺 5.西地那非通过哪个作用机制抗ED: A.促进雄激素生成 B.兴奋中枢神经系统 C.抑制PDE-5活性 D.促进PDE-5活性 E.抑制雄激素的分解 6.下列哪一项不是西地那非的适应症: A.功能性ED B.器质性ED C.糖尿病伴有ED D.无ED但欲加强性功能 E.脊髓损伤伴有ED 7.下列哪项不是西地那非的禁忌症: A.对西地那非过敏者 B.正使用硝酸甘油者 C.正使用硝普钠和其他有机硝酸盐者 D.儿童 E.前列腺根治切除术后ED 8.下列那个药物不是抗ED药物: A.阿扑吗啡 B.前列腺素El C.拉贝洛尔 D.育亨宾 E.酚妥拉明 9.有关西地那非的药代动力学,哪项错误 A.血浆蛋白结合率均为96 % B.绝对生物利用度约为40% C.主要以代谢产物的形式从尿中排出(约为口服剂量的80%) D.空腹状态下口服达峰时间约30 min~120 min E.半衰期约为4 h 10.有关阿扑吗啡的叙述,哪项正确: A.阿扑吗啡是一种鸦片制剂 B.可成瘾 C.使用后会改变性欲 D.激动多巴胺受体,启动勃起功能,使阴茎海绵体血管扩张充血而治疗ED.E.不能激活NOS,不能使NO合成增加 (二)多选题 1.西地那非的适应症包括: A.功能性ED B.器质性ED C.抑郁症ED D.脊髓损伤ED E.服硝酸甘油的心绞痛患者ED 2.属于抑制PDE-5的抗ED药物有: A.伐地那非 B.西地那非 C.达菲 D.阿扑吗啡 E.他达拉非 3.有关西地那非的叙述,哪些正确: A. 高脂饮食可影响其吸收,致Cmax降低 B.主要通过CYP3A4(主要途径)和CYP2C9 (次要途径)清除 C. 没有性刺激时,西地那非在通常剂量下是不起作用的 D.与CYP抑制药酮康唑、红霉素等合用时,其血药浓度增高 E.与硝酸甘油合用时,因其对PDE5的抑制,阻止cGMP的降解而降低硝酸甘油的降血压作用 4.目前常用的前列腺增生症治疗药物有: A. α1-肾上腺素受体阻断药 B.5α-还原酶抑制剂 C.孕激素类 D.雄激素受体阻断剂 E.PDE-5抑制剂 5. 西地那非的不良反应有: A.心肌梗死、心脏性猝死、心律失常、低血压、脑出血、一过性局部缺血性休克和高血压 B.勃起时间长,异常勃起、血尿 C.焦虑、癫痫发作 D.复视、短暂视觉丧失或视力下降 E.视觉蓝绿模糊、光感增强、结膜炎、眼出血、眼压升高 6.下列哪些药物是抗ED药物: A. 阿扑吗啡和吗啡 B.西地那非和他达拉非 C. 酚妥拉明和育亨宾 D.十一烷酸睾酮和前列腺素E1 E.伐地那非和棉酚 (三)填空题 1. 目前常用的前列腺增生症治疗药物有(等. 2. 坦索罗辛是一种新型的( ),可选择性阻断( ),并选择性地作用于(从而缓解梗阻症状,很少影响到血管平滑肌的张力. 3. 西地那非与( )合用时,因其对PDE5的抑制,阻止cGMP的降解而增强(的降血压作用. 4. PDE-5抑制剂除了西地那非以外,还有( 5. 育亨宾是从育亨宾树皮中提得的(它具有阻断神经节前(使血管平滑肌扩张,阴茎血流量增加;还能增加外周交感神经兴奋性,从而诱发阴茎充血而勃起. (四)名词解释 1. 勃起功能障碍(erectile dysfunction,ED) (五)简答题 1.简述前列腺炎症的药物治疗原则 2.简述前列腺增生的促发因素 3.简述西地那非的临床应用 (六)论述题 1.常用的治疗前列腺增生的药物有哪几类?试述其作用靶点和代表药物. 2.简述西地那非的作用机制? 3. 为什么西地那非不能与红霉素合用? 【参考答案】 (一)单选题 1.E 2.D 3.E 4.C 5.C 6.D 7. E 8.C 9.C 10.D (二)多选题 1.ABCD 2.ABE 3.ABCD 4.ABCD 5.ABCDE 6.BCD (三)填空题 1. 目前常用的前列腺增生症治疗药物有(α1-肾上腺素受体阻断药)、(5α-还原酶抑制药)、(雄激素受体阻断药)等. 2. 坦索罗辛是一种新型的(α1受体阻断药),可选择性阻断(α1受体),并选择性地作用于(前列腺包膜与膀胱颈部平滑肌),从而缓解梗阻症状,很少影响到血管平滑肌的张力. 3. 西地那非与(有机硝酸酯类)合用时,因其对PDE5的抑制,阻止cGMP的降解而增强(硝酸酯类)的降血压作用. 4. PDE-5抑制剂除了西地那非以外,还有(伐地那非(vardenafil))、(他达拉非(tadalafil)) 5. 育亨宾是从育亨宾树皮中提得的(吲哚类生物碱),它具有阻断神经节前(α2-肾上腺素受体),使血管平滑肌扩张,阴茎血流量增加;还能增加外周交感神经兴奋性,从而诱发阴茎充血而勃起. (四)名词解释 1. 勃起功能障碍(erectile dysfunction,ED) 是指男性阴茎持续地或反复地不能达到或维持足够硬度的勃起以完成满意的性生活,既往称为阳痿(萎)(impotence,IMP),用以专指成年男性阴茎不具有足够的勃起以完成全部性交过程所需要的能力. (五)简答题 1. 简述前列腺炎症的药物治疗原则 药物治疗的原则是合理应用抗菌药物,如复方新诺明、红霉素、交沙霉素、阿齐霉素、多西环素、头孢菌素类及氟哌酸、环丙沙星等.一般选用其中两种药物交替使用,急性细菌性前列腺炎伴发烧者可先静脉给药,体温正常3d后改用口服,连用2~3周. 2.简述前列腺增生的促发因素 目前认为与年龄增长及雄激素有关.此外,尚有许多因素可能影响前列腺的增生,如遗传、吸烟、饮食、饮酒、肥胖、性生活、高血压、糖尿病等.还有其他多种激素(雌激素、催乳素、胰岛素等)和各种不同的生长因子(上皮生长因子、成纤维细胞生长因子、转化生长因子、胰岛素样生长因子、血小板源生长因子、神经生长因子等),均可通过各种不同及相似的途径,作用于前列腺组织细胞,使其增生肥大. 3.简述西地那非的临床应用 适用于功能性和器质性原因引起的ED.如服用药物 (抗抑郁药、抗高血压药、抗精神病药和利尿药)或疾病(高血压、糖尿病、抑郁症.冠状动脉疾病、冠状动脉搭桥术后、脊髓损伤、尿道前列腺电切术后、前列腺根治切除术后)等原因导致的ED. 在国外,已有批准西地那非和他达拉非用于降低肺动脉高压的治疗. (六)论述题 1.常用的治疗前列腺增生的药物有哪几类?简述其作用机制并列举其代表药物. 目前常用的前列腺增生症治疗药物有α1-肾上腺素受体阻断药、5α-还原酶抑制剂、雄激素受体阻断剂等. α1-肾上腺素受体阻断剂可阻断α1受体,扩张容量血管和阻力血管,降低外周血管阻力.由于α1受体被阻断而使膀胱颈、前列腺及包膜平滑肌松弛,使尿道阻力、压力及膀胱阻力降低而明显缓解BPH的临床症状.常用的有特拉唑嗪、阿夫唑嗪、坦索罗辛;5α-还原酶抑制剂与5α-还原酶竞争性结合,抑制其活性,从而阻断睾酮转化为DHT,消除DHT诱发的前列腺增生.常用的有非那雄胺、依立雄胺;雄激素受体阻断剂与雄性激素竞争雄激素受体,并与雄激素受体结合成复合物,进入细胞核,与核蛋白结合,拮抗雄激素对前列腺的促增生作用.常用的有氟他胺、舍尼通. 根据阴茎勃起的原理简述西地那非的作用机制. 阴茎海绵体内NANC神经元和血管内皮细胞上有NOS,当性刺激时,NOS催化L一精氨酸和氧分子反应生成NO,NO与鸟苷酸环化酶中的血红素结合形成亚酰血红素,后者激活鸟苷酸环化酶,使GTP转化为cGMP.cGMP刺激血管平滑肌上的cGMP依赖蛋白激酶,调节磷酸二酯酶和离子通道,影响Na+-Ca2+交换,使细胞内Ca2+浓度降低,从而使血管松弛,血流灌入阴茎海绵体而使阴茎勃起;此外, PDE-5活化时,可使阴茎海绵体内cGMP的降解增加,出现阴茎海绵体血管平滑肌不能松弛,导致阴茎勃起障碍.西地那非对离体人阴茎海绵体平滑肌无直接松弛作用,但是能通过抑制阴茎海绵体内的PDE-5活性,提高cGMP的浓度,增强NO的作用.即性刺激时,NO释放造成的cGMP增加可因西地那非对PDE-5的抑制而增强,从而促进了阴茎海绵体平滑肌的松弛,使阴茎勃起. 3. 为什么西地那非不能与红霉素合用? 因西地那非主要通过肝脏微粒体酶CYP3A4(主要途径)和CYP2C9 (次要途径)清除,红霉素是肝脏微粒体酶CYP3A4的抑制剂,当二者合用时,由于红霉素抑制了CYP3A4的活性,使其代谢西地那非减少,导致西地那非血药浓度升高,严重时可导致中毒反应.因此西地那非不能与红霉素合用. 【延伸阅读】 西地那非的药物相互作用 西地那非是肝微粒体酶CYP3A4和CYP2C9的底物药物,主要经CYP3A4(主要途径)和CYP2C9 (次要途径)代谢而清除.此外,西地那非还是外排性转运体P-糖蛋白(P-gp)的底物.因此,如果西地那非和CYP3A4或CYP2C9的底物药物以及P-gp的底物药物联合应用时,就有可能发生药物相互作用而影响相互的药代动力学,从而影响其本身及合用药物的疗效. 1.西地那非和西咪替丁的药物相互作用 健康志愿者同时服用西地那非50mg和西咪替丁800mg,导致血浆西地那非浓度增高56%.这是因为西咪替丁是一种非特异性细胞色素P450抑制剂,抑制了CYP3A4和CYP2C9,使西地那非的代谢受阻,从而导致西地那非血浆药物浓度升高,可能产生不良反应.因此,在临床上西地那非和西咪替丁尽可能不要联合应用. 2. 西地那非和红霉素的药物相互作用 单剂西地那非100mg与红霉素(500mg,一日两次,共5天达到稳态)合用时,西地那非的药时曲线下面积(AUC)升高182%.这是因为红霉素是CYP3A4的特异性抑制剂,抑制CYP3A4代谢西地那非,导致西地那非血浆药物浓度升高.故临床上西地那非和红霉素也不要联合应用. 3. 西地那非与葡萄柚汁合用时发生的相互作用 葡萄柚汁中含有的黄酮柚苷、呋喃香豆素香柠檬素和6'7'-双氢香柠檬素均为CYP3A4的抑制剂.此外,葡萄柚汁中含有的化学成分还是P-gp的底物.因此当西地那非与葡萄柚汁合用时,葡萄柚汁一方面抑制CYP3A4代谢西地那非,另一方面竞争P-gp在肠道外排西地那非,使西地那非在肠道吸收增多.这种"双管齐下,雪上加霜"的作用使西地那非的血药浓度升高、生物利用度增大,容易导致中毒. (刘克辛) 第二十四章 抗菌药的合理应用 【学习目标】 熟悉抗菌药物药动学特点, 掌握抗菌药体内过程对临床用药的指导意义. 掌握各类抗菌药物药动学/药效学(PK/PD)特点和相应的PK/PD参数及制定合理给药方案的策略. 掌握抗菌药物进行治疗药物浓度监测的目的及需要监测的抗菌药物.熟悉抗菌药的治疗浓度范围和中毒浓度. 掌握抗菌药临床应用的基本原则. 熟悉常用抗菌药物的分类,药理作用和机制、临床应用、不良反应及注意事项. 【内容要点】 一、抗菌药的临床药动学 1.各类抗菌药的体内过程及各不相同,因此在临床应用时,需根据病原菌对抗菌药敏感情况,并且根据其抗菌药体内过程的特点,尤其是其在感染组织或体液中分布情况制定合理的给药方案. 2.根据各类抗菌药药对细菌的杀菌活性可分浓度依赖性抗菌药、时间依赖性且PAE短或无抗菌药和时间依赖性PAE长抗菌药三类.浓度依赖性抗菌药主要PK/PD参数是Cmax/MIC和AUC24/MIC,PAE无或短和长PAE时间依赖性抗菌药主要PK/PD参数分别为%T>MIC和AUC24/MIC.应根据抗菌药PK/PD特性,制定体内达到最大杀菌效果,并能防止细菌耐药菌产生的合理给药方案. 二、治疗药物监测 对于如氨基糖苷类和糖肽类等毒性大,安全范围小的抗菌药,需要进行治疗药物浓度监测,据此调整给药方案,个体化给药以保证安全有效应用于患者. 三、抗菌药临床应用的基本原则 1. 诊断为细菌性感染者,方有指征应用抗菌药. 2. 尽早查明感染病原,根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药. 3. 按照药物的抗菌作用、适应症、体内特点和不良反应选择用药. 4. 综合患者生理、病理状况制订抗菌药治疗方案. 5. 抗菌药的使用应严加控制或尽量避免的情况:(1)抗菌药的预防性应用必须有明确的指证;(2)皮肤及粘膜等局部应用抗菌药应尽量避免,因易引起过敏反应或耐药菌产生;(3)联合应用抗菌药应有明确的指征:①病原菌尚未查明的严重感染;②单一抗菌药不能有效控制的混合感染;③单一抗菌药不能有效控制的重症感染;④较长期用药细菌有可能产生耐药性者;⑤联合用药使毒性较大药物的剂量相应减少;(4)选用适当的给药方案和疗程:口服或肌注用于轻、中度感染;严重感染患者则常需静脉给药,病情好转后予以口服给药.应根据药动学和药效学相结合的原则给药.抗菌药宜用至体温正常、症状消退后3~4d;但血流感染、感染性心内膜炎、溶血性链球菌咽峡炎、骨髓炎、伤寒和结核病等例外.(5)应强调综合治疗的重要性. 四、抗菌药的临床应用 青霉素类 【药理作用与机制】 天然青霉素类:对革兰阳性需氧和厌氧菌、革兰阴性球菌、百日咳杆菌、嗜血杆菌属、各种致病螺旋体、多数放线菌属等均有强大抗菌活性. 耐青霉素酶青霉素类:此组青霉素耐青霉素酶,对葡萄球菌(金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌)不产酶和产青霉素酶菌株均有良好抗菌作用,对其他细菌的活性则较青霉素为差.其中体外抗菌活性以甲氧西林较差,双氯西林和氟氯西林最强. 广谱青霉素类:氨苄西林的抗菌作用与青霉素相仿,对链球菌属的活性略逊于青霉素,对肠球菌属的活性则较强.此外,对流感嗜血杆菌、沙门菌属以及志贺菌属、大肠埃希菌等的部分菌株也有良好抗菌作用.阿莫西林为氨苄西林的同类品,其抗菌谱和抗菌作用与氨苄西林基本相同,但杀菌作用更强. 抗假单胞菌青霉素类:此组青霉素的抗菌谱和氨苄西林相仿,但对肠杆菌科细菌的作用更广更强,对铜绿假单胞菌亦有良好作用.脲基青霉素的抗菌作用较羧基青霉素为强.羧苄西林、替卡西林等对铜绿假单胞菌和其他革兰阴性杆菌的抗菌作用较弱,临床用药剂量需较大,现已少用.目前临床应用较多的品种为哌拉西林,美洛西林、阿洛西林亦有应用者. 主要作用于革兰阴性杆菌的青霉素类:此组青霉素对肠杆菌科细菌有良好抗菌作用,对革兰阳性菌、铜绿假单胞菌和拟杆菌属则无抗菌活性.匹美西林是美西林的酯化物,口服后在体内经水解形成美西林后发挥抗菌作用.此类药物现已少用. 【不良反应与防治】 过敏反应 青霉素类尤其是青霉素最易引起过敏反应,其中以皮疹最常见,以过敏性休克最严重.其他过敏反应尚有药疹、接触性皮炎、血清病样反应、哮喘发作等. 毒性反应 少见,青霉素肌注局部可发生周围神经炎.鞘内注射或静脉滴注大剂量青霉素类药物可青霉素脑病.大剂量青霉素类钠盐可能导致高血钠症、低血钾症.青霉素钾盐不可快速静注,以免引起心脏停搏. 其他 用青霉素治疗梅毒或其他感染时可有症状加剧现象,称赫氏反应. 【注意事项】 应用青霉素类前必须先做青霉素皮肤试验. 哺乳期妇女在用药期间宜暂停授乳. (二)头孢菌素类 【药理作用与机制】根据抗菌谱、抗菌活性、对β内酰胺酶的稳定性及肾毒性将头孢菌素类分为五代:①第一代头孢菌素主要作用于需氧革兰阳性球菌和某些革兰阴性菌.对青霉素酶稳定,但可为许多革兰阴性菌产生的β内酰胺酶所破坏.注射用品种有一定肾毒性.②第二代头孢菌素抗菌谱亦较广,对革兰阴性杆菌的作用亦较第一代品种强.对多数β内酰胺酶较第一代头孢菌素稳定.有轻度肾毒性或无肾毒性.③第三代头孢菌素对多数革兰阴性菌产生的β内酰胺酶高度稳定,但可为革兰阴性杆菌产生的超广谱β内酰胺酶(ESBLs)和染色体介导的头孢菌素酶(AmpC酶)所水解;对革兰阴性杆菌有强大抗菌活性,某些品种对铜绿假单胞菌亦有良好作用,但对葡萄球菌属的作用不如第一代和第二代品种.无肾毒性.④第四代头孢菌素的抗菌谱和抗菌活性与第三代品种基本相仿,但对葡萄球菌属的作用较第三代头孢菌素强,对产AmpC酶的细菌如肠杆菌属、柠檬酸杆菌属等亦有良好抗菌作用.第五代头孢菌素对多重耐药革兰阳性菌如MRSA、MRCNS、PRSP均具较强抗菌活性,但对肠球菌作用差,对部分革兰阴性菌仍具良好抗菌活性. 【注意事项】 第一代注射用头孢菌素有潜在肾毒性,与其他肾毒性药物联合应用时需注意观察肾功能. 应用头孢哌酮、头孢匹胺、头孢孟多时可出现低凝血酶原血症和双硫醒样反应,合用维生素K1可防止出血,用药期间不能饮酒. 腹泻亦可发生,尤以应用头孢哌酮时多见. 大剂量应用偶可发生抽搐等中枢神经系统反应. 约5%~10%的青霉素类过敏者采用头孢菌素类亦可发生过敏反应,故此类患者宜避免用头孢菌素或慎用. (三)碳青霉烯类 【药理作用与机制】 碳青霉烯类(carbapenem)具广谱抗菌活性,对需氧革兰阳性球菌、革兰阴性菌,包括产ESBLs和AmpC酶菌株具有活性.对不动杆菌属、铜绿假单胞菌等非发酵菌亦具良好抗菌作用,但近年来部分肠杆菌科细菌如克雷伯菌属、及非发酵菌如铜绿假单胞菌、不动杆菌属对其耐药者呈增多趋势. 【注意事项】 应注意个别患者尤其应用亚胺培南者可引起癫痫发作. 亚胺培南不宜用于中枢神经系统感染及有中枢神经系统疾病的患者. (四)其他β内酰胺类 头霉素类作用特点为:①对革兰阳性菌和奈瑟菌属的作用较头孢噻吩差;②对多数β内酰胺酶稳定,包括ESBL;对部分肠杆菌科细菌有良好作用,流感嗜血杆菌、军团菌属对本品敏感,肠杆菌属和铜绿假单胞菌均对之耐药;③多数厌氧菌包括脆弱拟杆菌对之敏感. 单环β内酰胺类 其特点为:①对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌有良好抗菌作用;②对多种β内酰胺酶稳定,但可为超广谱β内酰胺酶水解;③对革兰阳性菌和厌氧菌作用差;④与青霉素类和头孢菌素类很少发生交叉过敏反应. 氧头孢烯类(oxacephems) 特点为:①抗菌谱和抗菌作用与第三代头孢菌素相仿,尤其对革兰阴性菌的活性强;②对葡萄球菌属的活性较头孢噻肟差;③对多数β内酰胺酶稳定;④对各种厌氧菌,包括脆弱拟杆菌具较强抗菌活性;⑥本品的化学结构亦具有甲硫四氮唑侧链,用药期间可引起凝血酶原减少和出血症状,应合用维生素K1防止出血.用药期间不宜饮酒. β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂合剂 应用于临床的β内酰胺酶抑制剂须具备以下条件:①抑酶谱广,抑酶作用强;②其药代动力学特性应与合用的β内酰胺类抗菌药相仿;③与β内酰胺类合用不增加后者的毒性. 青霉烯类 青霉烯类抗生素具有抗菌谱广、抗菌活性强和对β内酰胺酶高度稳定的特点. (五)氨基苷类 【药理作用与机制】 本类药物的共同特点为:①水溶性好,性质稳定;②抗菌谱广,对葡萄球菌属、需氧革兰阴性杆菌均具良好抗菌活性,某些品种对结核分枝杆菌及其他分枝杆菌属亦有作用;③细菌对不同品种之间有部分或完全性交叉耐药;④血清蛋白结合率低,大多低于10%;⑤胃肠道吸收差,注射给药后大部分经肾以原形排出;⑥具有不同程度肾毒性和耳毒性(前庭功能损害或听力减退),并可有对神经肌肉接头的阻滞作用. 【不良反应与防治】 本类药物均具不同程度耳毒性(听神经与前庭神经损害)和肾毒性,偶可出现神经肌肉接头阻滞而引起呼吸停止, 【注意事项】 用药前询问患者有无氨基苷类药物过敏史,对一种氨基苷类过敏者可能对另一种也过敏; 妊娠期妇女避免应用,新生儿,婴幼儿中慎用; 应用氨基苷类时应注意定期检查尿常规、肾功能;注意观察听力和前庭功能改变,疗程通常不宜超过两周. 失水、低血压、50岁以上患者及肾功能减退的患者尽量避免应用或慎用.老年患者肾功能减退者必须应用时应根据肾功能调整用量; 老年、新生儿、婴幼儿患者及肾功能减退患者用药期间应尽可能同时监测血药浓度,并据以调整用量; 避免与其他耳毒性、肾毒性药物、神经肌肉阻滞剂、吸入性麻醉药等合用. (六)四环素类 四环素类曾广泛应用于临床,由于常见病原菌对该类药物耐药性普遍升高及其不良反应,目前此类药物临床适应证较少.目前临床临床应用较多为半合成四环素类米诺环素及多西环素. (七)氯霉素类 本类药物为广谱抑菌剂,对革兰阴性菌的作用较对革兰阳性菌强.但由于具明显的骨髓抑制作用,故临床应用受到限制. (八)大环内酯类 新的大环内酯类如阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等抗菌谱扩大,前二者对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌亦具良好抗菌作用,对军团菌属、支原体属、衣原体属、非结核分枝杆菌作用加强. (九)林可酰胺类 【药理作用与机制】 对甲氧西林敏感葡萄球菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌等革兰阳性球菌具强大抗菌作用,多数白喉棒状杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜杆菌等厌氧菌,包括脆弱拟杆菌及多数放线菌属对本类药物敏感. 【不良反应与防治】 以胃肠道反应为主;偶可引起肠道菌群失调和艰难梭菌肠炎,此时应停用本类药物,给予口服甲硝唑. 【注意事项】 克林霉素大剂量静脉快速滴注可引起血压下降和心电图变化. (十)多肽类等抗生素 糖肽类 对各种革兰阳性球菌与革兰阳性杆菌均具强大抗菌作用,尤其对甲氧西林耐药葡萄球菌和肠球菌属,对艰难梭菌亦有良好作用.适用于耐药革兰阳性菌所致的重症感染;β内酰胺类过敏患者革兰阳性菌所致重症感染;甲硝唑治疗无效的艰难梭菌肠炎.静滴过快可引起红人综合征. 多黏菌素类 对大多数肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌、不动杆菌属均具强大作用.本类药物具有明显肾毒性和神经系统毒性. 磷霉素 抗菌谱广,对革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌均具抗菌活性,对不动杆菌属抗菌活性弱.注射剂静滴常与其他抗菌药联合用于敏感细菌所致感染的治疗. 达托霉素 对革兰阳性菌包括耐药菌株具有良好的抗菌活性,对革兰阴性菌无抗菌活性. (十一)喹诺酮类等抗生素 氟喹诺酮类(fluoroquinolone)有下列特点:①抗菌谱广,尤其对需氧革兰阴性杆菌具强大抗菌作用;②体内分布广泛,组织体液内药浓度高;③消除半衰期较长,可每日给药1-2次;④多数品种有口服及注射剂,使用方便;⑤不良反应大多较轻,严重不良反应较少见. 【药理作用与机制】 第一代喹诺酮类主要对肠杆菌科的部分菌株有抗菌活性;第二代喹诺酮类对肠杆菌科细菌具良好抗菌作用,对铜绿假单胞菌、不动杆菌属亦具抗菌活性,对甲氧西林敏感葡萄球菌亦有抗菌作用,但对肺炎链球菌、溶血性链球菌、厌氧菌的作用差,对支原体、衣原体、分枝杆菌属等具抗微生物活性;第三代和第四代喹诺酮类①对需氧革兰阳性球菌抗菌活性较第二代增高,包括肺炎链球菌(青霉素敏感及不敏感株)、化脓性链球菌和葡萄球菌属等.②对脆弱拟杆菌等厌氧菌作用增强.③对支原体属、衣原体属、军团菌属等不典型病原体作用增强.④对需氧革兰阴性杆菌作用与第二代品种相仿或略强. 【注意事项】 ①孕妇及18岁以下未成年人中应避免使用;②有中枢神经系疾患或癫痫史者不用;③口服本类药物时避免与制酸剂等含钙、镁、铝离子的药物合用,以免影响药物吸收;④许多品种与茶碱类、咖啡因、华法林等合用时可使上述药物血药浓度增高,引起不良反应,应注意观察. (十二)合成抗菌药 呋喃类 抗菌谱广,对许多需氧革兰阳性及革兰阴性菌均具抗菌作用,但对铜绿假单胞菌无活性.口服后血药浓度低,组织渗透性差,不宜用于全身感染.呋喃妥因主要用于治疗单纯性膀胱炎,亦可用于反复发作性尿路感染患者预防急性发作. 磺胺类及甲氧苄啶 病原菌对磺胺药耐药性的增高,以及该类药物不良反应较为多见等原因,磺胺药的临床应用较前减少,但SMZ/TMP对部分甲氧西林耐药金葡菌、嗜麦芽窄食单胞菌、奴卡菌和卡氏肺孢菌有良好作用. 硝基咪唑类 本类药物对厌氧菌具强大抗菌活性,对原虫包括滴虫,阿米巴和兰氏贾第鞭毛虫也具强大抗原虫作用.目前该类药物仍为治疗原虫和厌氧菌感染的重要选用药物. 利奈唑胺 对葡萄球菌属、肠球菌属、链球菌属均显示了良好的抗菌作用,包括耐药菌株.适用于万古霉素耐药肠球菌感染;敏感菌所致的医院获得性肺炎、社区获得性肺炎和复杂性皮肤软组织感染.偶见可逆性的骨髓抑制. (十三)抗结核病药和抗麻风病药 抗结核病药 异烟肼 对繁殖期结核分枝杆菌具杀菌作用,对细胞内细菌也有杀灭作用.本品单用可适用于结核病的预防;异烟肼与其他抗结核病药联合,适用于各型结核病及其他分枝杆菌感染的治疗.主要不良反应有短暂血清氨基转移酶增高,偶有黄疸;周围神经炎,与剂量较大有关;皮疹、药物热.用药时应定期随访肝功能,肝病患者慎用本品. 利福平 抗菌谱广,对结核分枝杆菌有良好作用;对革兰阳性菌亦有强大抗菌活性,对革兰阴性菌、麻风分枝杆菌及多数厌氧菌亦有抗菌作用.本类药物主要用于结核病及麻风的治疗,利福平尚可与红霉素联合治疗军团菌病,与万古霉素联合可用于甲氧西林耐药葡萄球菌所致严重感染.主要不良反应为肝毒性,合用异烟肼可加重肝损害,服药期间尿、唾液、痰、汗及泪液呈橘红或红色. 吡嗪酰胺 对结核分枝杆菌的作用较弱,但对巨噬细胞内代谢缓慢的半休眠菌株有独特的杀菌作用.与其他抗结核病药联合应用有协同作用.不良反应主要为肝损害,亦可引起尿酸升高和过敏反应. 乙胺丁醇 对细胞内外的结核分枝杆菌有高度抗菌作用,仅对繁殖期的结核分枝杆菌有活性.适用于治疗耐药结核分枝杆菌引起的各型结核病及非典型分枝杆菌感染的治疗.不良反应有视力减退、视野缩小(视神经炎),偶有胃肠道反应. 利福喷丁 抗菌谱同利福平,但抗菌作用更强.主要适用于治疗各系统、各种类型的初治,复治的结核病和非结核分枝杆菌病亦需与其他抗结核药物伍用,并可治疗对利福类以外的其他抗结核药物耐药病例. 利福布汀 具有抗菌谱广,抗菌作用强,毒性低及抗耐药菌,长效和副作用小的优点.适用于不能耐受利福平者,主要用于耐利福平的病例及非结核分枝杆菌病的治疗.在美国被用于晚期HIV或AIDS病人合并鸟复合分枝杆菌病的治疗.在欧洲多用于耐多药结核病的治疗. 其他抗结核分枝杆菌病药 氨基糖苷类、卷曲霉素、氟喹诺酮类、对氨基水杨酸钠、乙硫异烟胺与丙硫异烟胺、氨硫脲、环丝氨酸、固定剂量复合制剂 抗麻风病药 氨苯砜 为目前治疗麻风病的主要药物之一.有磺胺过敏史,严重肝、肾功能不全,贫血,精神病患者禁用本品. 氯法齐明 其作用较氨苯砜慢,可作为联合用药之一. (十四)抗真菌药 两性霉素B及其含脂制剂(两性霉素B脂质复合体、两性霉素B胶质分散体、两性霉素B脂质体) 两性霉素B对几乎所有深部真菌均有抗菌活性.适用于敏感真菌所致各种感染性治疗.两性霉素B含脂制剂仅适用于不能耐受两性霉素B去氧胆酸盐引起的毒性反应或出现与静脉用药相关的严重毒性反应,或经两性霉素B去氧胆酸盐治疗无效的患者.L-Am B还适用于中性粒细胞缺乏伴发热患者疑为真菌感染的经验治疗.两性霉素B静滴可发生即刻反应如寒战、高热、头痛、恶心等,在疗程中可出现蛋白尿、血尿及不同程度肾功能损害、肝功能损害、贫血、低血钾、心律紊乱、皮疹等.本品用药期间①定期随访血、尿常规,肝、肾功能,血钾,心电图等;②原有肾功能损害者应适当调整剂量,严重肝病者禁用;③静滴前可给予小量皮质激素及解热镇痛药以减轻即刻反应;④本品在多数组织、体液内浓度低,脑脊液内浓度极低,因此在治疗真菌性脑膜炎时除静脉滴注外需合并鞘内给药.局部用药尚有气溶吸入、滴眼或外用等. 氟胞嘧啶 对隐球菌属、念珠菌属有较高抗菌活性.单用本品时真菌易对之产生耐药性,故常与两性霉素B联合治疗敏感真菌所致深部真菌病.注意事项:①孕妇不宜用;②血液病患者慎用,避免与骨髓抑制药合用;③肾功能损害者宜减量,有条件时应进行血药浓度监测. 吡咯类抗真菌药 氟康唑适用于念珠菌病、隐球菌病和球孢子菌病,可作为伊曲康唑的替代选用药物用于芽生菌病、组织胞浆菌病.伊曲康唑口服液适用于与本品注射液序贯使用,用于中性粒细胞缺乏怀疑真菌感染患者的经验治疗,也可用于口咽部和食道念珠菌病的治疗.静脉注射液适用于中性粒细胞缺乏怀疑真菌感染患者的经验治疗,还适用于治疗肺部及肺外芽生菌病;组织胞浆菌病;以及不能耐受两性霉素B或两性霉素B治疗无效的的肺部或肺外曲霉病.伏立康唑适用于治疗侵袭性曲霉病;非粒缺患者念珠菌血症及念珠菌所致播散性皮肤感染、腹部、肾脏、膀胱壁及伤口感染;食道念珠菌病;不能耐受其他药物或其他药物治疗无效的赛多孢菌属和镰孢霉属.最为常见的不良反应为视力障碍.泊沙康唑为唯一对接合菌具有抗菌活性的吡咯类抗真菌药,是FDA批准的唯一可用于预防侵袭性曲霉病的抗真菌药物. 棘白菌素类 卡泊芬净适用于治疗:①念珠菌血流感染和下列念珠菌感染:腹腔脓肿、腹膜炎和胸腔感染;②食道念珠菌病;③难治性或不能耐受其他治疗(即两性霉素B、两性霉素B含脂制剂和/或伊曲康唑)的侵袭性曲霉病;④中性粒细胞缺乏伴发热经广谱抗菌药治疗无效疑为真菌感染患者的经验治疗.米卡芬净适用于治疗:①念珠菌属血流感染、急性播散性念珠菌病、念珠菌腹膜炎和腹腔脓肿,②食道念珠菌病;③造血干细胞移植患者移植前预防念珠菌病.阿尼芬净适用于治疗:①念珠菌血症和其他念珠菌感染(腹腔内脓肿和腹膜炎);②食道念珠菌病. 特比萘芬 主要适用于皮肤真菌引起的指甲和趾甲感染. 【试题】 (一)单选题 肾功能减退时,需减量应用的抗菌药物为(答案C) A. 红霉素 B. 莫西沙星 C. 头孢他啶 D. 头孢哌酮 E. 氯霉素 妊娠期,可选用的药物为(答案D) A. 左氧氟沙星 B. 红霉素酯化物 C. 庆大霉素 D. 头孢曲松 E. 四环素 在进行万古霉素治疗药物监测时,谷浓度的采血时间点应为(答案B) A. 给药后12h B. 下次剂量给药前即刻 C. 给药结束即刻 D. 给药后24h E. 给药后8h 主要通过抑制细胞壁合成起抗菌作用的药物有(答案D) A. 克林霉素 B. 氯霉素 C. 红霉素 D. 万古霉素 E. 达托霉素 下列哪类抗菌药物影响细菌细胞的蛋白质的合成(答案C) A. 青霉素类 B. 头孢菌素类 C. 大环内酯类 D. 糖肽类 E. 磷霉素 对铜绿假单胞菌无抗菌活性的药物(答案D) A. 哌拉西林 B. 头孢他啶 C. 美罗培南 D. 头孢曲松 E. 环丙沙星 对MRSA不具抗菌活性的药物为(答案D) A. 达托霉素 B. 万古霉素 C. 利奈唑胺 D. 头孢唑林 E. 替考拉宁 治疗脑膜炎需要同时鞘内给药的抗感染药为(答案C) A.青霉素 B.头孢曲松 C.两性霉素B D.氟康唑 E. 美罗培南 对嗜麦芽窄食单胞菌不具抗菌活性的药物为(答案D) A. 替卡西林/克拉维酸 B. 米诺环素 C. 左氧氟沙星 D. 头孢吡肟 E. SMZ/TMP 无论脑膜有无炎症,不能透入脑脊液的抗菌药物为(答案D) A. 氯霉素 B. 头孢曲松 C. 米诺环素 D. 万古霉素 E.磷霉素 骨组织中浓度高的药物为(答案C) A. 红霉素 B. 头孢菌素 C. 克林霉素 D. 青霉素 E 四环素类 前列腺中浓度高的药物为(答案C) A. 青霉素 B. 头孢他啶 C. 氟喹诺酮类 D. 氨曲南 E. 头孢拉定 与时间依赖性抗菌药物有关的PK/PD参数主要为(答案C) A. 血药峰浓度/MIC B. AUC24/MIC C. 血药浓度达到或超过MIC的时间(T>MIC) D. 以上均是 E.以上均否 11. β-内酰胺类药物属于以下哪一类(答案E) A. 快效抑菌剂 B. 慢效抑菌剂 C. 静止期杀菌剂 D. 抑菌剂 E. 繁殖期杀菌剂 12. 青霉素类应用前,应该首选进行以下哪项工作(答案B) A. 血药浓度监测 B. 皮肤过敏试验 C. 大便菌群比例测定 D. 鼻腔筛查有无MRSA携带 E. 大便筛查产ESBL细菌 13. 应用第一代头孢菌素,应该重点关注哪个问题(答案C) A. 光敏反应 B. 红人综合征 C. 肾功能损害 D. 肝功能损害 E. 血液系统三系降低 14. 具有抗铜绿假单胞菌活性的青霉素类药物是(答案E) A. 哌拉西林 B. 替卡西林 C. 美洛西林 D. 阿洛西林 E. 以上都是 15. 具有抗铜绿假单胞菌活性的头孢菌素类药物包括(答案E) A. 头孢他啶 B. 头孢哌酮 C. 头孢吡肟 D. 头孢匹罗 E. 以上都是 16. 不具有抗铜绿假单胞菌活性的碳青霉烯类药物是(答案B) A. 亚胺培南 B. 厄他培南 C. 美罗培南 D. 比阿培南 E. 帕尼培南 17. 下列与呋塞米合用易增强耳毒性的抗菌药物类是(答案E) A.林可霉素类 B.β内酰胺类 C.四环素类 D.大环内酯类 E.氨基糖苷类 18. 氨基苷类抗菌药物的主要不良反应是(答案B) A. 抑制骨髓 B. 耳毒性 C. 肝毒性 D. 心脏毒性 E. 消化道反应 19.可导致脑性核黄疸的药物是(答案C) A.氯霉素 B.克拉霉素 C.磺胺类药物 D.四环素 E阿莫西林 20.下列药物中不属于咪唑类抗真菌药物的是(答案B) A.克霉唑 B.甲硝唑 C.咪康唑 D.酮康唑 E.氟康唑 21. 应用过程中需要监测视觉功能的抗真菌药物是(答案A) A.伏立康唑 B.氟康唑 C.伊曲康唑 D.两性霉素B E.米卡芬净 22. 以下哪个药物属于仅对革兰阴性菌有效的单环β-内酰胺类 (答案B) A.头孢米诺 B.氨曲南 C.拉氧头孢 D.法罗培南 E.头孢呋辛 (二)多选题 属于时间依赖性抗菌药物(答案A、E) A. 哌拉西林 B. 左氧氟沙星 C. 阿米卡星 D. 阿奇霉素 E. 头孢他啶 浓度依赖性抗菌药物有(答案A、B) A. 氨基糖苷类 B. 氟喹诺酮类 C.头孢菌素类 D氟胞嘧啶 E.利奈唑胺 下列口服吸收差抗菌药包括(答案C、E) A. 阿莫西林 B. 多西环素 C. 庆大霉素 D. 氧氟沙星 E. 万古霉素 口服吸收差的抗菌药物为(答案C、D) A. 阿莫西林 B. 左氧氟沙星 C. 两性霉素B D. 万古霉素 E氟康唑 胆汁中浓度高的抗菌药物有(答案A、B) A.利福平 B.头孢哌酮 C. 氨基糖苷类 D. 万古霉素 E.氟康唑 抗菌药物的药效学指标包括药物对细菌的(答案A、B、C) A. 最低抑菌浓度(MIC) B. 最低杀菌浓度(MBC) C. 抗生素后效应(PAE) D.生物利用度 E. 药时曲线下面积(AUC) 与浓度依赖性抗菌药物杀菌活力有关的主要PK/PD参数是(答案A、B) A. Cmax/MIC B. AUC24/MIC C. T.>MIC D.消除半衰期 E. 生物利用度 头霉素类药物的抗菌谱不包括(答案A、B、C) A. 肠球菌属 B. 耐甲氧西林葡萄球菌 C. 铜绿假单胞菌 D肠杆菌科细菌 E 厌氧菌 以下哪些药物不能用于治疗MRS感染(答案A、C、D) A. 苯唑西林 B. 万古霉素 C. 帕尼培南 D. 头孢美唑 E. 夫西地酸 用药后出现肾功能损害,可能与以下哪些药物有关(答案B、C) A. 阿洛西林 B. 头孢拉定 C. 庆大霉素 D. 阿莫西林 E. 法罗培南 以下药物属于浓度依赖性药物,只需每日1次给药,但不包括(答案B、D) A. 阿奇霉素 B. 阿米卡星 C. 氨苄西林 D. 莫西沙星 E. 青霉素G 以下哪些药物长时间使用可以引发抗生素相关性肠炎(答案A、B、D、E) A. 莫西沙星 B. 头孢曲松 C. 氨苄西林 D. 亚胺培南 E. 克林霉素 目前临床常用化学合成抗菌药物有(答案A、B、E) A 喹诺酮类 B 磺胺类 C 硝基呋喃类 D 头孢菌素类 E 恶唑烷酮类 氟喹诺酮类抗菌药物的共同特点有(答案A、B、D、E) A.抗菌谱广 B.口服吸收好 C.细菌对其不产生耐药 D.抗菌活性强 E.不良反应大多较轻 喹诺酮类抗菌药物避免用于(答案A、C、E) A.妇女 B.肝病患者 C.婴幼儿 D.老年人 E.18岁以下青少年 磺胺类药物的抗菌谱包括(答案A、B) A溶血性链球菌 B脑膜炎奈瑟菌 C立克次体 D疟原虫 E沙眼衣原体 甲硝唑的药理作用包括(答案A、B、C、E) A.抗厌氧菌作用 B.抗滴虫作用 C.抗贾第鞭毛虫作用 D.抗真菌作用 E.抗阿米巴作用 属于棘白菌素类抗真菌药物的有(答案A、B、E) A.米卡芬净 B.卡泊芬净 C.特比萘芬 D.制霉菌素 E.阿尼芬净 属于多烯类抗真菌药物的有(答案D、E) A氟康唑 B.特比萘芬 C.卡泊芬净 D.制霉菌素 E.两性霉素B 主要用于深部真菌感染的药物有(答案A、B、C、D、E) A.氟康唑 B.卡泊芬净 C.伊曲康唑 D.伏立康唑 E.两性霉素B 应用两性霉素B期间需要监测(答案A、B、C、D、E) A. 血、尿常规 B.肝功能 C.肾功能 D.血钾 E.心电图 (三)填空题 抗菌药临床药代动力学主要包括抗菌药在人体内 和 过程.(答案:吸收、分布、代谢和排泄过程) 抗菌药的药效学反映药物对某种细菌抑菌或杀菌活性的高低,其药效学指标包括药物对细菌的 答案:最低抑菌浓度、最低杀菌浓度) 与浓度依赖性抗菌药杀菌活力有关的主要PK/PD参数是 和.(答案:Cmax/MIC和AUC24/MIC) 与PAE无或短的时间依赖性药物杀菌活力有关的PK/PD参数是 ,即血药浓度达到或超过MIC持续的时间占两次给药间期的%.(答案:%T>MIC) 胆汁中药物浓度高的抗菌药物包括_骨中药物浓度高的抗菌药物包括_答案:利福平、头孢哌酮;克林霉素、林可霉素或氟喹诺酮.) (四)名词解释 时间依赖性抗菌药抗菌药物:指药物杀菌活性与药物浓度超过对细菌MIC时间的长短有关.PAE无或短的时间依赖性抗菌药者有青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、氨曲南、大环内酯类的大部分品种和克林霉素等. 浓度依赖性抗菌药:抗菌药的杀菌活力在一定范围内随药物浓度的增高而增加,属于此类者有氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑等.主要PK/PD参数是Cmax/MIC和AUC24/MIC. %T>MIC:血药浓度达到或超过MIC持续的时间占两次给药间期的%. 治疗药物监测:系通过测定病人疗程中的血药或其他体液的药物浓度,根据药动学原理和计算方法拟订个体化给药方案,包括药物剂量、给药间期和给药途径,以提高疗效和降低不良反应,达到有效和安全治疗的目的. (五)简答题 简述需要进行TDM的抗菌药 简述根据PK/PD原理,抗菌药物的分类及相应的PK/PD参数 抗菌药体内过程对临床用药的指导意义 简述抗菌药物临床应用基本原则. 简述联合用药的适应证. 简述青霉素类的分类及各类特点. 试述各代头孢菌素的特点. 简述新大环内酯类的特点. 简述氨基糖苷类的共同特点. 简述喹诺酮类的分类及特点 治疗深部真菌感染的药物有那几类? 请简要叙述青霉素类药物使用中应该密切观察的不良反应,一旦发生如何救治? β-内酰胺类是属于时间依赖性还是浓度依赖性抗菌药物?这对β-内酰胺类临床给药方法有何意义? 简述两性霉素B的主要不良反应. (李光辉) 第二十五章 抗病毒药的临床应用 【学习目标】 了解抗病毒药物的作用机制. 了解抗病毒药物分类. 熟悉常用抗病毒药物品种. 熟悉常用抗肝炎病毒药物品种. 了解常用抗艾滋病病毒药物分类. 【内容要点】 一、概述 1.病毒性疾病是人类的主要传染病之一,病毒可侵犯不同组织器官,感染细胞引起疾病.由病毒引起的常见疾病有:①流行性疾病:流行性感冒、普通感冒、麻疹、腮腺炎、脊髓灰质炎、病毒性肝炎;②慢性感染:乙型及丙型肝炎、艾滋病(AIDS);③潜伏感染:疱疹性角膜炎、性病疱疹病毒等. 2.抗病毒药物的作用机制 抗病毒药物作用于病毒繁殖的各个阶段,包括:(1)阻止病毒穿入或脱壳;(2)阻碍病毒生物合成;(3)增强宿主抗病毒能力的物质;3.抗病毒药物根据其化学类型分为:(1)核苷类似物:包括广谱抗病毒药物,抗艾滋病毒药物和抗单纯疱疹病毒药物;(2)非核苷类似物:包括抗艾滋病毒药,抗流感病毒药,抗疱疹和乳头瘤病毒和广谱抗病毒药.(3)生物抗病毒药:主要为天然及生物工程α、β、γ干扰素. 二、常用抗病毒药物 常用抗病毒药的药理作用、临床应用及不良反应防治. 三、抗肝炎病毒药物 常用抗肝炎病毒药物的药理作用、临床应用及不良反应防治. 四、抗艾滋病病毒药物 现已有6大类30余种抗HIV药物通过美国食品与药品管理局(FDA)认证,分别为核苷类逆转录酶抑制剂(nucleoside/nucleotide reverse transcriptase inhibitors, NRTIs)、非核苷类逆转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(protease inhibitors, PIs)、整合酶抑制剂(integrase inhibitors) 、进入抑制剂(entry inhibitors)和融合抑制剂(fusion inhibitors). 【试题】 (一)单选题 常用的抗病毒药物不包括(答案E) A. 更昔洛韦 B. 奥塞他米韦 C. 利巴韦林 D. 阿昔洛韦 E. 拉米夫定 抗肝炎病毒药物不包括(答案B) A. 干扰素 B. 金刚烷胺 C. 恩替卡韦 D. 阿德福韦酯 E. 拉米夫定 (二)多选题 属于时间依赖性抗菌药物(答案A、E) A. 哌拉西林 B. 左氧氟沙星 C. 阿米卡星 D. 阿奇霉素 E. 头孢他啶 浓度依赖性抗菌药物有(答案A、B) A. 氨基糖苷类 B. 氟喹诺酮类 C.头孢菌素类 D氟胞嘧啶 E.利奈唑胺 (三)填空题 由病毒引起的常见疾病有:答案:流行性疾病、慢性感染、潜伏感染) 核苷类似物包括 答案:广谱抗病毒药物、抗艾滋病毒药物、和抗单纯疱疹病毒药物) 非核苷类似物包括 答案:抗艾滋病毒药,抗流感病毒药,抗疱疹和乳头瘤病毒和广谱抗病毒药) (四)简答题 简述抗病毒药物的作用机制. 简述抗病毒药物的化学类型分类. 试述抗HIV病毒药物的分类. (李光辉) 第二十六章 抗恶性肿瘤药 【学习目标】 掌握各类抗恶性肿瘤药的作用原理、适应症和不良反应 熟悉细胞增殖动力学与肿瘤化疗的关系 熟悉抗恶性肿瘤药物按细胞增殖周期的分类. 4.了解联合用药的原则及理论依据,常用的联合化疗方案. 【内容要点】 一、抗恶性肿瘤药物分类: 1、根据作用机制分为:a.影响核酸合成的药物:如5-FU,6-MP等;b.直接破坏DNA并阻止其复制的药物,如烷化剂等;c.干扰转录过程阻止RNA合成的药物,如抗生素等;d.影响蛋白质合成药,如长春碱类等;e.影响激素平衡发挥抗癌作用的药物;d.生物治疗药物,如酪氨酸激酶抑制剂,单克隆抗体等. 2、根据对细胞增殖动力学的影响分为: a.周期非特异性药物,如烷化剂、抗生素等. b.周期特异性药物,如抗代谢药作用于S期,长春碱类作用于M期等. 常用的抗肿瘤药物 1、抗代谢药物药物 (1)氟尿嘧啶 为S期特异性药物.在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷发挥作用,抑制脱氧胸苷酸合成酶,阻止脱氧尿苷酸甲基化为脱氧胸苷酸,而影响DNA合成.对消化道癌症和乳癌疗效较好;对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效.主要不良反应为胃肠道反应、骨髓抑制、脱发、共济失调等,静脉炎,动脉内膜炎,偶见肝、肾功能损害.同类药呋氟尿嘧啶不良反应较轻. (2)巯基嘌呤(6-MP) 对S期较有效,延缓G1期.在体内先经酶的催化变成硫代肌苷酸,干扰嘌呤代谢,阻碍核酸合成.肿瘤细胞对6-MP可产生耐药性.对儿童急性淋巴性白血病疗效好,大剂量可治绒毛膜上皮癌.可致胃肠道反应,骨髓抑制,黄疸和肝功能损害. (3)甲氨蝶呤(MTX)对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用,使二氢叶酸不能变成四氢叶酸,导致5,10-甲撑四氢叶酸不足,脱氧胸苷酸合成受阻,影响DNA合成.用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌.可致口腔及胃肠道粘膜损害,骨髓抑制、脱发、皮炎等,致畸、死胎、大剂量损害肝、肾功能.甲酰四氢叶酸可作为救援剂,而减轻MTX对骨髓的抑制. 培美曲塞(Pemetrexed)抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性,为多靶点叶酸拮抗剂.临床联合顺铂用于治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤.对局部或转移性非小细胞肺癌亦有效.常见不良反应以中性粒细胞减少为主,另有恶心、腹泻、肝肾功能异常、粘膜炎、皮疹等. (4)阿糖胞苷(Ara c)在体内经脱氧胞苷激酶催化成二或三磷胞苷,抑制DNA多聚酶的活性,影响DNA合成,干扰其复制,对S期细胞最敏感.成人急性粒细胞或单核细胞白血病.可致骨髓抑制、胃肠道反应、静脉炎等. (5)羟基脲(HU)抑制核苷酸还原酶,阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸,而抑制DNA的合成.选择性地作用于S期细胞.用于慢性粒细胞性白血病,对黑色素瘤有短暂缓解作用.可致骨髓抑制、胃肠道反应、畸胎、肾功损害. 吉西他滨为脱氧胞苷类化物, 属细胞周期特异性药物.主要杀伤S期细胞,亦阻滞G1期细胞进入S期.用于治疗局部晚期或己转移的非小细胞肺癌;局部晚期或已转移的胰腺癌.不良反应有骨髓抑制、胃肠道、肾毒性、过敏反应等. 2、影响DNA结构和功能的药物 1)烷化剂 (1)氮芥(HN2)为烷化剂,使DNA-鸟嘌呤烷化,交叉连结,抑制DNA合成.用于恶性淋巴瘤疗效高、快,尤其适于有纵膈压迫症状者.致恶心、呕吐、眩晕、听力减退、脱发、黄疸、月经失调、男性不育等. (2)环磷酰胺(CTX)在肝内生成醛磷酰胺,再在瘤细胞内分解成磷酰胺氮芥,使DNA烷化,形成交联,而影响DNA功能.对恶性淋巴瘤疗效显著.对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳腺癌等有效.致抑制骨髓,出血性膀胱炎,肝功损害. (3)噻替派(TSPA):其乙撑亚胺基烷化DNA,影响瘤细胞的分裂.用于乳癌、卵巢癌、肝癌、恶性黑色素瘤.致骨髓抑制. (4)白消安(马利兰)在体内解离后起烷化作用.用于慢性粒细胞性白血病.致抑制骨髓、胃肠道反应,久用致闭经、睾丸萎缩. (5)卡莫司汀 对DNA、RNA和蛋白质都有烷化作用.其脂溶性高,能透过血脑屏障,主要用于脑瘤,对恶性淋巴瘤、骨髓瘤也有效.致骨髓抑制、消化道反应、肺毒性. 2)破坏DNA的铂类配合物 顺铂(DDP)氯解离后与DNA上的碱基交叉联结,破坏DNA的结构和功能.广谱,应用于睾丸肿瘤、卵巢癌、肺癌、鼻咽癌、淋巴癌、膀胱癌.致骨髓抑制、胃肠道反应、神经毒性、肾毒性. 同类药物卡铂抗瘤作用强,毒性低. 3)破坏DNA的抗生素类药物 (1)丝裂霉素 (MMC).为烷化剂,能与DNA的双链交联,抑制其复制,也部分使DNA断裂.用于胃癌、肺癌、乳癌、慢性粒细胞性白血病,恶性淋巴瘤等.骨髓抑制明显,胃肠道反应、局部刺激大,偶有心、肝、肾脏毒性. (2)博莱霉素(BLM)能与铜或铁离子络合,使氧分子转成氧自由基,而使DNA单链断裂,阻止其复制.用于磷状上皮癌,也用于淋巴瘤的联合治疗. 致发热、脱发、肺纤维化等. 4)拓扑异构酶抑制剂 (1)喜树碱(CPT)类 抑制拓朴异构酶Ⅰ干扰DNA功能和结构,作用于S、G1和G2期,用于胃癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、急慢性粒细胞白血病,对膀胱癌、大肠癌、肝癌也有效.喜树碱毒性大,可致胃肠道反应、泌尿道刺激症状、骨髓抑制等,羟喜树碱毒性小. (2)鬼臼毒素衍生物 鬼臼毒素与微管蛋白结合,抑制微管聚合而破坏纺锤丝形成.鬼臼毒素衍生物依托泊苷和替尼泊苷则主要抑制DNA 拓朴异构酶Ⅱ而干扰DNA结构和功能.作用于S期和G2期,主要用于肺癌、睾丸癌,也用于恶性淋巴瘤;依托泊苷对脑瘤也有效.可致骨髓抑制、消化道反应. 3、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物 (1)放线菌素D(DACT)嵌入DNA双螺旋中形成DNA复合体,阻碍RNA多聚酶的功能抑制RNA特别是mRNA合成.作用于G1期,并阻止G1期向S期的转变,属周期非特异性药物.用于恶性葡萄胎,绒毛膜上皮癌,淋巴瘤、肾母细胞癌、横纹肌肉瘤、神经细胞瘤.有胃肠道反应、骨髓抑制、局部刺激、脱发、皮炎、致畸. (2)多柔米星(阿霉素,adriamycin , ADM)嵌入DNA间,阻止RNA转录,抑制RNA合成,也阻止DNA复制.周期非特异性药物,对S期细胞敏感.抗癌谱广,疗效高,用于耐其它药的急性淋巴性白血病或粒细胞性白血病、恶性淋巴肉瘤、乳癌、卵巢癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌等.可致心脏毒性、骨髓抑制等. (3)柔红霉素 作用机制同阿霉素,用于耐其它药的急性淋巴性白血病或粒细胞性白血病,但缓解期短.也可致心脏毒性、骨髓抑制等 4、抑制蛋白质合成和功能的药物 1)影响微管蛋白质装配和纺锤丝形成的药物 (1)长春碱类 有长春碱(VLB)、长春新碱(VCR)、长春地辛(VDS)长春瑞宾(NVB),它们与微管蛋白结合,抑制微管聚合,妨碍纺锤丝形成,使有丝分裂停于中期.VLB的这一作用较VCR强.主要作用于M期;也干扰蛋白质合成和RNA多聚酶,对G1期有作用.VLB主要治疗急性白血病、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌.VCR对儿童急性淋巴细胞白血疗效好,常与泼尼松合用诱导缓解.VDS主治肺癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、食管癌、黑色素瘤和白血病.NVB治肺癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤等.长春碱类可致骨髓抑制、神经毒性、脱发、胃肠道反应和局部刺激等,VCR的外周肾经毒性大. (2)紫杉醇类 有紫杉醇和紫杉特尔,它们促进微管聚合并抑制微管解聚,使纺锤体功能丧失,阻碍细胞有丝分裂.对卵巢癌和乳腺癌有特效,对肺癌、食管癌、大肠癌、黑色素瘤、淋巴瘤、脑瘤也有效.紫杉醇致骨髓抑制、辛毒性、神经毒性和过敏反应.紫杉特尔不良反应少. 2)干扰核蛋白体功能的药物? 三尖杉生物碱 有三尖杉酯碱和高三尖杉酯碱.它们抑制蛋白合成起始阶段并使核蛋白体分解,释出肽链,不抑制rRNA与mRNA或tRNA结合.为周期非特异药,主要对S期作用明显.对急性粒细胞性白血病疗效好,也用于急性单核细胞白血病、慢性粒细胞性白血病.可致骨髓抑制、脱发、胃肠道反应等. 3)干扰氨基酸供应的药物 L-门冬酰胺酶 可水解 L-门冬酰胺使瘤细胞缺乏生长受抑制,而正常细胞能合成门冬酰胺不受影响.用于急性粒细胞白血病.有消化道反应、过敏反应. 5、调节体内激素平衡的药物 激素失调可致某些相应的肿瘤,如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、甲状腺癌等,应用激素或拮抗剂改善激素平衡失调状态则可抑制癌的生长,常用的药物有肾上腺皮质激素类、性激素类及其拮抗剂.它们不抑制骨髓,但作用广泛,仍需注意因此而生的不良反应. 6、生物治疗药物 1)酪氨酸激酶抑制剂 (1)伊马替尼 伊马替尼可选择性抑制Bcr-Abl、C-kit 和血小板衍生生长因子受体PDGFR 等酪氨酸激酶,阻滞酪氨酸激酶的磷酸化,从而阻止细胞的增殖和肿瘤的形成.主要适用于费诚染色体呈阳性(Ph+)的慢性髓细胞白血病 (CML)及急性非淋巴细胞白血病、胃肠间质瘤、小细胞肺癌 SCLC 和胶质母细胞瘤的治疗,且具有不良反应甚微、耐受性好等优点.同类药物尼洛替尼对Bcr-Abl酪氨酸激酶的选择性更强.临床适用于伊马替尼耐药或者不能耐受的费城染色体呈阳性(Ph+)的慢性髓细胞白血病 (CML)患者,疗效显著.(2)吉非替尼抑制EGFR酪氨酸磷酸化,阻断 EGFR 信号传递,从而抑制细胞生长.同时抑制微血管生成.本品适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌.厄洛替尼和埃克替尼的作用机制与吉非替尼相似.(3)索拉非尼是一种多激酶抑制剂.可同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶,因此,索拉非尼一方面可通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路,直接抑制肿瘤生长;另一方面通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成,间接抑制肿瘤细胞的生长.主要适用于:1)无法手术的晚期肾细胞癌;2)无法手术或远处转移的肝细胞癌. 2)单克隆抗体药 (1)曲妥珠单抗是一种重组的人源化单克隆IgGl型抗体,选择性地作用于人表皮生长因子受体-2 (HER-2) 的细胞外部位.适用于治疗HER-2过度表达的转移性乳腺癌. (2)利妥昔单抗能特异性地与跨膜抗原CD20结合,启动介导B细胞溶解的免疫反应.本品适用于复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤的治疗. CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤(DLBCL)应与标准CHOP化疗联合治疗. (3)贝伐单抗是一种重组的人源化单克隆IgGl型抗体,可结合VEGF并防止其与内皮细胞表面的受体结合,下调VEGF的生物学活性,抑制新生血管生成.适用于联合以5-FU为基础的化疗方案一线治疗转移性结直肠癌. (4)西妥昔单抗和尼妥珠单抗均为人源化抗人表皮生长因子受体(EGFR)单克隆抗体,阻断EGFR信号.西妥昔单抗单用或与伊立替康联用于EGFR受体过度表达的转移性直肠癌的治疗.尼妥珠单抗适用于与放疗联合治疗EGFR阳性表达的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌. 三、抗肿瘤药物的联合应用和毒性反应 应根据细胞增殖功力学规律、抗肿瘤药的作用机理、药物毒性抗瘤谱联合用药. 抗肿瘤药有近期毒性和远期毒性. 【试题】 (一)单项选择题 1. 属于细胞周期非特异性药物是: A.环磷酰胺 B.甲氨蝶呤 C.长春新碱 D.阿糖胞苷 E.羟基脲 2. 主要作用于M期的抗癌药: A.氟尿嘧啶 B.长春新碱 C.环磷酰胺 D.强的松龙 E.柔红霉素 3. 主要作用于S期的抗癌药: A.烷化剂 B.抗癌抗生素 C.抗代谢药 D.长春碱类 E.激素类 4. 直接影响DNA复制的周期非特异性抗癌药是 A.阿霉素 B.阿糖胞苷 C.长春新碱 D.甲氨蝶呤 E.博来霉素 5. 氟尿嘧啶的英文名是 A.fluorouracil B.fluocinolone C.flurazpam D.flunarizine E.以上均不是 6. methotrexate的中文名是 A.甲氨蝶呤 B.阿糖胞苷 C.阿霉素 D.长春碱 E.以上均不是 7. 长春新碱的中文名是 A.hydroxyurea B.dactinomycin C.cyclophosphamide D.vincristine E.mitomycine 8. 下列哪个药物不是抗代谢药物 A. 盐酸阿糖胞苷 B. 甲氨喋呤 C. 氟尿嘧啶 D. 卡莫司汀 E. 巯嘌呤 正确答案:D 9. 烷化剂类抗肿瘤药物的结构类型不包括 A. 氮芥类 B. 乙撑亚胺类 C. 亚硝基脲类 D. 磺酸酯类 E. 硝基咪唑类 10. 抗肿瘤药物卡莫司汀属于 A. 亚硝基脲类烷化剂 B. 氮芥类烷化剂 C. 嘧啶类抗代谢物 D. 嘌呤类抗代谢物 E. 叶酸类抗代谢物 11. 在体外没有抗癌作用的抗癌药物是: A.阿糖胞苷 B.阿霉素 C.环磷酰胺 D.卡莫司汀 E.长春碱 12. 环磷酰胺主要用于 A.解热镇痛 B.心绞痛的缓解和预防 C.淋巴肉瘤,何杰金氏病 D.治疗胃溃疡 E.抗寄生虫 13. 阿霉素的主要临床用途为 A. 抗菌 B. 抗肿瘤 C. 抗真菌 D. 抗病毒 E. 抗结核 14. 放线菌素D主要用于 A.革兰氏阴性菌感染 B.真菌感染 C.绿脓杆菌感染 D.肾母细胞瘤E.病毒感染 15. 下列哪一个药物是烷化剂 A.氟尿嘧啶 B.巯嘌呤 C.甲氨蝶呤 D.噻替哌 E.喜树碱 16. 白消安属哪一类抗癌药 A.抗生素 B.烷化剂 C.生物碱 D.抗代谢类 E.金属络合物 17.下列哪种药通过抑制蛋白质合成而起抗肿瘤作用? A.喜树碱 B.L-门冬酰胺酶 C.博来霉素 D.羟基脲 E.氮芥 18. 下列哪个药物是通过促进微管蛋白聚合成微管,同时抑制微管解聚而产生抗肿瘤活性的 A. 盐酸多柔比星 B. 紫杉醇 C. 伊立替康 D. 鬼臼毒素 E. 长春瑞滨 19. 环磷酰胺体外没有活性,在体内经代谢而活化.在肿瘤组织中所生成的具有烷化作用的代谢产物是 A. 4羟基环磷酰胺 B. 4酮基环磷酰胺 C. 羧基磷酰胺 D. 醛基磷酰胺 E. 磷酰氮芥 20. 羟基脲的抗肿瘤作用机制是: A.抑制二氢叶酸还原酶 B.阻止嘧啶核苷酸生成 C.阻止嘌呤核苷酸生成 D.抑制核苷酸还原酶 E.抑制DNA多聚酶 21. 甲氨蝶呤抗肿瘤的主要机制是: A.抑制二氢叶酸合成酶 B.抑制二氢叶酸还原酶 C.破坏DNA结构和功能 D.嵌入DNA干扰转录RNA E.干扰蛋白质合成 22. 三尖杉酯碱抗肿瘤的作用机制是 A.使细胞有丝分裂中止于中期 B.破坏纺锤丝的形成 C.抑制蛋白质合成的起始阶段 D.干扰核蛋白体的结合 E.嵌入DNA碱基对之间 23. 抑制肿瘤细胞二氢叶酸还原酶的药物是 A.甲氨蝶呤 B.氟尿嘧啶 C.阿糖胞苷 D.放线菌素D E. L-门冬酰胺酶 24. 抑制肿瘤细胞脱氧胸苷酸合成酶的药物是 A.甲氨蝶呤 B.氟尿嘧啶 C.阿糖胞苷 D.放线菌素 E.L-门冬酰胺酶 25. 抑制肿瘤细胞DNA多聚酶的药物是 A.甲氨蝶呤 B.氟尿嘧啶 C.阿糖胞苷 D.放线菌素E.L-门冬酰胺酶 26. 能嵌入到肿瘤细胞DNA双链中影响其功能的药物是 A.甲氨蝶呤 B.氟尿嘧啶 C.阿糖胞苷 D.放线菌素 E.L-门冬酰胺酶 27. 作用机制为抑制有丝分裂的药物是: A.甲氨蝶呤 B.紫杉醇 C.三尖杉酯碱 D.他莫昔芬 E.阿糖胞苷 28. L-门冬酰胺酶的作用机制是: A.影响激素平衡 B.影响蛋白质合成与功能 C.直接破坏DNA结构与功能 D.干扰转录过程阻止RNA合成 E.抑制核酸生物合成 29. 环磷酰胺对何种肿瘤疗效最显著: A.卵巢癌 B.急性淋巴细胞性白血病 C.肺癌 D.多发性骨髓瘤 E.恶性淋巴瘤 30. 用于治疗儿童急性白血病的抗叶酸药是 A.环磷酰胺 B.5-氟尿嘧啶 C.甲氨蝶呤 D.6-巯基嘌呤 E.阿糖胞苷 31. 6-巯基嘌呤对下列哪种癌症疗效好: A.儿童急性白血病 B.慢性粒细胞性白血病 C.成人急性粒细胞或单核细胞性白血病 D.急性淋巴细胞白血病 E.乳腺癌 31. 顺铂的不良反应中不包括: A.骨髓抑制 B.耳毒性 C.心脏毒性 D.肾毒性E.消化道反应 32. 5-氟尿嘧啶对下列哪种肿瘤疗效较好: A.绒毛膜上皮癌 B.膀胱癌和肺癌 C.消化道癌和乳腺癌 D.卵巢癌 E.子宫颈癌 33. 马利兰最适用于: A.急性淋巴细胞性白血病 B.急性粒细胞性白血病 C.慢性粒细胞性白血病 D.慢性淋巴细胞性白血病 E.何杰金氏病 34. 与博来霉素和长春新碱联合化疗可以根治睾丸癌的药物: A.6-巯基嘌呤 B.甲氨蝶呤 C.白消安 D.顺铂 E.放线菌素D 35. 大多数抗癌药常见的严重不良反应是 A.肝脏损害 B.脱发 C.心肌损害 D.骨髓抑制 E.过敏反应 36. 博来霉素引起的最严重不良反应是: A.骨髓抑制 B.免疫抑制 C.胃肠道反应 D.肺纤维化 E.心脏毒性 37. 可刺激膀胱粘膜引起血尿,蛋白尿的药物是: A.甲氨蝶呤 B.氮芥 C.环磷酰胺 D.顺铂 E.长春新碱 38. 5氟尿嘧啶最常见的不良反应是: A.骨髓抑制 B.过敏反应 C.急性小脑综合征 D.消化道反应 E.肝肾损害 39. 环磷酰胺的不良反应不含: A.脱发 B.血压升高C.骨髓抑制 D.恶心、呕吐 E.胃肠道粘膜溃疡 40. 最容易引起出血性膀胱炎的抗癌药是: A.氟尿嘧啶 B.环磷酰胺 C.争光霉索 D.阿霉素E.紫杉醇 41. 对心脏有毒性的抗癌药是 A.阿霉素 B.长春新碱 C.博来霉素 D.甲氨蝶呤 E.苯丁酸氮芥 42. 为减轻甲氨蝶呤毒性反应,可选用的救援药是 A. 维生素D B.维生素B C. 硫酸亚铁 D.维生素C E. 甲酰四氢叶酸 43. 对骨髓抑制较轻的抗癌抗生素是 A.放线菌素D B.丝裂霉素C C.博来霉素 D.阿霉素 E.柔红霉素 44. 对骨髓抑制不明显的抗肿瘤药是 A.阿糖胞苷 B.长春新碱 C. 白消安 D.阿霉素 E.环磷酰胺 45. 恶性肿瘤化疗后易复发的原因: A.G1期细胞对抗癌药不敏感 B.S期细胞对抗癌药不敏感 C.G2期细胞对抗癌药不敏感 D.M期细胞对抗癌药不敏感 E.G0期细胞对抗癌药不敏感 (二)多选题 1. 以下可以治疗恶性肿瘤的药物为: A.抑制核酸生物合成的药物 B.影响激素平衡的药物 C.干扰转录过程阻止RNA合成的药物 D.影响蛋白质合成与功能的药物 E. 直接破坏DNA结构与功能的药物 2. 以下属于细胞周期非特异性药物的是: A.丝裂霉素 B.环磷酰胺 C.顺铂 D.噻替哌 E.博来霉素 3. 以下属于细胞周期特异性药物的是: A.长春碱 B.放线菌素D C.甲氨蝶呤 D.阿糖胞苷 E.羟基脲 4.下列抗肿瘤药物中,作用于S期的药物有 A.羟基脲 B.长春新碱 C.阿糖胞苷 D.甲氨蝶呤 E.氟尿嘧啶 5. 阿糖胞苷的作用机制是 A.分解癌细胞所需要的L-门冬酰胺 B.阻断胞嘧啶核苷酸还原成脱氧胞嘧啶核苷酸 C.直接抑制DNA D.抑制DNA多聚酶 E.掺入DNA中干扰其复制 6.需在体内代谢才有活性的抗癌药物有 A.L-门冬酰胺酶 B.6-巯基嘌呤 C.甲氨蝶呤 D.环磷酰胺 E.阿糖胞苷 7. 影响核酸生物合成的药物有: A.氟尿嘧啶 B.巯嘌呤 C.甲氨蝶呤 D.阿糖胞苷 E.羟基脲 8.下列是烷化剂的药物有: A.氮芥 B.环磷酰胺 C.顺铂 D.噻替哌 E.卡莫司汀 9. 干扰转录过程阻止RNA合成的药物包括: A.丝裂霉素 B.放线菌素 C.鬼臼霉素 D.阿霉素 E.L-门冬酰胺酶 10. 影响蛋白质合成的抗肿瘤药: A. L-门冬酰胺酶 B.三尖杉 C. 阿霉素 D.长春碱 E.长春新碱 11. 直接破坏DNA并阻止其复制的抗癌抗生素: A.放线菌素 B.丝裂霉素 C.柔红霉素 D.博来霉素 E.阿霉素 12. 直接破坏DNA并阻止其复制的药物是: A.放线菌素D B.顺铂 C.长春新碱 D.博莱霉素 E.羟基脲 13. 影响核酸生物合成的抗肿瘤药有: A.羟基脲 B.噻替哌 C.阿糖胞苷 D.甲胺蝶呤 E.6-巯基嘌呤 14. 氟尿嘧啶的临床应用包括: A.绒毛膜上皮癌 B.宫颈癌 C.膀胱癌 D.卵巢癌 E.消化道癌 15. 环磷酰胺的临床应用包括: A.淋巴瘤 B.急性淋巴性白血病 C.慢性粒细胞性白血病 D.多发性骨髓瘤 E.卵巢癌 16. 以下对顺铂的叙述,哪些是错误的? A.属烷化剂 B.与DNA交叉联结 C.对RNA和蛋白质抑制作用较强 D.属周期特异性药物 E.抗瘤谱广 17. 阿霉素抗肿瘤作用的机制是: A.影响激素平衡 B.干扰DNA复制 C.影响蛋白质合成 D.影响核酸生物合成 E.干扰转录,抑制RNA合成 18. 属于周期特异性的抗肿瘤药是 A.环磷酰胺 B.羟基脲 C.博莱霉素 D.长春新碱 E.阿糖胞苷 19. 抗癌药物常见的不良反应是 A.胃肠道反应 B.呼吸抑制 C.抑制骨髓 D.过敏反应 E.脱发 20. 环磷酰胺可以引起的不良反应是 A.骨髓抑制 B.恶心,呕吐 C.血压降低 D.出血性膀胱炎 E.脱发 21. 对心脏有毒性的抗癌药物是 A.长春新碱 B.柔红霉素 C.阿霉素 D.博莱霉素 E.卡氮芥 22. 阿糖胞苷的主要不良反应为: A.脱发 B.耳毒性 C.肺炎样病变 D.骨髓抑制 E. 胃肠道反应 23. 对骨髓抑制较少的抗肿瘤药有: A.巯嘌呤 B.长春新碱 C.博莱霉素 D.鬼臼霉素 E.丝裂霉素 24. 抗肿瘤药联合用药应考虑: A.药物对细胞增殖动力学的影响 B.药物的作用机制 C.药物的毒性 D.药物的抗瘤谱 E.药物的给药方法 (三)填空题 1、干扰DNA合成的抗癌药有 和.2、抗癌药不良反应有 和.3、5-氟尿嘧啶对多种肿瘤有效,特别是对 和 疗效较好. 4、博莱霉素主要作用于 ,与长春碱等联用治疗 可达根治效果. 5、胃肠道腺癌宜用 等抗癌药. (四)名词解释 1.周期特异性抗癌药 2.周期非特异性抗癌药 3.烷化剂 4.抗代谢肿瘤药 (五)问答题 1.细胞周期非特异性和特异性抗恶性肿瘤药分别有哪些常用药物?并分别试述这两类药物的特点. 2.试述长春新碱和环磷酰胺抗恶性肿瘤的作用特点及各自的适应症. 3.抗肿瘤代谢药根据作用机制可分为哪几类?各举例说明. 4.目前临床上所用的酪氨酸激酶抑制剂有哪些?请说明各类的作用机理及临床适应症. 5.影响微管蛋白质装配的抗肿瘤药物有几类?试述各类的作用机制及临床适应症. 【试题答案】 单选题 1 A 2 B 3 C 4 E 5 A 6 A 7 D 8 E 9 A 10 C 11 C 12 B 13 D 14 D 15 B 16 B 17 B 18 E 19 D 20 B 21 C 22 A 23 B 24 C 25 D 26 B 27 B 28 E 29 C 30 D 31 C 32 C 33 C 34 D 35 D 36 D 37 E 38 A 39 B 40 B 41 A 42 E 43 C 44 D 45 E 二、多选题 1 ABCDE 2 ABCDE 3 ACDE 4 ACDE 5 DE 6 BDE 7 ABCDE 8 ABDE 9 BD 10 ABDE 11 BD 12 BD 13 ACDE 14 ACDE 15 ABDE 16 BE 17 BE 18 BDE 19 ACE 20 ABDE 21 BC 22 ADE 23 BC 24 ABCDE 三、填空题 1、6-巯嘌呤;甲氨蝶呤;5-氟尿嘧啶;阿糖胞苷;羟基脲 2、抑制骨髓;胃肠反应;抑制免疫功能;皮肤粘膜反应;肝肾损害;外周神经毒性或心肌炎或致癌等 3、消化道癌;乳腺癌 4、磷状上皮癌;睾丸癌 5、5-氟尿嘧啶;噻替派;环磷酰胺;丝裂霉素C 四、名词解释 1.周期特异性抗癌药:是指作用于细胞增殖周期某一时期的药物.该类药物对癌细胞的作用慢而弱,需要一定的时间才能发挥其杀伤作用. 2.周期非特异性抗癌药:是指对整个细胞周期中的细胞均有杀伤作用的药物.该类药物对癌细胞的作用快而强,能迅速杀死癌细胞 3.烷化剂:是指能与细胞DNA的功能基团起烷化反应的一类化合物,可直接抑制DNA的复制,阻止细胞分裂繁殖.属于细胞增殖周期非特异性药物 4.抗代谢肿瘤药:这类药物主要通过干扰核酸代谢而影响DNA合成,进而抑制或杀伤癌细胞.它们的化学结构大多数与核酸代谢物(如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱)相类似,而与相应的代谢酶产生竞争,或以伪代谢物身份参与到代谢过程中,从而干扰正常细胞代谢过程,抑制核酸的合成.主要作用于S期. 五、问答题 1.试述长春新碱和环磷酰胺抗恶性肿瘤的作用特点及各自的适应症. 答:长春新碱通过与微管蛋白结合,抑制微管聚合,阻碍纺锤体形成,使有丝分裂停止于中期,所以它主要作用于细胞增殖周期的M期,故属周期特异性药物.对急性淋巴细胞白血病疗效突出,其次对恶性淋巴瘤疗效也较好,对绒毛膜上皮癌、乳腺癌、神经和肾母细胞瘤、脑瘤、平滑肌瘤及宫颈癌等也有一定疗效. 环磷酰胺在体外无抗癌作用,在体内首先经肝药酶的作用转化为醛磷酰胺,进一步在肿瘤组织中分解出环磷酰胺氮芥,才与DNA发生烷化作用,形成交叉联结,影响DNA功能,抑制肿瘤的生长.它虽属周期非特异性药物.对恶性淋巴瘤疗效显著.对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳腺癌等有效. 2.抗肿瘤代谢药根据作用机制可分为哪几类?各举例说明. 答:这类药物主要通过干扰核酸代谢而影响DNA合成,进而抑制或杀伤癌细胞.它们的化学结构大多数与核酸代谢物(如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱)相类似,而与相应的代谢酶产生竞争,或以伪代谢物身份参与到代谢过程中,从而干扰正常细胞代谢过程,抑制核酸的合成.这类药物主要作用于S期.根据其作用机制可分为以下几类: 1) 二氢叶酸还原酶抑制剂 如甲氨喋呤(氨甲喋呤,Methotraxete,MTX) 2) 嘌呤核苷酸互变抑制剂 如巯嘌呤(6-巯基嘌呤 6-Mercaptopurine, 6-MP)3) 胸苷酸合成酶抑制剂 如氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶,5-Fluorouracil,5-FU)4) 核苷酸还原酶抑制 如羟基脲(Hydroxyurea,HU) 5) DNA多聚酶抑制剂 如阿糖胞苷(Cytarabine,Ara-C) 3.目前临床上所用的酪氨酸激酶抑制剂有哪些?请说明各类的作用机理及临床适应症. 答:1)伊马替尼和尼洛替尼:是一种特异性很强的酪氨酸激酶抑制剂.它可选择性抑制Bcr-Abl、C-kit 和血小板衍生生长因子受体PDGFR 等酪氨酸激酶,其抗肿瘤的分子机制是作为ATP竞争性抑制剂,阻滞酪氨酸激酶的磷酸化,抑制Bcr-Abl 表达,从而阻止细胞的增殖和肿瘤的形成.临床主要适用于费城染色体呈阳性(Ph+)的慢性髓细胞白血病 (CML)及急性非淋巴细胞白血病、胃肠间质瘤、小细胞肺癌(SCLC)和胶质母细胞瘤的治疗. 2) 吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼:该类药物主要通过:1)竞争表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶催化区域上ATP结合位点,抑制EGFR酪氨酸磷酸化,阻断 EGFR 信号传递,从而抑制细胞生长.由于多上皮源性肿瘤均存在 EGFR 的功能异常,因此吉非替尼可显著抑制肿瘤增生;2)抑制微血管生成、调节细胞周期和增加化疗敏感度的作用.该类药物适用于治疗既往接受过化学治疗(主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗)的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC). 3)索拉非尼:是一种多激酶抑制剂.索拉非尼能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶,包括RAF激酶、血管内皮生长因子受体-2和-3、血小板衍生生长因子受体-β、KIT和FLT-3等.因此,索拉非尼具有双重抗肿瘤效应,一方面,它可以通过抑制RAF/MEK/ERK信号传导通路,直接抑制肿瘤生长;另一方面,通过抑制VEGFR和PDGFR而阻断肿瘤新生血管的形成,间接抑制肿瘤细胞的生长.临床主要适用于:1)无法手术的晚期肾细胞癌;2)无法手术或远处转移的肝细胞癌. 4.影响微管蛋白质装配的抗肿瘤药物有几类?试述各类作用机制及临床适应症. 答:影响微管蛋白质装配的抗肿瘤药物包括长春花碱类和紫杉醇类. 长春花碱类通过与微管蛋白结合,抑制微管聚合,阻碍纺锤体形成,使有丝分裂停止于中期.主要作用于细胞增殖周期的M期,属周期特异性药物.长春花碱类对急性淋巴细胞白血病疗效突出,其次对恶性淋巴瘤疗效也较好,对绒毛膜上皮癌、乳腺癌、神经和肾母细胞瘤、脑瘤、平滑肌瘤及宫颈癌等也有一定疗效.紫杉醇类是新型抗微管药物,通过促进微管蛋白聚合,抑制解聚,保持微管蛋白稳定,抑制细胞有丝分裂,使细胞中止于G2和M期.临床主要用于卵巢癌和乳腺癌及非小细胞肺癌的一线和二线治疗. 【延伸阅读】 2011年美国FDA批准的抗癌药物 1.治疗淋巴瘤药物Adcetris Adcetris是抗体-药物偶联聚合物,Adcetris中的抗体起引导药物到达CD30抗原阳性的淋巴瘤细胞靶位的作用.这种抗体介导的给药方式可以避免非特异性传统化疗方案所引起的毒副作用.主要适应症是用于治疗何杰金淋巴瘤(HL)和系统性间变性大细胞淋巴瘤(ALCL,一种罕见淋巴瘤). 2.治疗黑色素瘤药物Yervoy和Zelboraf Yervoy(易普单抗,Iplimumab)是FDA首次批准用于治疗晚期、无法手术或转移性黑素瘤的一线和二线治疗药物.易普单抗能有效阻断细胞毒性T细胞抗原-4(CTLA-4),进而提高免疫系统识别并攻击黑色素瘤细胞的能力.但易普单抗可引起严重的自身免疫反应(13%).FDA已针对该药发出了"黑框"警告.该药其他的副作用包括结肠炎、肝炎、皮炎(其中包括毒性表皮溶解症)、神经变性病和内分泌失调. Zelboraf (维罗非尼,Vemuranfenib)是2011年FDA批准的第二个用于晚期转移性或不能手术切除的黑色素瘤的治疗药物.Zelboraf是BRAF抑制剂,能阻断V600E发生突变的BRAF蛋白的功能,进而抑制黑色素瘤细胞的生长. 3.治疗甲状腺髓样癌药物Caprelsa Caprelsa(凡德他尼,vandetanib)是小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,靶点主要包括VEGF受体和EGF受体,对于某些类型甲状腺癌,Caprelsa 还可以抑制RET酪氨酸激酶活性.主要用于不能手术的晚期甲状腺髓样癌成年患者的治疗. 4.治疗晚期或转移性非小细胞肺癌新药Xalkori Xalkori (克唑替尼,crizotinib)是ALK酪氨酸激酶抑制剂,它可以阻断一系列关键的肿瘤细胞生长通路.ALK基因改变是非小细胞肺癌(NSCLC)等肿瘤发生的关键因素.研究显示,3%-5%的NSCLC患者的肿瘤ALK基因突变阳性.Xalkori是6年来FDA批准的第一个治疗肺癌的口服新药,用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌.FDA在批准Xalkori的同时还批准了Vysis ALK Break-Apart FISH检测试剂盒,使用该试剂盒检测ALK阳性的NSCLC患者可采用Xalkori进行治疗. 5.晚期前列腺癌治疗药Zytiga Zytiga(阿比特龙醋酸盐)是细胞色素P45017A1(CYP17A1)的抑制剂.细胞色素P45017A1在雄性激素的生成中起重要作用,它可以刺激睾丸、肾上腺和肿瘤组织生成雄性激素.Zytiga通过减少刺激癌细胞继续生长的激素合成而起作用.主要与泼尼松(类固醇)联合适用于与泼尼松(类固醇)联合用于既往接受多烯紫杉醇治疗且去势治疗失败的转移性前列腺癌患者的治疗. 在2011年FDA批准的抗癌药物中包括3个小分子靶向药物、2个抗体类药物,而在3个小分子靶向药物中有2个用于有特定基因突变的亚组人群.说明靶向个体化治疗是抗肿瘤药物研发的重要的方向. (周家国) 第27章 抗炎免疫药物的临床应用 【学习目标】 1.掌握主要非甾体抗炎免疫药如阿司匹林的作用特点、临床应用及不良反应. 2.掌握疾病调修药的分类以及各类代表药物的作用特点和临床应用. 3.熟悉TNFα抑制剂的作用特点、应用及主要不良反应. 4.熟悉主要甾体抗炎免疫药的药理作用,临床应用、不良反应和防治. 【内容要点】 一、概述 影响炎症免疫反应的药物是指对炎症免疫反应具有抑制、增强或调节作用的一类药物,又称抗炎免疫药,主要用于炎症免疫性疾病的治疗.按药理作用特点将抗炎免疫药分为非甾体抗炎免疫药(non-steroid antiinflammatory-immunity drugs, NSAIDs)、甾体抗炎免疫药(steroid antiinflammatory-immunity drugs, SAIDs)和疾病调修药(disease modifying drugs, DMDs). 非甾体抗炎免疫药具有解热、镇痛和抗炎作用,主要用于炎症免疫性疾病的对症治疗,一般来说,该类药只能治标,不能治本,对疾病的基本过程几无明显影响,难以阻止疾病的继续发展;NSAIDs可抑制环氧酶(cyclooxygenase, COX)活性,减少前列腺素(prostaglandins,PGs)产生,抑制多种细胞因子的分泌;但COX活性被抑制后,脂氧酶代谢产物白三烯等相应增加,故一个较全面的NSAIDs也应对脂氧酶有抑制作用.抑制炎症细胞的聚集、激活、趋化等亦是NSAIDs的重要作用机制. 甾体抗炎免疫药具有强大的抗炎作用和广泛的免疫抑制作用,其作用是阻止炎症细胞向炎症部位集中,抑制炎性因子的释放,并抑制T,B淋巴细胞的增殖和分泌.由于长期使用有较严重的不良反应,故一般认为SAIDs在临床上不作为相对较轻的炎症免疫性疾病的常规治疗药,是治疗一些严重疾病如多发性肌炎、皮肌炎、SLE、危重病例及急性危象的药物. 疾病调修药多为免疫制剂;根据药物的性质分为化学药物、中药和天然药物以及生物制剂等.该类药物广泛应用于炎症免疫性疾病、肿瘤,移植排斥反应等的治疗.其多直接无抗炎作用,但多可影响疾病的基本过程.虽然它们的化学结构和药理作用机制不尽相同,但临床药理学特征相似. 二、非甾体抗炎免疫药 1.非甾体抗炎免疫药分类:从化学结构上看,此类药包括羧酸类、烯酸类、磺酰丙胺类,其中羧酸类又包括水杨酸类、丙酸类、乙酸类、灭酸类;烯酸类包括昔康类和吡唑酮类等;磺酰丙胺类包括尼美舒利及其衍生物.根据其对COX、脂氧酶的作用强度分为COX抑制剂、COX/脂氧酶抑制药.根据其对COX-1和COX-2作用的不同将其分为选择性COX-1抑制剂、非选择性COX-1抑制剂、选择性COX-2抑制剂及高度选择性COX-2抑制剂. 2.COX的分类及生理特点.COX-1是结构酶,其底物PG主要参与调节机体的生理功能;COX-2为诱导酶,在细胞因子和有丝分裂原等的诱导下被激活,其底物PGs参与炎症过程.在组织损伤后的内皮细胞、巨噬细胞、滑膜纤维细胞、软骨细胞及成骨细胞中表达,因此在炎症过程中起着重要作用.COX-3是又一个COX家族异构酶,COX-3与COX-1基因序列高度重叠,大部分富含在大脑皮质和心脏,COX-3具有糖基化依赖的COX活性,可被一些解热镇痛药如对乙酰氨基酚、非那西丁、安替比林等选择性抑制. 3.非甾体抗炎免疫药的不良反应.(1)胃肠道损伤;(2)肾损害;(3)肝损害;(4)变态反应等. 4.阿司匹林药理作用及临床应用.药理作用:(1)抗炎作用;(2)解热作用;(3)镇痛作用;(4)影响血栓形成.临床应用:(1)治疗头痛和肌肉骨骼痛的首选药物.也常用于神经痛、月经痛、关节痛、牙痛等.(2)解热,对温度过高或持久发热或小儿高热者可解热,减少并发症,抢救生命.(3)控制急性风湿热;(4)治疗RA,可迅速镇痛,消退关节炎症.(5)预防血栓形成.(6)治疗胆道蛔虫症.(7)缓解癌痛. 5.阿司匹林不良反应与防治.(1)胃肠道反应,短期应用不良反应较少,用量较大时,常易发生食欲不振、恶心、呕吐;严重时致消化道出血,长期服用溃疡发病率较高;(2)对血液系统的影响,用药后出血时间延长,应用0.3g就可出现,0.6g时出血时间显著延长.大剂量可引起血小板减少症,维生素K可防治之.(3)对肝、肾的影响,表现为转氨酶升高,肝细胞坏死.PGs有扩张血管维持肾血流的作用,长期服用本品,可出现不同程度的肾损.(4)水杨酸反应,当本品用量过大,可出现头痛、头晕、耳鸣、视听减退,重者有精神紊乱、酸碱平衡障碍和出血等,此时需立即停药,并采取各种对症治疗和输液、给维生素K及静滴碳酸氢钠溶液碱化尿液等措施.(5)过敏反应,水杨酸类药物中阿司匹林较易产生过敏反应,较常见的是哮喘,严重的可致死. 6.阿司匹林用法与注意事项.(1)胃、十二指肠溃疡患者慎用或不用本品,饮酒前后不可服用,以免引起胃黏膜屏障的损害而致出血.(2)严重肝损伤、低凝血酶原血症、维生素K缺乏等均需避免服用本品,手术前一周也应停药.(3)孕妇长期使用可使产程延长,产后出血增多,故于临产前两周,应予停药.(4)糖皮质激素类可加速水杨酸盐的代谢,降低其血浆浓度,长期应用糖皮质激素的患者,停用皮质激素时,由于水杨酸盐积聚,出现中毒症状.(5)耳鸣为本品的早期症状,若出现耳鸣,即应调整剂量,但儿童对耳鸣的耐受性较大,易被忽视.(6)本品继续治疗2周以上,症状未见改善者,应选用其他药物. 三、疾病调修药 (一)化学药物 1. 环孢素A的药理作用、临床应用及不良反应.环孢素A通过与细胞内免疫嗜素亲环蛋白结合,抑制辅助性T细胞活化及对IL-2的反应性,对细胞免疫和体液免疫有较高抑制作用.环孢素A主要用于器官移植和某些自身免疫性疾病如RA、SLE、皮肌炎等治疗.环孢素A主要不良反应为肾损害,肝损害,继发感染,淋巴瘤 ,神经系统和胃肠道反应等. 2. 他克莫司(FK506)的药理作用、临床应用及不良反应.他克莫司抑制IL - 2 的合成及其受体表达,作用于辅助T 细胞,抑制T 细胞活化基因的产生,抑制T 淋巴细胞增殖反应的作用比CsA 强50 -100 倍.他克莫司是肝脏及肾脏移植患者的首选免疫抑制药物,肝脏及肾脏移植后排斥反应对传统免疫抑制方案耐药者,也可选用该药物.常见的不良反应有震颤、思维紊乱、失眠、视力障碍、感觉异常、高血压、恶心、呕吐、腹泻、便秘、高血钙、高血糖、感染、心悸、低.血磷和肾功能异常(血肌配升高、尿素氮及尿量增加或减少)等.偶见有白细胞减少、贫血(再生不良性或溶血性)和过敏反应等. 3. 霉酚酸酯的药理作用、临床应用及不良反应.霉酚酸酯高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶(IMPDH)抑制剂,可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径.强烈抑制T和B淋巴细胞的增殖反应、细胞毒T细胞生成,以及B淋巴细胞抗体生成作用.霉酚酸酯主要用于肾脏、肝脏及心移植,能显著减少急性排斥反应的发生.用于自身免疫性疾病银屑病和RA治疗,对SLE血管炎、重症IgA肾病也有一定效果,有预防卡氏肺囊虫感染的作用.主要不良反应包括 :呕吐、腹泻等胃肠道症状,白细胞减少症,败血症,尿频以及某些类型的感染的发生率增加.偶见血尿酸升高、高血钾、肌痛或嗜睡. 4.甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)的药理作用、临床应用及不良反应.MTX对体液和细胞免疫均具有抑制作用,能抑制初次和再次免疫反应,对迟发型过敏反应,移植物抗宿主反应及实验性自身免疫病有抑制作用.MTX主要用于治疗自身免疫性疾病,如皮肌炎、坏死性肉芽肿、RA、SLE、眼色素层炎、毛发红糠疹、天疱疮及银屑病等,可单用或与糖皮质激素合用.已有充足证据证实MTX对RA的疗效.MTX主要不良反应为白细胞降低和肝功能损害,通常只要密切随访,多数副作用可及时发现并在处理后好转,极少危及生命或造成严重后果.为保证药物能迅速排出,用药前至用药后48h内可大量补充水、电解质或服用碱性药物,以碱化尿液,提高本品及代谢产物的溶解度;出现骨髓抑制毒性可采用亚叶酸钙救治. 5. 来氟米特(leflunomide,LFM)的药理作用、临床应用及不良反应.LFM对细胞免疫和体液免疫均有抑制作用,其活性代谢产物A771726能抑制细胞二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的活性从而阻断嘧啶的从头合成途径,影响嘧啶合成,使增生活跃的T、B淋巴细胞等受到抑制,减少免疫球蛋白的产生,但不影响活淋巴细胞数和蛋白质浓度.临床应用,(1)LFM治疗RA有良好的疗效,可改善RA患者临床症状和实验室指标,提高患者的关节功能,降低血沉及C-反应蛋白,对早期轻型RA,可能是适当的首选药物;对血沉和C-反应蛋白的改善与MTX相近,能明显降低类风湿性因子滴度.(2)器官移植,能有效控制肾脏移植的急性及慢性排异反应.(3)其他自身免疫性疾病,LFM治疗SLE,患者临床指标评分得到改善,疾病活动程度明显降低.不良反应,皮疹、一过性转氨酶升高和白细胞下降、可逆性脱发、胃肠道反应等.一般为轻度和中度.LFM所产生的不良反应是可逆的,大部分在用药过程中恢复正常,部分患者在疗程结束后恢复,其对白细胞和转氨酶的影响呈一过性.肾脏损害的患者要慎重使用;对LFM及其代谢物过敏的患者禁用,孕妇、哺乳期妇女不得使用LFM,育龄期妇女在使用LFM时要采取可靠的避孕措施. (二)生物制剂 1.利妥昔单抗的药理作用、临床应用及不良反应.利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体,该抗体与前B和成熟B淋巴细胞膜的CD20抗原特异性结合,并引发B细胞溶解的免疫反应.主要用于非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL) 和自身免疫性疾病等治疗.不良反应包括:滴注相关症候、出血、感染和原有的心脏病如心绞痛和充血性心力衰竭加重. 2.TNFα抑制剂药理作用、临床应用及不良反应.TNFα抑制剂主要作用机制是结合游离、膜结合的TNF,抑制其与受体结合,从而抑制TNFα活性.主要用于RA、青少年关节炎(JIA)、银屑病性关节炎(PA)、Crohn's病、溃疡性结肠炎(UC)、强直性脊柱炎(AS)、斑块状银屑病(PP)等.TNFα抑制剂在使用过程中也出现了一系列不良反应、偶发严重的、致命性的不良反应.(1)注射部位局部反应.包括轻至中度红斑、搔痒、疼痛和肿胀等.(2)与肿瘤发生可能有关.FDA早已提示使用TNFα抑制剂与肿瘤发生可能有关,在上市的4种TNFα抑制剂(英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗和赛妥珠单抗)处方信息中均注明了有肿瘤发生风险.(3)诱发其他免疫病,TNFα抑制剂用于治疗自身免疫病时,也可诱发其他免疫病,主要为皮肤脉管炎、狼疮样综合征、系统性红斑狼疮、间质性肺炎和自身免疫性肝炎等.(4)增加感染几率,使用TNFα抑制剂还可增加结核病、真菌病、细胞内细菌感染的发病率. (三)中药和天然药物免疫调节剂 1. 白芍总苷(total glucosides of paeony,TGP)的药理作用、临床应用及不良反应.药理作用,(1)免疫调节作用:TGP具有明显的免疫调节作用,可明显调节T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突细胞的功能和细胞因子的产生,调节免疫细胞信号转导和滑膜细胞G蛋白偶联信号转导.及MAPKs信号通路活化.TGP的免疫调节作用是其发挥治疗关节炎作用的重要基础.此外,TGP还能有效减轻慢性湿疹小鼠和豚鼠耳组织肿胀,改善其病理学改变,对小鼠和豚鼠慢性湿疹有治疗作用, TGP可明显对抗D-半乳糖胺或四氯化碳或血清白蛋白所致急慢性肝损伤.(2)抗炎镇痛作用: TGP具有一定的抗炎镇痛作用.临床应用,(1)治疗RA,TGP治疗RA,能改善RA患者的临床症状和体征,降低血沉和类风湿因子.(2)治疗SLE,TGP用于治疗合并有白细胞减少症的SLE患者安全、有效,并且可以降低SLE患者感染的发生率.(3)治疗膝OA,TGP对老年膝OA具有较好而稳定的疗效,安全性好.(4)治疗强直性脊柱炎,TGP和SSZ联合应用是一种治疗强直性脊柱炎的有效治疗方案.(5)肝病,对病毒性肝炎具有治疗或辅助治疗作用.(6)治疗干燥综合征,TGP对我国干燥综合征患者有良好的治疗作用且副作用小.TGP是一种高效低毒的抗类风湿新药,TGP的不良反应少,副作用轻微,不良反应发生率为3.3%,长期使用患者耐受性好.7.其它:TGP对慢性湿疹、未分化结缔组织病以及结缔组织病合并肺间质纤维化等可能有较好应用前景. 2. 雷公藤总苷(tripterygium glycosides,TG)的药理作用、临床应用及不良反应.雷公藤总苷是一种免疫抑制剂,具有较强的抗炎和免疫抑制作用.(1)抗炎作用:TG对多种炎症模型均有较好的抗炎作用.(2)免疫抑制作用:可抑制细胞免疫和体液免疫.目前临床使用广泛,多用于自身免疫性疾病的治疗.治疗RA患者;作为免疫抑制药物在近20年来已被广泛用于治疗SLE;TG治疗肾炎、肾病综合征、肾小球疾病,对狼疮模型的肾小球硬化具有明确保护作用;其他疾病,治疗重症肌无力、皮肌炎、银屑病、急性前葡萄膜炎、溃疡性结肠炎、复发性阿弗他溃疡等,TG可降低子宫内膜异位症术后复发率,也是治疗过敏性紫癜的有效药物.主要有皮肤过敏反应、心血管系统不良反应、消化系统反应、造血系统反应、神经系统不良反应、生殖系统不良反应、肝肾不良反应;其他不良反应如还可引起脱发、色素沉着、腰痛等. (四)甾体抗炎免疫药 1.糖皮质激素药理作用.(1)抗炎作用,其抗炎作用机制可能是通过下列途径:①抑制膜磷脂类释放花生四烯酸,由此减少PGs与白三烯的形成.②增加毛细血管对儿茶酚胺的敏感性.③稳定肥大细胞和溶酶体膜,减少脱颗粒和溶酶体酶的释放.④干扰补体激活,减少炎症介质的产生.⑤通过其抗免疫作用,抑制免疫反应所致的炎症.⑥减少炎症组织的粘连及疤痕形成.⑦直接抑制成纤维细胞的增殖与分泌功能,使结缔组织基质如胶原、黏多糖等合成受抑.(2)免疫抑制作用,其作用主要有以下几个方面:①抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原作用;②可引起淋巴细胞数量和分布的明显变化,而使参与免疫过程的淋巴细胞大为减少;③能抑制敏感动物的抗体反应;④可阻碍一种或多种补体成分附着于细胞表面;⑤干扰和阻断淋巴细胞的识别;⑥可抑制一些炎症因子的生成,如抑制巨噬细胞和淋巴细胞生成IL-1、IL-2和γ-IFN;⑦糖皮质激素强大的抗炎作用也参与其抑制免疫反应.(3)其他作用,糖皮质激素还有抗毒、抗休克作用,并对中枢神经系统、心血管系统、血液及造血系统、淋巴组织等均有影响. 2.糖皮质激素临床应用及评价.(1)急性炎症,包括治疗细菌感染、结核病和病毒感染等.(2)器官移植排斥反应,糖皮质激素广泛用于防治器官移植的排斥反应.术前1~2d开始口服泼尼松,按每日100mg口服,术后第一周改为每日60mg,以后逐渐减少剂量.(3)风湿热,当风湿热累及心脏而出现心肌炎时,用糖皮质激素能迅速控制心肌炎的发展.(4)自身免疫性疾病,①治疗RA:低剂量糖皮质激素治疗RA的疗效、安全性受到重新评价.糖皮质激素一般不作首选药或单独使用,仅在其他药物无效时才采用.②治疗SLE:对于重症病例,如出现肾病综合征、溶血性贫血、血小板减少症、急性脉管炎、中枢神经受累或胸、腹膜有大量渗出液等症状时,则应首选糖皮质激素.③治疗多发性肌炎或皮肌炎:糖皮质激素为首选药,通常用泼尼松.④治疗慢性活动性肝炎:有自身免疫现象的慢性活动性肝炎,特别是狼疮性肝炎及慢性肝炎,证实血清中有免疫复合物或抗补体现象者,应用皮质激素效果显著.⑤治疗肾病型慢性肾炎:常用泼尼松.⑥溃疡性结肠炎:一般多采用SSZ,无效时再用泼尼松.⑦特发性血小板减少性紫癜:皮质激素为治疗此病的首选药.⑧重症肌无力:近年有人认为是一种自身免疫性疾病.对严重全身型患者,主张用大剂量突击加小剂量维持的疗法.(5)变态反应性疾病,包括支气管哮喘和药物性皮炎等. 3.糖皮质激素不良反应与防治.(1)医源性肾上腺皮质功能亢进,一般无须特殊治疗,停药后可自行消退,必要时可分别采取对症治疗.(2)医源性肾上腺皮质功能不全,防治办法:停用激素后连续采用ACTH7天左右;在停药后1年内如遇应激情况(如感染或手术等)时,应及时投予足量的激素.(3)反跳现象,减量太快或突然停药会使原有疾病症状迅速重现或加重.防止办法是采取缓慢地减量至停药.(4)诱发或加重感染,妨碍溃疡和伤口愈合,使胃溃疡恶化,抑制儿童骨成长,妊娠早期应用可致胎儿畸形;偶可诱发精神病;可致骨质疏松,伤口愈合延迟.凡患有严重精神和癫痫,活动性溃疡病,新近胃肠手术、骨折、严重高血压、糖尿病、孕妇、水痘等禁用糖皮质激素. 4. 糖皮质激素用法与注意事项.(1)冲击疗法,适用于急性、危及患者生命疾病的抢救,常采用氢化可的松静脉给药,首剂200~300mg,一日量可超过1g,以后逐日减量,疗程不超过3~5d.例如控制器官移植急性排斥危象时,可采用氢化可的松静脉给药,3d序贯用量为3g、2g和1g,必要时加用环磷酰胺,常可迅速见效.大剂量应用时宜并用氢氧化铝凝胶等以防止急性消化道出血.(2)一般剂量长期疗法,多用于结缔组织病和肾病综合征等.常用泼尼松口服,开始为10~30mg/d,3次/d,获得临床疗效后,逐渐减量到最小维持量,持续用药数月.(3)小剂量替代疗法 用于阿狄森病和肾上腺皮质次全切除手术后的患者,可的松每日12.5~25mg或氢化可的松每日10~20mg口服.(4)隔日疗法 糖皮质激素分泌具有晨高晚低的昼夜节律性,在采用长期疗法治疗某些慢性疾病(结缔组织病宜除外)时配合这种节律性,将一日或二日糖皮质激素总量于一日或隔日早晨一次投予,疗效好,对肾上腺皮质功能影响较小.隔日服药以选用泼尼松较好. 【试题】 (一)单选题 1.下列有关阿司匹林解热镇痛作用的描述,错误的是( ) A.直接作用于体温调节中枢 B.通过抑制前列腺素(PG)的合成发挥解热作用 C.只降低发热者的体温 D.对直接注射PG引起的发热无效 E.其退热作用为非特异性的 2.伴有胃溃疡的风湿性关节炎患者最好选用( ) A.消炎痛 B.布洛芬 C.阿司匹林 D.保泰松 E.扑热息痛 3.能引起溶血的药物是( ) A.阿司匹林 B.对乙酰氨基酚 C.保泰松 D.布洛芬 E.消炎痛 4.保泰松的特点是( ) A. 解热镇痛作用弱,抗炎作用强,毒性较小 B. 解热镇痛作用弱,抗炎作用强,毒性较大 C. 解热镇痛作用强,抗炎作用弱,毒性较小 D. 解热镇痛作用强,抗炎作用弱,毒性较大 E. 解热镇痛作用强,抗炎作用强,毒性较大 5.支气管哮喘者禁用( ) A.阿司匹林 B.布洛芬 C.吡罗昔康 D.舒林酸 E.尼美舒利 6.不良反应多,但作用强,常用于治疗不易控制的发热的药物是( ) A.阿司匹林 B.保泰松 C.对乙酰氨基酚 D.布洛芬 E.消炎痛 7.糖尿病患者应慎用( ) A.青霉素 B.速尿 C.糖皮质激素 D.奥美拉唑 E.硫糖铝 8.患者胃肠吻合术后应禁用( ) A.环丙沙星 B.白蛋白 C.脂肪乳 D.糖皮质激素 E.度冷丁 9.抗炎作用最强的是( ) A.氢化可的松 B.可的松 C.泼尼松 D.泼尼松龙 E.地塞米松 10.不宜选用糖皮质激素治疗的疾病是( ) A.中毒性菌痢 B.流行性脑膜炎 C.猩红热 D.病毒性感染 E.败血症 11.中毒性肺炎合并全身水肿宜选用的糖皮质激素是( ) A.氢化可的松 B.可的松 C.泼尼松 D.泼尼松龙 E.地塞米松 12.孕妇禁用糖皮质激素的主要原因是( ) A.升高血压 B.升高血糖 C.向心性肥胖 D.致畸胎 E.肌肉萎缩 13.糖皮质激素一般剂量长期疗法中隔日晨给药最好选择( ) A.氢化可的松 B.可的松 C.泼尼松龙 D.地塞米松 E.倍他米松 14.感染性休克用糖皮质激素治疗应采用( ) A.大剂量肌注 B.小剂量反复静脉点滴 C.大剂量突击静脉给药 D.小剂量口服 E.小剂量快速静脉注射 15.不宜用糖皮质激素治疗的疾病是( ) A.荨麻疹 B.湿疹 C.麻疹 D.风湿性心肌炎 E.肾病综合症 (二)多选题 1.下列哪些做法能避免阿司匹林诱发的胃溃疡和胃出血( ) A.饭后服用 B.将药片嚼碎 C.同服碳酸钠 D.服用肠溶片 E.同服酸奶 2.主要用于风湿,类风湿关节炎的药物有( ) A.对乙氨基酚 B.阿司匹林 C.保泰松 D.布洛芬 E.甲酚那敏 3.肝功能不全的病人应选用的糖皮质激素有( ) A.氢化可的松 B.可的松 C.泼尼松 D.地塞米松 E.倍他米松 4.下列关于糖皮质激素的药物相互作用,正确的有( ) A.与苯巴比妥合用需增加剂量 B.与西咪替丁合用需减少剂量 C.与格列本脲可降低格列本脲的降糖作用 D.与华法林合用华法林用量须增大 E.与阿司匹林合用,易诱发消化道溃疡 5.长期应用糖皮质激素的病人的饮食应( ) A.补蛋白 B.补钾 C.补钠 D.补钙 E.低糖饮食 6.可用于器官移植的药物有( ) A.地塞米松 B.硫唑嘌呤 C.环磷酰胺 D.左旋咪唑 E.干扰素 7.下列哪些是已应用于临床的高选择性COX-2抑制剂( ) A. 塞来昔布 B. 尼美舒利 C. 罗非昔布 D. 吲哚美辛 E. 布洛芬 8.下列哪些是已应用于临床的TNFα抑制剂( ) A. Etanercept B. Infliximab C. Adalimumab D. Belimumab E. Atacicept (三)填空题 1.治疗类风湿关节炎的首选药物是 2.小剂量阿斯匹林可 血栓形成,原因是减少血小板中 生成.高浓度时可 血栓形成,原因是减少了 的合成. 3.血浆半衰期最长的解热镇痛抗风湿药是 . 4.皮质激素的分泌具有 节律性,分泌高潮在 时,分泌低潮在 时,故长期疗法中一般采用 给药法. 5.TNFα抑制剂不良反应主要包括 和.(四)名词解释 1.抗炎免疫药物 2.疾病调修药 3.反跳现象 4.隔日疗法 (五)简答题 1.简述甾体抗炎免疫药的药理作用及机制. 2.简述来氟米特药理作用及临床应用. 3.简述TNFα抑制剂临床应用及不良反应. 4.简述白芍总苷药理作用及临床应用. 5.简述糖皮质激素的临床应用. 6.简述糖皮质激素的给药方法. (六)问答题 1.试述非甾体抗炎免疫药的不良反应. 2.试述阿司匹林的药理作用及临床应用. 3.试述长期大剂量应用糖皮质激素的不良反应和防治. 【参考答案】 (一)单选题 1.A 2.B 3.B 4.B 5.A 6.E 7.C 8.D 9.E 10.D 11.E 12.D 13.C 14.C 15.C (二)多选题 1.ABCD 2.BCDE 3.ADE 4.ABCE 5.ABCDE 6.ABCD 7.AC 8.ABC (三)填空题 1.阿司匹林 2.抑制、TXA2 、促进、PGI2 3.吡罗昔康 4.昼夜、上午8、午夜12、隔日 5.与肿瘤发生关系密切、诱发其他免疫病、增加感染几率 (四)名词解释 1.抗炎免疫药物:抗炎免疫药是指对炎症免疫反应具有抑制、增强或调节作用的一类药物,主要用于炎症免疫性疾病的治疗.按药理作用特点可将抗炎免疫药分为非甾体抗炎免疫药、甾体抗炎免疫药和疾病调修药. 2.疾病调修药根据药物的性质又分为化学药物、中药和天然药物以及生物制剂等.该类药物广泛应用于炎症免疫性疾病、肿瘤,移植排斥反应等的治疗.其本身多无抗炎作用,与一般抗炎药相比,它们更多地影响疾病的基本过程. 3.反跳现象:指因病人对长期应用糖皮质激素产生了依赖性或疾病症状尚未完全控制,减量太快或突然停药而致原有疾病症状重现或恶化. 4.隔日疗法:在采用长期疗法治疗某些慢性疾病(结缔组织病宜除外)时,为避免糖皮质激素对垂体—肾上腺皮质轴的抑制性影响,通常采用将一日或二日糖皮质激素总量于一日或隔日早晨一次给药的方法. (五)简答题 1.简述非甾体抗炎免疫药的分类并举例. 答:从化学结构上看,非甾体抗炎免疫药分为羧酸类、烯酸类、磺酰丙胺类,其中羧酸类又包括水杨酸类(如阿司匹林)、丙酸类(如萘普生、布洛芬)、乙酸类(如吲哚美辛)、灭酸类(如甲灭酸);烯酸类包括昔康类(如吡罗昔康)和吡唑酮类(如保泰松)等.根据其对环氧酶(COX)、脂氧酶的作用强度分为COX抑制剂、COX/脂氧酶抑制药.根据其对COX-1和COX-2的作用的不同将其分为选择性COX-1抑制剂(如低剂量阿司匹林)、非选择性COX-1抑制剂(如吲哚美辛、吡罗昔康、双氯芬酸等)、选择性COX-2抑制剂(如尼美舒利、美洛昔康等)及高度选择性COX-2抑制剂(塞来昔布、罗非昔布等). 2.简述来氟米特的药理作用及临床应用. 答:来氟米特(LFM)对细胞免疫和体液免疫均有抑制作用,其活性代谢产物A771726能抑制细胞二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的活性从而阻断嘧啶的从头合成途径,影响嘧啶合成,使增生活跃的T、B淋巴细胞等受到抑制,减少免疫球蛋白的产生,但不影响活淋巴细胞的细胞数和蛋白质浓度.临床应用,(1)LFM治疗RA有良好的疗效,可改善RA患者临床症状和实验室指标,提高患者的关节功能,降低血沉及C-反应蛋白,对早期轻型RA,可能是适当的首选药物;对血沉和C-反应蛋白的改善与MTX相近,能明显降低类风湿性因子滴度.(2)器官移植,能有效控制肾脏移植的急性及慢性排异反应.(3)其他自身免疫性疾病,LFM治疗SLE,患者临床指标评分得到改善,疾病活动程度明显降低. 3.简述TNFα抑制剂临床应用及不良反应. 答:TNFα抑制剂主要作用机制是结合游离、膜结合的TNF,抑制其与受体结合,从而抑制TNFα活性.主要用于RA、青少年关节炎(JIA)、银屑病性关节炎(PA)、Crohn's病、溃疡性结肠炎(UC)、强直性脊柱炎(AS)、斑块状银屑病(PP).TNFα抑制剂在使用过程中也出现了一系列不良反应、偶发严重的、致命性的不良反应.(1)注射部位局部反应,包括轻至中度红斑、搔痒、疼痛和肿胀等.(2)首先与肿瘤发生关系密切.FDA早已提示使用TNFα抑制剂与肿瘤发生可能有关,在上市的4种TNFα抑制剂(英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗和赛妥珠单抗)处方信息中均注明了有肿瘤发生风险.(3)诱发其他免疫病,TNFα抑制剂用于治疗自身免疫病时,也可诱发其他免疫病,主要为皮肤脉管炎、狼疮样综合征、系统性红斑狼疮、间质性肺炎和自身免疫性肝炎等.(4)增加感染几率,使用TNFα抑制剂还可增加结核病、真菌病、细胞内细菌感染的发病率.(5)其它不良反应为头痛、眩晕、皮疹,咳嗽,腹痛等. 4.简述白芍总苷的药理作用及临床应用. 答:药理作用,(1)免疫调节作用:白芍总苷(TGP)具有明显的免疫调节作用,可明显调节免疫细胞因子的产生,上调AA大鼠低下的T细胞增殖反应和IL-2水平,降低CIA大鼠血清抗CⅡ抗体水平,抑制巨噬细胞PGE2、IL-1和TNFα的产生.调节免疫细胞G蛋白耦联信号转导和MAPKs信号通路.(2)抗炎镇痛作用: TGP具有一定的抗炎镇痛作用,明显抑制关节炎大鼠足爪肿胀和病理损伤.TGP呈剂量依赖性抑制小鼠扭体和嘶叫;能剂量依赖性地延长小鼠舔足潜伏期.临床应用,(1)治疗RA,TGP治疗RA,能改善RA患者的临床症状和体征,降低血沉和类风湿因子.(2)治疗SLE,TGP用于治疗合并有白细胞减少症的SLE患者安全、有效,并且可以降低SLE患者感染的发生率.(3)治疗膝OA,TGP对老年膝OA具有较好而稳定的疗效,安全性好.(4)治疗强直性脊柱炎,TGP和SSZ联合应用是一种治疗强直性脊柱炎的有效治疗方案.(5)肝病,对病毒性肝炎具有治疗或辅助治疗作用.(6)治疗干燥综合征,TGP对我国干燥综合征患者有良好的治疗作用且副作用小. 5.简述糖皮质激素的临床应用. 答:糖皮质激素主要用于治疗(1)急性炎症:包括细菌感染、结核病和病毒感染.(2)器官移植排斥反应.(3)风湿热.(4)自身免疫性疾病:包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、多发性肌炎或皮肌炎、慢性活动性肝炎、肾病型慢性肾炎、溃疡性结肠炎、特发性血小板减少性紫癜和重症肌无力等.(5)变态反应性疾病:包括支气管哮喘和药物性皮炎. 6.简述糖皮质激素的给药方法. 答:糖皮质激素用法与疗程有下述几种:(1)冲击疗法.适用于急性、危及病人生命疾病的抢救,常采用氢化可的松静脉给药,首剂200~300 mg,一日量可超过1 g,以后逐日减量,疗程不超过3~5 d.(2)一般剂量长期疗法.多用于结缔组织病和肾病综合征等.常用泼尼松口服,开始为10~30mg/d,3次/d,获得临床疗效后,逐渐减量到最小维持量,持续用药数月.(3)小剂量替代疗法.用于阿狄森氏病和肾上腺皮质次全切除手术后的病人,可的松每日12.5~25mg或氢化可的松每日10~20mg口服.(4)隔日疗法.糖皮质激素分泌具有晨高晚低的昼夜节律性,在采用长期疗法治疗某些慢性疾病(结缔组织病宜除外)时配合这种节律性,将一日或二日糖皮质激素总量于一日或隔日早晨一次投予,疗效好,对肾上腺皮质功能影响较小. (六)问答题 1.试述非甾体抗炎免疫药的不良反应. 答:由于非甾体抗炎免疫药(NSAIDs)抑制了前列腺素(PG)的生理作用,故不良反应较多,尤其是长期大剂量应用(如风湿病时),不良反应发生率更高.包括: (1)胃肠道损伤.这是最常见的不良反应.主要表现为胃肠粘膜损伤、胃十二指肠溃疡、出血甚至穿孔.(2)肾损害.NSAIDs致肾损害表现为急性肾衰、肾病综合症、肾乳头坏死、水肿、高血钾和(或)低血钠等.由于NSAIDs抑制肾脏PG合成,使肾血流量减少,肾小球滤过率降低,故易导致肾功能异常.吲哚美辛可致急性肾衰和水肿,苯氧布洛芬、布洛芬及萘普生可致肾病综合征,酮洛芬偶可致膜性肾病.(3)肝损害.几乎所有的NSAIDs均可致肝损害,从轻度的肝酶升高到严重的肝细胞损害致死.(4)对血液系统的影响.几乎所有NSAIDs都可抑制血小板聚集,使出血时间延长.但除阿司匹林外,其它NSAIDs对血小板的影响是可逆的.NSAIDs可致再生障碍性贫血及粒细胞减少.(5)变态反应.变态反应可表现为皮疹、荨麻疹、瘙痒及光敏、支气管哮喘等,也有中毒表皮坏死松解及多型红斑.(6)其它不良反应.NSAIDs也可出现中枢神经系统症状,如头痛、头晕、耳鸣、耳聋、视神经炎和球后神经炎.综合分析表明,NSAIDs还可能通过多种PG依赖性调节机制而使血压升高. 2.试述阿司匹林的药理作用及临床应用. 答:阿司匹林的药理作用包括:(1)抗炎作用.本品具有较强的抗炎抗风湿作用,且其作用可随剂量增加而增强.对控制风湿性和类风湿关节炎的症状有肯定疗效,是抗炎抗风湿药物中的首选药物.但不能阻止风湿疾病病程的发展及并发症的出现.阿司匹林的抗炎作用主要是由于其抑制前列腺素(PG)合成酶,减少PG的生成.此外,阿司匹林通过抑制白细胞凝聚、减少激肽的形成、抑制透明质酸酶、抑制血小板聚集及钙的移动而发挥抗炎作用.(2)解热作用.由于抑制PGs合成而发挥解热作用,能降低发热者的体温,而对体温正常者几乎无影响,仅对症治疗,不能对因治疗.(3)镇痛作用.本品由于减少炎症部位PGs的生成,故有明显镇痛作用.对慢性疼痛效果良好,对尖锐性一过性刺痛无效.(4)影响血栓形成.本品能抑制环氧酶(COX)的活性,减少血小板中血栓烷A2(TXA2)的生成,有抗血小板聚集和抗血栓形成作用.高浓度时,本品抑制血管壁中PGI2生成.由于PGI2是TXA2的生理对抗剂,它的合成减少反而促进血栓形成. 临床上阿司匹林主要用于治疗:(1)镇痛.对钝痛特别是伴有炎症者,小剂量即有效,镇痛作用温和,无任何中枢作用,是治疗头痛和短暂肌肉骨骼痛的首选药物,也常用于神经痛、月经痛、关节痛、牙痛等.对创伤性剧痛和其它平滑肌痉挛的绞痛无效.(2)退热.对温度过高或持久发热或小儿高热者可降低体温,缓解并发症,抢救生命.但其退热作用为非恃异性的,对于疾病的进程没有影响,只能在短时间内使患者主观感觉有所改变.(3)急性风湿热.本品能控制急性风湿热的渗出性炎症过程.给以足量24~28h,受损关节的红、肿、热、痛可明显减轻,关节活动范围加大,体温降至正常范围.继续服药可预防受损关节的恶化,但对关节外的损害无改变,对整个疾病的病程亦无改进.(4)类风湿关节炎.本品为治疗类风湿性关节炎的经典药物,可迅速镇痛,关节炎症消退,减轻或延缓关节损伤的发展.(5)冠心病.本品可通过抑制血小板的凝集而减低心肌梗死的速度和死亡率.(6)胆道蛔虫症.(7)癌痛.本品能缓解癌痛,机制可能是直接作用于痛觉感受器,从而阻止致痛介形成或对抗组织损害时致痛物质的释放. 3.试述长期大剂量应用糖皮质激素的不良反应和防治. 答:大剂量应用可引起下述不良反应:(1)医源性肾上腺皮质功能亢进.一般毋须特殊治疗,停药后可自行消退,必要时可分别采取对症治疗.(2)医源性肾上腺皮质功能不全.防治办法是:停用激素后连续采用ACTH 7 d左右;在停药后1年内如遇应激情况(如感染或手术等)时,应及时投予足量的激素(3)反跳现象.其发生原因可能是病人对长期应用激素产生了依赖或疾病症状尚未完全控制所致,故减量太快或突然停药会使原有疾病症状迅速重现或加重.防止办法是采取缓慢地减量至停药.(4)其他.诱发或加重感染,妨碍溃疡和伤口愈合,使胃溃疡恶化,抑制儿童骨成长,妊娠早期应用可致胎儿畸形;偶可诱发精神病;可致骨质疏松,伤口愈合延迟. (魏伟 张玲玲) 第二十八章 抗变态反应药物的临床应用 【学习目标】 掌握变态反应的概念,变态反应的类型及各型常见的疾病,变态反应四种类型的定义及其各自的发生机制. 掌握抗变态反应药物的分类(抗组胺药、抗白三烯及其他介质药、肥大细胞膜稳定剂及其他抗过敏药如免疫抑制剂糖皮质激素、钙剂)及其各自的代表药. 掌握抗组胺药的药理作用和药物作用的机制,临床应用,不良反应及防治. 掌握糖皮质激素的药理作用和药物作用的机制,临床应用,不良反应及防治. 熟悉抗白三烯、肥大细胞膜稳定剂、钙剂的药理作用,临床应用及其机制. 【内容要点】 变态反应 1.变态反应(allergy)是指人体与异物抗原物质接触后发生的不正常免疫反应,常导致生理功能紊乱或组织损伤.多数变态反应具有发作性、反复性、可逆性、特应性和间歇性等共同特征. 2. 由于近代免疫学的发展,将变态反应病分为四型,分别称为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型变态反应.变态反应的分类及常见临床疾病如下: 类型 反应成分 靶部位 常见临床疾病 Ⅰ(速发 IgE、IgG4型) 呼吸道、皮肤、肠道、胃 支气管哮喘、过敏性鼻炎、药物过敏症、食物过敏症 Ⅱ(细胞毒 IgM、IgG型) 红细胞、白细胞、血小板 溶血性贫血、输血反应、粒细胞减少症、血小板减少性紫癜、肺、肾综合征 Ⅲ(免疫复 IgG合物型) 细胞核、肾、关节血管 SLE、慢性肾小球肾炎、类风湿性关节炎、脉管炎 Ⅳ(迟发 T细胞型) 皮肤、肾、中枢神经系统、甲状腺 接触性皮炎、结核病、甲状腺炎、移植排斥反应、变态反应性脑脊髓膜炎 3.Ⅰ型变态反应即速发型过敏反应,是指已致敏的机体当再次接触该抗原后立即(数分钟以内)发生局部或全身反应.速发型过敏反应是因为IgE分子的FC端易与嗜碱性粒细胞和肥大细胞膜上的FC受体结合,使细胞致敏.当这些细胞再次接触相同的抗原时,抗原与细胞上两个邻近IgE分子的FC端桥联,使细胞活化脱颗粒,释放多种过敏/炎症介质,如组胺等,引起毛细血管扩张、血管壁通透性增加,平滑肌收缩和腺体分泌增多. 4.Ⅱ型变态反应也称细胞毒型(cytotoxic type),是抗体(IgG,IgM)直接作用于相应细胞或组织上的抗原,在补体、巨噬细胞和K细胞参与下,造成损伤的反应.常见的靶细胞有血细胞、肾小球基底膜细胞、肝细胞、皮肤细胞、平滑肌细胞或某些内分泌细胞等,其损伤靶细胞的作用方式有:(1) 依赖抗体的补体介导的细胞毒作用.(2) 抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用(ADCC).(3) 抗体介导的细胞功能异常. 5. Ⅲ型变态反应是抗原进入机体与体内的相应抗体(IgG,IgM)结合,形成免疫复合物在血管壁或组织中沉着,激活补体、血小板和炎症免疫细胞,产生炎症反应,并造成组织损伤.因抗原复合物形成的部位不同,其免疫损伤的特征也不同,一般分:①局部免疫复合物损伤 ②血清病. 6. Ⅳ型变态反应,也称迟发型(delayed type)变态反应,是机体接受抗原刺激24~48h后,由致敏T淋巴细胞与抗原特异的反应而引起的组织损伤.此型反应中主要浸润细胞为淋巴细胞,它被激活后释放出许多淋巴因子,吸引和激活更多的淋巴细胞、巨噬细胞和成纤维细胞,局部形成肉芽肿,所以也称细胞介导型变态反应. 二、抗组胺药物 本节重点介绍用于控制速发型变态反应的药物即抗过敏药,其主要分为抗组胺药、抗白三烯及其他介质药、肥大细胞膜稳定剂及其他抗过敏药如免疫抑制剂糖皮质激素、钙剂等四类. 第一代抗组胺药 1.第一代抗组胺的药物的分类及代表药:(1)乙醇胺类—苯海拉明 (2)丙胺类—氯苯那敏(扑尔敏)(3)乙二胺类—曲吡那敏 (4)吩噻嗪类—异丙嗪(5)哌啶类——赛庚啶(6)羟嗪类—去氯羟嗪 2.第一代抗组胺的药物的药理作用与机制:经典的H1受体阻断药与组胺竞争靶细胞上的H1受体而发挥抗组胺作用,其主要药理作用:①抑制血管渗出和减少组织水肿;②抑制平滑肌收缩,此外还有抗胆碱、止痛、麻醉作用.新的H1受体阻断药不断涌现,具有高效与长效的特点,无明显的镇静和抗胆碱作用. 3.第一代抗组胺药的临床应用:本类药物对以组胺释放为主的皮肤黏膜的Ⅰ型变态反应疾病,在呼吸道过敏中治疗过敏性鼻炎及花粉性鼻炎的效果要比支气管哮喘为佳. 4.经典H1受体阻断药常见的不良反应有嗜睡、头晕、乏力等中枢抑制现象,故用药期间应避免驾驶车、船及高空作业等.其次是口干、厌食、上腹部不适等消化道反应. (二)第二代抗组胺的药物 1.第二代抗组胺药物代表药有西替利嗪、氯雷他定等 2.第二代抗组胺药的不良反应在一部分患者中还有一定困倦感,少数患者还有轻微口干感,对心肌的毒性作用,是近年来引人关注的问题. (三) 第三代抗组胺药 1.第三代抗组胺药有特非那定的活性代谢产物-非索非那定 2.第三代抗组胺药的作用机制:本品不通过血-脑脊液屏障.可抑制敏感豚鼠因抗原诱发的支气管痉挛,显著减少人体结合膜上皮细胞间黏附分子(ICAM-1)的基础表达,增强内皮/上皮黏附分子的表达,从而导致白细胞向炎症组织的趋化,同时减少成纤维细胞系释放白介素-6. 3.第三代抗组胺药的临床应用和特点:临床试验显示非索非那定不仅可以改善变态反应性鼻炎症状,而且还能提高生活质量作用特点:①临床疗效好,作用选择性强,②作用迅速,作用时间持久,③副作用小,无心脏毒性作用,无镇静作用.④非索非那定是特非那定在人体肝脏的代谢产物,直接使用前者,可减轻药物对肝脏的损伤,因而它适用于肝衰患者. 4不良反应尤其是心脏的毒性作用发生率低. 白三烯受体拮抗剂 1. 白三烯受体拮抗剂作用机制:选择性拮抗白三烯D4和E4受体.有效预防白三烯所引起的血管通透性增加、气道水肿和支气管平滑肌的收缩,抑制嗜酸粒细胞、淋巴细胞和组织细胞的浸润,减少因肺泡巨噬细胞刺激所产生的过氧化物,治疗后可达到减轻气管收缩、气道炎症的作用,从而缓解哮喘症状,减少哮喘发作,改善肺功能. 2. 白三烯受体拮抗剂的临床应用:能抑制各种刺激引起的支气管痉挛,降低速发相和迟发相炎症反应,能预防运动和过敏原引起的哮喘发作.对使用肾上腺素β受体激动剂治疗但未获得理想疗效的患者,是一线维持治疗用药. 四、肥大细胞膜稳定剂 1. 肥大细胞脱颗粒是过敏反应的最重要环节.当过敏原再次进入致敏者体内,可与两个或以上的IgE分子结合,发生桥联反应,触发肥大细胞膜上一系列生化反应.此时钙离子向肥大细胞内流动,触发一系列酶促反应.代表药-色甘酸钠 2. 肥大细胞膜稳定剂作用机制:①抑制细胞内环磷腺苷磷酸二酯酶,②直接抑制引起支气管痉挛的某些反射;③抑制嗜酸性粒细胞等炎症细胞的激活. 3.色甘酸钠的粉雾吸入主要用于预防过敏性支气管哮喘. 五、糖皮质激素 1.糖皮质激素的作用机制:(1)抗炎作用—可抑制多种炎症细胞的趋化、游走、聚集和分泌;抑制过敏原经IgE受体激活巨噬细胞;抑制巨噬细胞释放多种炎症介质和嗜酸性粒细胞脱颗粒(2)免疫抑制作用—治疗量的糖皮质激素能抑制巨噬细胞对抗原的吞噬,处理与递呈作用,抑制激活巨噬细胞产生IL-1,还可抑制T细胞产生IL-2,抑制IFN对巨噬细胞的作用.(3)抑制花生四烯酸代谢—通过抑制环氧酶和脂氧酶,减少白三烯与前列腺素的合成,从而具有抗炎、抗过敏作用. 2.糖皮质激素的临床应用:广泛用于治疗各种变态反应性疾病,如过敏性皮炎、血清病、顽固性荨麻疹、过敏性休克、严重输血反应、血小板减少性紫癜、接触性皮炎、血管神经性水肿、重症支气管哮喘等. 3糖皮质激素的不良反应:少数患者于长期吸药后可出现口腔或咽喉部念珠菌感染. 六、钙剂 1. 钙剂的代表药有葡萄糖酸钙、氯化钙等 2. 钙剂的作用机制:能增加毛细血管的致密度,降低通透性,从而减少渗出,并对抗体的形成具有重要作用,减轻或缓解过敏症状. 3. 钙剂的临床应用:常用于荨麻疹、湿疹、接触性皮炎、血清病.血管神经性水肿等过敏性疾病的辅助治疗 【试题】 (一)单选题 1.H1受体阻断药对哪种疾病效果最好? A.过敏性休克 B皮肤黏膜性变态反应疾病 C支气管哮喘 D溶血反应 E胃溃疡 2.中枢镇静作用最强的H1受体阻断药是 A苯海拉明 B美克洛嗪 C布克利嗪 D赛庚啶 E马来酸氯苯那敏 3.组织中的组胺主要存在于 A巨噬细胞 B肥大细胞 C粒细胞 D红细胞 E噬酸细胞 4.类风湿性关节炎是哪类变态反应 A I型变态反应 B II型变态反应 C III型变态反应 D IV型变态反应 E 不是变态反应 5.苯海拉明抗过敏作用机制是 A.阻断白三烯受体 B 抑制前列腺素的合成 C 阻断组胺生成 D 抑制NO的产生 E抑制血小板活化因子的产生 (二) 多选题 关于H1受体阻断剂的描述正确的是 A可用于治疗失眠 B大多具有较强的镇吐作用 C其中抗胆碱作用于抗晕有关 D人工合成制剂多具有乙基胺的共同作用 E其中枢抑制作用可能与中枢H2受体有关 镇静,嗜睡作用较强的H1受体阻断药是 A 苯海拉明 B雷尼替丁 C阿司咪唑 D异丙嗪 E苯茚胺 对色甘酸钠药理作用叙述错误的是 A.对抗组胺、白三烯等过敏介质的作用 B直接舒张支气管平滑肌 C通过抑制磷酸二酯酶而使平滑肌舒张 D抑制肥大细胞脱颗粒 E治疗哮喘的急性发作 (三) 填空题 1. 变态反应分为_和 2. H1受体阻断药的临床应用有_ 3.第一代H1受体阻断药最常见的不良反应是_故服用本类药物期间应避免 等. 4.支气管哮喘是________型变态反应;SLE是________型变态反应;溶血性贫血是________型变态反应;接触性皮炎是________型变态反应. (四) 名词解释 变态反应(allergy) 速发型过敏反应 细胞毒型(cytotoxic type) Ⅲ型变态反应 迟发型(delayed type)变态反应 (五) 简答题 抗组胺药的分类及其代表药 糖皮质激素抗变态反应的作用机制 (六) 论述题 1.试述H1受体阻断剂的药理作用,临床应用和不良应用. 2.试述第三代抗组胺药与第一代和第二代相比有哪些优点 【答案】 (一)单选题 1、B 2、C 3、B 4、C 5、C (二) 多选题 1、ABC 2、AD 3、ABCE (三) 填空题 1.I型变态反应、II型变态反应、III型变态反应、IV型变态反应; 2.特非那定、阿司咪唑、西替利嗪; 3. 嗜睡、头晕、乏力等中枢抑制现象; 4. I型变态反应、III型变态反应、II型变态反应、IV型变态反应; (四) 名词解释 1.变态反应(allergy):是指人体与异物抗原物质接触后发生的不正常免疫反应,常导致生理功能紊乱或组织损伤.多数变态反应具有发作性、反复性、可逆性、特应性和间歇性等共同特征. 2.速发型过敏反应:即I型变态反应,是指已致敏的机体当再次接触该抗原后立即(数分钟以内)发生局部或全身反应.速发型过敏反应是因为IgE分子的FC端易与嗜碱性粒细胞和肥大细胞膜上的FC受体结合,使细胞致敏. 3.细胞毒型(cytotoxic type):是II型变态反应,抗体(IgG,IgM)直接作用于相应细胞或组织上的抗原,在补体、巨噬细胞和K细胞参与下,造成损伤的反应. 4.Ⅲ型变态反应:是抗原进入机体与体内的相应抗体(IgG,IgM)结合,形成免疫复合物在血管壁或组织中沉着,激活补体、血小板和炎症免疫细胞,产生炎症反应,并造成组织损伤. 5.迟发型(delayed type)变态反应:是Ⅳ型变态反应,机体接受抗原刺激24~48h后,由致敏T淋巴细胞与抗原特异的反应而引起的组织损伤. (五) 简答题 1.抗组胺药的分类及其代表药 答:第一代抗组胺药:(1)乙醇胺类—苯海拉明 (2)丙胺类—氯苯那敏(扑尔敏)(3)乙二胺类—曲吡那敏 (4)吩噻嗪类—异丙嗪(5)哌啶类——赛庚啶(6)羟嗪类—去氯羟嗪;第二代抗组胺药:西替利嗪、氯雷他定等;第三代抗组胺药:特非那定. 2.糖皮质激素抗变态反应的作用机制 答:(1)抗炎作用—可抑制多种炎症细胞的趋化、游走、聚集和分泌;抑制过敏原经IgE受体激活巨噬细胞;抑制巨噬细胞释放多种炎症介质和嗜酸性粒细胞脱颗粒;(2)免疫抑制作用—治疗量的糖皮质激素能抑制巨噬细胞对抗原的吞噬,处理与递呈作用,抑制激活巨噬细胞产生IL-1,还可抑制T细胞产生IL-2,抑制IFN对巨噬细胞的作用;(3)抑制花生四烯酸代谢—通过抑制环氧酶和脂氧酶,减少白三烯与前列腺素的合成,从而具有抗炎、抗过敏作用. (六) 论述题 1.试述H1受体阻断剂的药理作用,临床应用和不良应用. 答:(1)药理作用与机制:经典的H1受体阻断药与组胺竞争靶细胞上的H1受体而发挥抗组胺作用,其主要药理作用:①抑制血管渗出和减少组织水肿;②抑制平滑肌收缩,此外还有抗胆碱、止痛、麻醉作用.新的H1受体阻断药不断涌现,具有高效与长效的特点,无明显的镇静和抗胆碱作用;(2)临床应用:本类药物对以组胺释放为主的皮肤黏膜的Ⅰ型变态反应疾病,在呼吸道过敏中治疗过敏性鼻炎及花粉性鼻炎的效果要比支气管哮喘为佳;(3)不良反应有嗜睡、头晕、乏力等中枢抑制现象,故用药期间应避免驾驶车、船及高空作业等.其次是口干、厌食、上腹部不适等消化道反应. 2.试述第三代抗组胺药与第一代和第二代相比有哪些优点 答:(1)临床疗效好,作用选择性强;(2)作用迅速,作用时间持久;(3)副作用小,无心脏毒性作用,无镇静作用;(4)非索非那定是特非那定在人体肝脏的代谢产物,直接使用前者,可减轻药物对肝脏的损伤;(5)尤其是心脏的毒性作用发生率低. 【延伸阅读】 世界变态反应组织2011白皮书 2011年世界变态反应组织(WAO,World Allergy Organization)发布了《变态反应白皮书》(网址:http://d.dxy.cn/preview/4147359),白皮书涵盖了变态反应性疾病近期患病率趋势的评估,引起变态反应性疾病的原因(社会和经济上的负担),目前变态反应性疾病的治疗和研究策略,以及能够影响变态反应性疾病患者的政策如住房标准、食品标签、学校的工作和环境.白皮书从什么是变态反应性疾病、变态反应性疾病的类型、引起变态反应性疾病的危险因素、变态反应性疾病的诊断与处理、变态反应性疾病的预防、变态反应性疾病的卫生保健、医学教育等六个方面系统介绍了变态反应性疾病. 白皮书给出了如下的结论和建议: 1.对于公众来说,过敏性疾病中心的专家和高质量的诊断和治疗服务是必须的.临床医生将初级、二级和三级护理相互配合使用将是提高过敏患者的诊断和管理的关键.然而,带有严重或者复杂过敏条件的病人,可能需要专家在过敏中心长期跟踪观察. 2.过敏疾病的治疗和诊断上缺乏卫生专业知识,我们建议那些负责医疗培训的部门,应加强对临床过敏输入的本科生和研究生,内科医生,初级保健医生及这些部门的护士的培训. 3.虽然细胞和分子机制的过敏性研究工作正在推进,但是促进过敏发展的因素和"过敏疫情"仍然难以弄清.当务之急是将进一步研究重点放在环境因素上,例如早期过敏原的暴露可能促进过敏性疾病的启动、预防和发作.我们担心从细胞和分子机制的过敏研究中获得的知识不能转向临床实践,同时被认定为未满足的需求方面,需要更大的优先考虑. 正如"白皮书"所述,当这个国家的变态反应性疾病的患病率一直被声称已经达到流行病的程度,我们的报告是时候到来了. (李俊 黄成) 第二十九章 维生素的合理应用 【学习目标】 1. 掌握维生素的分类;掌握代表性的水溶性维生素和脂溶性维生素的药理作用、临床应用和不良反应. 2. 熟悉各种维生素缺乏症的特点. 3. 了解过量使用维生素有哪些不良反应及其防治措施. 【内容要点】 第1节概述人体对维生素的需要量很低,每天只需摄入微克至毫克级的维生素即能满足生理代谢的需要.补充相应的维生素是防治维生素缺乏症的重要手段. 维生素分为水溶性和脂溶性两大类,前者主要是维生素B族和维生素C,后者包括维生素A、维生素D、维生素E和维生素K. 在大多数情况下,维生素仅作为辅助治疗药物.夸大维生素的作用.盲目补充维生素或大剂量使用维生素都只能是弊大于利. 第2节 水溶性维生素 水溶性维生素(water-soluble vitamins)包括B族维生素和维生素C,多作为辅酶参与机体生化代谢.除了治疗相应的缺乏症外,水溶性维生素也用于多种疾病的辅助治疗. 维生素B1(vitamin B1,硫胺素,thiamine) 维生素B1在酵母、瘦肉、动物肝脏、谷物(尤其粗粮)和花生米中含量丰富.成人每日必需量为1mg,孕妇及儿童需要量增加.维生素B1缺乏症(beriberi,脚气病)常见于营养不良和慢性酒精中毒综合征患者,主要表现为神经系统及心血管系统症状.临床用于维生素B1缺乏症的治疗和预防已经疾病的辅助治疗.大量应用可出现头痛、疲倦、烦躁、食欲减退、腹泻、心律失常及浮肿.孕妇过量服用可能会造成产后出血不止. 维生素B2(vitamin B2,核黄素,riboflavin) 维生素B2在牛奶、鸡蛋、肝肾心等脏器、谷物、绿色蔬菜及干酵母中含量丰富.维生素B2缺乏因影响生物氧化可导致物质代谢障碍.病变多表现为口.眼和外生殖器等部位皮肤黏膜交界处的炎症,可继发贫血.网状红细胞减少.若伴有其他B族维生素的同时缺乏,还可发生神经症状、白内障和角膜血管增生.主要用于防治维生素B2缺乏症,治疗多重营养缺乏症,宜同时投与其他B族维生素进行复合治疗. 维生素B6(vitamin B6,吡多辛,pyridoxine) 维生素B6缺乏主要表现为皮肤和神经系统症状,如眼、鼻、口腔周围的脂溢性皮炎、舌炎、口炎、末梢神经炎及关节的滑膜肿胀等.长期维生素B6缺乏因抑制中枢神经递质如γ-氨基丁酸.NE.5-HT等合成,有时会引起痉挛发作.主要用于维生素B6缺乏症.较少引起急性毒性反应,长期较大剂量(>200mg/d)应用可引起神经毒性反应. 烟酰胺(nicotinamide) 烟酰胺是烟酸的衍生物,两者合称为维生素PP和维生素B3,多含于肝、肾、瘦肉、鱼、米糠、麦麸及谷类食物中.烟酰胺缺乏可以引起糙皮病,主要表现为皮肤、消化道和中枢神经系统的症状.主要用于烟酰胺缺乏症的预防和治疗和心血管疾病的辅助治疗. 泛酸(pantothenic acid) 泛酸亦称遍多酸,存在于几乎所有的蔬菜、谷物、肉类及肝脏中,以酵母和肝脏中含量最为丰富.用于治疗泛酸缺乏症.也用于风湿性心脏病、动脉硬化和肺心综合征引起的心功能不全以及风湿性关节炎、急慢性肝脏疾病、术后肠绞痛、胃和十二指肠溃疡等的辅助治疗.毒性极低,每日剂量10~20g时可出现腹泻,偶尔可引起水潴留和面部水肿. 维生素C(vitamin C,抗坏血酸ascorbic acid) 维生素C广泛存在于新鲜水果及绿叶蔬菜中,尤以桃、橘、番茄、辣椒和鲜枣中含量丰富.人体血浆中维生素C如低于0.15mg/dl可出现坏血病症状.成人每日摄入45mg即可预防坏血病.临床上可以防治坏血病,预防感染性疾病,防治肿瘤,用于肝胆疾病、预防深部静脉血栓、促进创伤愈合、克山病的急性发作.维生素C毒性很低,但大剂量使用(1~4g/d)可造成消化、心血管、泌尿、血液、生殖等多系统不良反应. 第3节 脂溶性维生素 脂溶性维生素(fat-soluble vitamins)包括维生素A、维生素D、维生素E和维生素K,在食物中与脂类共存.脂类食物缺乏或吸收不良可造成缺乏症;长期过量摄入,可在体内蓄积,出现中毒症状. 维生素A(vitamin A,维生素甲、视黄醇,retinol) 维生素A缺乏可致夜盲症和角膜软化.临床可用于防治夜盲症、干眼病等维生素A缺乏症,对感染.烫伤和皮肤病局部应用有一定疗效,可辅助治疗急性早幼粒细胞白血病,预防食道癌、口腔癌和上皮癌.可治疗婴儿呛奶,有迅速满意的疗效.一般剂量无毒性反应,但过量服用可使血中游离维生素A增高引起毒性反应. 维生素D(vitamin D) 维生素D常与维生素A共存于鱼肝油中,也存在于肝、乳汁、蛋黄中.维生素D促进钙与磷酸盐在小肠的吸收,增加血钙浓度,有利于钙、磷在骨中沉着,促进骨组织钙化,是骨骼发育不可缺乏的营养素.可防治佝偻病、骨软化症、婴儿抽搐症和骨质疏松症等.出生体重低且生长迅速的小儿,应保证每日400IU的维生素D2或D3.可用于皮肤科疾病,如皮肤结核、皮肤瘙痒、牛皮癣及冻疮以及肿瘤的辅助治疗.长期应用可产生维生素D过剩而中毒,维生素D中毒主要为高血钙引起的肾脏损害,中毒后应立即停药,适当补充钾、钠和镁.也可使用肾上腺糖皮质激素利尿剂. 维生素E(vitamin E) 维生素E是一类具有抗不孕作用的脂溶性维生素,故又称生育酚.维生素E广泛分布于动植物组织中,以麦胚油、豆油、玉米油中含量丰富.维生素E有抗氧化作用,调节组织呼吸功能,参与多种酶活动,可维持和促进生殖功能.维生素E缺乏症十分罕见.临床上主要用于疾病的辅助治疗.不良反应较少见,但过量服用及长期大量口服可致恶心呕吐、眩晕、视力模糊、皮肤皲裂、口角炎和胃肠功能紊乱,小儿可致脱水,妇女可引起月经过多、闭经、性功能紊乱等. 【试题】 单项选择题: 维生素B1的主要临床应用为( ) 辅助治疗感觉性失语综合征 治疗贫血和中毒性粒细胞缺乏症 防治高脂血症和血栓栓塞性疾病 局部应用治疗褥疮和静脉曲张性溃疡 防治坏血病 2. 烟酰胺的临床应用除了用于治疗缺乏症,还可用于( ) A.辅助治疗感觉性失语综合征 B.防治因大量或长期使用异烟肼、肼屈嗪治疗时引起的周围神经炎及失眠不安等中枢症状 C.防治高脂血症和血栓栓塞性疾病 D.局部应用治疗褥疮和静脉曲张性溃疡 E.防治坏血病 3.泛酸的主要临床应用为( ) A.用于风湿性心脏病、动脉硬化和肺心综合征引起的心功能不全以及风湿性关节炎、急慢性肝脏疾病、术后肠绞痛、胃和十二指肠溃疡等的辅助治疗 B.防治因大量或长期使用异烟肼、肼屈嗪治疗时引起的周围神经炎及失眠不安等中枢症状 C.防治高脂血症和血栓栓塞性疾病 D.局部应用治疗褥疮和静脉曲张性溃疡 E.防治坏血病 4.维生素C的主要临床应用为:(E) A.用于风湿性心脏病.动脉硬化和肺心综合征引起的心功能不全以及风湿性关节炎.急慢性肝脏疾病.术后肠绞痛、胃和十二指肠溃疡等的辅助治疗 B.防治因大量或长期使用异烟肼、肼屈嗪治疗时引起的周围神经炎及失眠不安等中枢症状 C.防治高脂血症和血栓栓塞性疾病 D.局部应用治疗褥疮和静脉曲张性溃疡 E.防治坏血病 5.能够在体内氧化生成顺视黄醛和反视黄醛的物质为( ) A.维生素A B.维生素C C.维生素D D.维生素B1 E.维生素K 6.下列不属于维生素E的药理作用机制的是( ) A.抗氧化作用 B.调节组织呼吸功能 C.参与多种酶活动 D.诱导细胞和组织生长分化 E.维持和促进生殖功能 二、 多项选择题: 1.维生素是维持机体正常代谢和功能所必需的小分子有机化合物,下列选项中哪些属于脂溶性维生素( ) A.维生素A B.维生素C C.维生素D D.维生素E E.维生素K 2.下列说法正确的是( ) A.缺乏维生素B1会导致脚气病 B.维生素B6具有生长促进作用而被称为发育维生素 C.长期维生素B2缺乏因抑制中枢神经递质如γ-氨基丁酸.NE.5-HT等合成,有时会引起痉挛发作 D.缺乏烟酰胺可引起糙皮病 E.维生素C可降低毛细血管的通透性,并能增强机体对感染的抵抗力和对亚硝胺等致癌物质的解毒能力 3.下列说法错误的是:( ) A.维生素D缺乏可致夜盲症和角膜软化 B.维生素A促进钙与磷酸盐在小肠的吸收,增加血钙浓度,有利于钙.磷在骨中沉着,促进骨组织钙化,是骨骼发育不可缺乏的营养素 C.维生素E是一类具有抗不孕作用的脂溶性维生素,故又称生育酚 D.泛酸为辅酶A或酰基载体蛋白的组成成分 E.维生素C有D型和L型光学异构体,两者都不具有氧化还原能力 二、填空题 1. 维生素B1缺乏症常见于营养不良和慢性酒精中毒综合征患者,主要表现为_ 2. 维生素________主要用于妇产科疾病、心血管系统等疾病的辅助治疗. 3. 维生素D中毒后应_必要时采用低钙饮食,适当补充钾、钠和镁. 4. 维生素_主要用于防治夜盲症、干眼病等症状. 5. 维生素C主要用于_ 三、问答题 1.常用的水溶性维生素和脂溶性维生素有哪些?各自的生理药理作用是什么? 2.各种维生素缺乏症的特点是什么?如何防治维生素缺乏症? 3.各种维生素有何临床应用? 4.过量使用维生素有哪些不良反应? 【答案】 一、单项选择题 ACAEA D 二、多选题 1. ACDE 2. ADE 3. ABD 三、填空题 1. 神经系统及心血管系统症状 2. E 3. 立即停药 4. A 5. 防治坏血病 四、问答题 (答案略) 【延伸阅读】 一、维生素A和维生素D的生理作用 (一)视紫红质感光过程中的变化 构成视觉细胞内感光物质 维生素A在体内氧化生成顺视黄醛和反视黄醛,两者可互相转变(图29-1).顺视黄醛与视蛋白构成人视网膜杆细胞内的视紫红质,是对弱光敏感的暗视觉感光物质.当维生素A缺乏时,顺视黄醛得不到足够的补充,杆细胞不能合成足够的视紫红质,导致夜盲症. 图29-1 视紫红质感光过程中的变化 (:视黄醇脱氢酶,NAD和NADP) (二)维生素D对钙磷代谢的调节 1α,25-(OH)2-D3在肠绒毛上皮细胞与其受体结合,形成激素-受体复合物,促进DNA转录,使细胞合成对钙有高亲和性的钙结合蛋白,促进钙的运载与吸收;激素-受体复合物还直接促进钙在内质网的聚集,进而促进钙的吸收.由于1α,25-(OH)2-D3能促进小肠磷酸的吸收和肾小管对钙、磷的重吸收,故维生素D能同时提高血钙和血磷的含量,减少尿中钙、磷的排出.另外还能与甲状旁腺素协同促进骨钙游离入血,再将钙转运到新骨使之钙化,因此对肾脏和骨骼具有重要作用.维生素D、甲状旁腺素和降钙素是体内三种主要调节钙、磷的激素,三者协同作用维持钙、磷的内环境平衡(见图29-2). 图29-2 维生素D和血清钙水平的关系 二、维生素A和维生素D的中毒和防治 (一)维生素A中毒 急性中毒可以出现颅内压升高、嗜睡、谵妄并有消化系统症状.随后可出现脱皮、瞳孔散大、视神经乳头水肿、畏寒低热、心率加快、烦躁.婴儿囟门宽而隆起为典型症状,头围增大、骨缝分离、脑脊液中蛋白质含量明显下降至6mg%. 慢性中毒早期出现疲倦乏力、烦躁或嗜睡、食欲不振、呕吐、腹泻、低热多汗、眼球震颤、复视,各系统可出现以下改变:①骨骼系统:转移性骨痛伴有软组织肿胀、压痛而无红热,骨质增生、早期骨化、过度角化、指甲变脆.②神经系统:头痛、颅内压增高、脑脊液压力增高.③皮肤黏膜:皮肤干燥、瘙痒,全身散在斑丘疹,毛发枯干、脱落,牙龈炎、口角糜烂.④肝肾损害:肝脾肿大伴门脉高压和肝硬化,碱性磷酸酶增高,肝窦门隙脂肪贮存细胞增多;多尿、尿急、尿频及高尿酸血症.⑤钙代谢:持久的负钙平衡、软组织钙化、钙沉淀积于心、肝、肾、肺和动脉,尿钙排泄增多同时伴有高钙血症.⑥其他如淋巴结肿大、血脂增高、凝血酶原不足、低血红蛋白性贫血、白细胞减少、角膜混浊等. 慢性中毒原因可能是代谢物维生素A酸沉积于肝中,造成脂肪沉着,也可能是用量超过肝解毒功能,造成肝细胞坏死和肝硬化.动物和人类可致畸胎,可能是维生素A在胚胎中直接诱发,也有认为胎儿器官形成期过量维生素A对糖酵解的抑制,使氧化代谢的微粒体基因突变所致. 凡血中维生素A浓度超过100μg%时,可考虑为中毒,应立即停药,大部分症状可在一周内消失.除停药外,可给予维生素C、硫胺素和糖皮质激素. (二)维生素D中毒 以下情况易发生维生素D中毒:①维生素D注射使用,特别是在长期服用的基础上再注射给药;②维生素依赖性佝偻病(常染色体隐性遗传性低磷性佝偻病)、抗D性佝偻病,需要给活化型维生素D(1α,25-(OH)2-D3)或超大剂量的维生素D(大于正常量100倍);③施行甲状腺切除术后发现甲状旁腺功能减退、骨质疏松而接受大剂量维生素D治疗者;④皮肤病患者等短期内大量使用维生素D. 维生素D中毒主要为高血钙引起的肾脏损害,出现钙化性肾功不全、肾结石、蛋白尿、血尿、尿频、尿急、并出现管型,严重者可引起肾衰竭;在肾脏、血管、肺脏、皮肤等处发生钙沉着;还可见生长停滞.此外,中毒还可有以下临床症状:①消化系统:恶心呕吐、腹痛腹泻、肝脾大、胃及十二指肠溃疡等.②神经精神:烦躁、幻觉、多汗、脑膜刺激性抽搐、意识障碍、肌张力下降、运动功能障碍.③心血管:心肌及动脉壁钙化、心电图ST段抬高,碱性磷酸酶增高,高血钙,严重者可致心力衰竭.孕妇可致胎儿血钙增高及出生后智力障碍.④其他:乏力易疲劳、皮肤黏膜干燥、体重下降,易感染和发烧等.骨骼X线检查可见长骨干骺端阴影密度增高、增厚,骨皮质增厚、前臂及肘关节钙盐沉着.此外,维生素D胶性钙可引起过敏性休克. 维生素D中毒后应立即停药,必要时采用低钙饮食,适当补充钾、钠和镁.肾上腺皮质激素与维生素D有拮抗作用,可减少消化道的钙、磷吸收,降低血钙,可应用泼尼松1mg/(kg·d).亦可使用利尿剂并大量饮水,促进尿钙排泄,保护肾脏以防肾衰. 三、维生素E的生理、药理作用和临床应用 (一)维生素E的生理、药理作用 维生素E的生理和药理作用极为复杂,有些作用仍存在争议或机制不明,其作用主要有: 1.抗氧化作用 维生素E抑制不饱和脂肪酸的氧化过程,增强细胞膜、线粒体、微粒体和浆膜磷脂的抗氧化能力,预防或阻止脂质过氧化,减少过氧化脂质对生物膜的损害,从而维持生物膜正常结构.这一作用可能是其多种生物功能(如维持肌细胞及毛细血管正常结构与功能、抗衰老、抗肿瘤等)的理论基础. 2.调节组织呼吸功能 维生素E是维持辅酶A和巯基酶如胆碱酯酶活性所必需的物质,其本身可能直接参与生物氧化的电子传递链,可调节线粒体呼吸速度,影响线粒体内细胞色素的含量,并能减少组织中氧的消耗,提高组织对低氧的耐受性,使氧在体内的利用率增加. 3.参与多种酶活动 维生素E能抑制脱氧核糖核酸酶等分解代谢酶系统,对含巯基酶具有保护作用,此外,维生素E可增强微粒体中混合功能氧化酶的活性. 4.维持和促进生殖功能 维生素E促进腺垂体中促性腺激素的释放,具有促进精子生成和活动、促进卵泡生成与发育以及促进黄体孕酮分泌等,均使生殖功能增强. (二)维生素E临床应用及评价 维生素E缺乏症十分罕见,临床上主要用于疾病的辅助治疗: 1.妇产科疾病 维生素E可调节内分泌激素的分泌和功能,用于治疗习惯性流产、先兆流产、妊娠毒血症、月经失调、月经过多、女性不孕症及更年期综合征.但疗效尚难肯定. 2.心血管系统疾病 维生素E调节脂质代谢,可用于防治动脉粥样硬化、心绞痛和心功能不全.其作用机制可能与防止大动脉中过氧化物的形成、提高氧的利用效率和减少耗氧量、增强心肌代谢和对应激的防御能力、溶解凝血和影响疤痕修复能力等有关. 3.血液系统疾病 维生素E缺乏可引起以造血异常和红细胞寿命缩短为特征的贫血.维生素E对巨红细胞和巨成红细胞贫血、早产儿贫血和棘状细胞增多综合征等疗效明显. 4.神经系统疾病 如进行性肌营养不良、面部抽搐、家族性遗传性共济失调等有改善症状作用.对肌营养不良、运动神经元病、神经肌肉综合征,偏侧索硬化等亦可能有疗效. 5.皮肤科疾病 维生素E外用可治疗冻疮;缓解动脉硬化、血管闭塞性脉管炎和X线引起的下肢溃疡;口服醋酸维生素E可治疗大疱性表皮松懈症;与泛酸钙伍用治疗红斑狼疮有明显疗效;维生素E还对多形性红斑、系统性硬皮病、色素性紫癜性皮肤病等有一定疗效. 6.肝脏疾病 维生素E可促进胆汁分泌,并对四氯化碳引起的肝损伤有保护作用.与维生素K、C合用,对急、慢性肝炎、肝硬化有辅助治疗作用. 7.抗衰老 维生素E可延长细胞寿命,减少细胞过氧化脂质的产生和氧自由基的沉积;增强机体免疫功能;改善皮肤弹性,减慢性腺萎缩和记忆力衰退等.中年以上的人长期服用维生素E,可使淋巴系统、骨骼肌和心血管系统的功能状态改善,绝经期妇女服用维生素E可减少疲劳感,改善神经过敏和失眠症状,减轻眩晕、心悸和心痛等. (李庆平、王玉) 第三十章 水肿的临床用药 【学习目标】 了解尿液产生的生理过程,利尿药作用的生理学基础. 了解髓袢升支粗段髓质部与尿液稀释和浓缩的关系. 3. 掌握呋塞米、噻嗪类、螺内酯的药理学作用、临床应用与不良反应. 4. 了解渗透性利尿药的药理作用、临床应用和不良反应. 【内容要点】 利尿药是一类作用于肾脏,增加水和电解质的排出,使尿量增加,临床上主要用于消除各种原因引起的水肿的药物.脱水药属于渗透性利尿药,常用的有甘露醇、山梨醇等,它们可增加血浆渗透压,引起组织脱水,用于治疗脑水肿.另外亦产生利尿作用,常用于急性肾功能衰竭的治疗. 一、利尿药作用的生理学基础 尿液的形成机制:尿液的生成是通过肾小球滤过、肾小管和集合管再吸收及分泌而实现的. (一)肾小球滤过: 原尿---血液流经肾小球,除蛋白质和血细胞外,其它成分形成原尿,180 L/d进入小管腔,终尿量1~2L.影响因素:肾小球滤过压↑→尿量↑;肾血流量↑→尿量↑ (二)肾小管重吸收:. 髓袢升枝粗段的髓质和皮质部:再吸收Na+占原尿Na+的35%,对水的通透性极低,不伴有水的吸收,是高效利尿药的重要作用部位.机制:Na+-K+-2Cl-同向转运系统. 肾对尿液的稀释功能:原尿流经髓袢升枝时,随着NaCl的重吸收,小管液由肾乳头部流向肾皮质部时,也逐渐由高渗变为低渗,进而形成无溶质的净水. 肾对尿液的浓缩功能:髓质组织间液中,Na+、Cl-增加,形成髓质高渗,由于管内外的渗透压差,当尿液流经集合管时,在抗利尿素的调节下,大量的水被再吸收. 3.远曲小管近端:Na+-Cl-共同子介导,再吸收原尿中10%的Na+,对水重吸收少,管腔液进一步稀释.噻嗪类抑制Na+-Cl-共同转运系统.噻嗪类在此段抑制NaCl的再吸收,影响稀释机制.药物:噻嗪类. 4.?远曲小管远段及集合管:在醛固酮作用下,促使K+-Na+交换;结果为保钠排钾.低效利尿药通过拮抗醛固酮,或抑制K+-Na+交换,使Na+排出↑,K+回收-保钾排钠利尿.如螺内酯、氨苯喋啶,同时,在集合管,在甲状旁腺素的作用下,对Ca2+主动再吸收. 醛固酮的作用:是肾上腺皮质球状带所分泌的一种激素,通过增加醛固酮诱导蛋白、兴奋Na+-K+-ATP酶、促进细胞的生物氧化过程,提供ATP;从而促进远曲小管和集合管对Na+ 的主动重吸收,同时促K+排出,故有保Na+排K+作用. 原理:醛固酮与远曲小管、集合管上皮细胞内胞浆受体结合, 再与核内受体结合→mRNA合成→ATP合成↑→促Na+泵运转→Na+重吸收↑. 二、常用利尿药 (一)Na+-K+-2Cl-共转运子抑制药,也被称为高效利尿药(袢利尿药).代表药物:呋噻米(furosemide,速尿),依他尼酸(etacrynic acid,利尿酸),布美他尼.特点:作用快、强和短暂.主要抑制髓袢升支粗段Na+-K+-2Cl-同向转运系统,妨碍NaCl的重吸收,影响尿的稀释功能和浓缩功能.临床用于各种严重水肿及预防急性肾功能衰竭.主要不良反应是水电解质紊乱、耳毒性. 呋噻米(furosemide,速尿):强效、速效、短效.主要用于严重水肿、急性肺水肿和脑水肿、预防急性肾衰和加速毒物排出.可引起水与电解质紊乱、高尿酸血症、耳毒性等. (二)Na+-Cl-共转运子抑制药(噻嗪类及类噻嗪类利尿药) :噻嗪类(thiazides)利尿药基本结构相似.中等强度利尿.作用于远曲小管开始部位,干扰Na+-Cl-同向转运系统,减少NaCl和水的重吸收.伴有K+的丢失.对碳酸酐酶有轻度抑制作用,抑制H+-Na+交换,略增加HCO3-的排泄.降压作用,排钠利尿,降低血管对儿茶酚胺的敏感性.抗尿崩症:降低血浆渗透压,减轻病人口渴感.主要用于轻中度水肿、高血压、尿崩症.(三)肾远曲小管和集合管对Na+的再吸收及Na+通道抑制药:这类药物也称作保钾利尿药. 螺内酯(安体舒通antisterone):化学结构与醛固酮相似,拮抗醛固酮--利尿,与醛固酮竞争远曲小管、集合管的醛固酮受体→阻碍醛固酮诱导蛋白的合成→影响K+-Na+交换,Na+重吸收减少,K+分泌,排钠保钾.用于治疗与醛固酮升高有关的顽固性水肿.充血性心力衰竭. 氨苯喋啶(triamterene)和阿米洛利(amiloride):减少Na+的重吸收,抑制远曲小管、集合管对K+的分泌,降低Na+的重吸收;促进尿酸排泄,用于痛风.常与排钾利尿药合用治疗顽固性水肿. 乙酰唑胺:利尿,但作用微弱.可抑制眼睫状体上皮细胞和脑膜血管上的碳酸酐酶活性,减少房水和脑脊液的产生,使眼内压和颅内压下降.主要用于治疗青光眼和脑水肿. 三、渗透性利尿药 静脉注射后可以迅速提高血浆渗透压,产生组织脱水作用的药物,又称渗透性利尿药.代表药:甘露醇、山梨醇、50%GS、尿素等. 共同特点:1)易经肾小球滤过但不易不被肾小管重吸收;2)在体内不被代谢;3)无其他药理作用;4)大量静脉注射后,迅速升高血浆渗透压(脱水)及肾小管腔液的渗透压(利尿). 甘露醇:是一种已六醇,药用20%的高渗溶液.有脱水作用,利尿作用.用于预防急性肾功能衰竭,脑水肿及青光眼. 山梨醇:甘露醇同分异构体,作用与临床应用同甘露醇,水溶性较高,可制成25%的高渗液使用,进入体内后可在肝内部分转化为果糖,故作用较弱. 葡萄糖:50%的高渗葡萄糖,易被代谢并能部分地从血管弥散到组织中,高渗作用维持不久,常与甘露醇合用以治疗脑水肿. 【试题】 (一)单选题 1. 可拮抗醛固酮作用的利尿药物是() A. 氨苯蝶啶 B. 氯噻酮 C. 乙酰唑胺 D. 螺内酯 E. 氢氯噻嗪 2.甘露醇最适宜治疗下列哪种水肿?() A. 肝性水肿 B. 肾性水肿 C. 心性水肿 D. 脑水肿 E. 下肢水肿 3.治疗左心衰竭引起的急性肺水肿可首选的药物是() A. 呋塞米 B. 氢氯噻嗪 C. 螺内酯 D. 乙酰唑胺 E. 山梨醇 4.下列哪项不是呋塞米的不良反应() A. 低血钾 B. 低血镁 C. 高尿酸血症 D. 高血钙 E. 听力下降 5.高效利尿药的作用机制是() A. 抑制髓袢升支Na+-K+交换 B. 减少近曲小管NaCl的重吸收 C. 抑制髓袢升支粗段K+-Na+-2Cl-同向转运系统,减少NaCl的重吸收 D. 阻断远曲小管NaCl的重吸收 E. 阻断集合管NaCl的重吸收 6.伴有糖尿病的水肿病人,不宜选用哪一种利尿药() A. 氢氯噻嗪 B. 氨苯蝶啶 C. 呋塞米 D. 乙酰唑胺 E. 螺内酯 7.关于利尿药的作用部位,叙述错误的是() A. 呋塞米作用于髓袢升支的髓质部和远曲小管近端 B. 氢氯噻嗪作用于远曲小管近端 C. 布美他尼作用于髓袢升支粗段的皮质部与髓质部 D. 氨苯蝶啶作用于远曲小管 E. 乙酰唑胺作用于近曲小管 8.不属于呋塞米适应症的是() A. 痛风 B. 充血性心力衰竭 C. 急性肺水肿 D. 肾性水肿 E. 急性肾衰竭早期 9.噻嗪类利尿药的作用部位是() A. 近曲小管 B. 髓袢升支粗段髓质部 C. 远曲小管近端 D. 集合管 E. 远曲小管 10.不宜与卡那霉素合用的利尿药是() A. 氨苯蝶啶 B. 螺内酯 C. 呋塞米 D. 氢氯噻嗪 E. 环戊噻嗪 11.长期应用可引起低血钾和听力损害的药物是() A. 氨苯蝶啶 B. 螺内酯 C. 呋塞米 D. 氢氯噻嗪 E. 乙酰唑胺 12.竞争性拮抗醛固酮的利尿药是() A. 氢氯噻嗪 B. 螺内酯 C. 呋塞米 D. 氨苯蝶啶 E. 乙酰唑胺 13.主要用于治疗伴有醛固酮增高的顽固性水肿的药物是() A. 甘露醇 B. 螺内酯 C. 呋塞米 D. 氨苯蝶啶 E. 氯噻酮 14.治疗醛固酮增高症的水肿病人,最合理的联合用药是() A. 呋塞米加氨苯蝶啶 B. 螺内酯加氨苯蝶啶 C. 呋塞米加氢氯噻嗪 D. 氨苯蝶啶加氢氯噻嗪 E. 氢氯噻嗪加螺内酯 15.长期应用可能升高血钾的利尿药是() A. 氯噻酮 B. 乙酰唑胺 C. 呋塞米 D. 布美他尼 E. 氨苯蝶啶 16.下列哪种药物适用于治疗急性肺水肿() A. 氢氯噻嗪 B. 乙酰唑胺 C. 呋塞米 D. 螺内酯 E. 氨苯蝶啶 (二)多选题 1. 下列哪项是氢氯噻嗪的临床适应症( ) A. 尿崩症 B. 高血压 C. 痛风 D. 高血钙症E. 心性水肿 2. 呋塞米的不良反应包括( ) A. 高尿酸血症 B. 高血钙症 C. 听力下降 D. 低钾血症 E. 耳毒性 3. 甘露醇可用于治疗以下何种疾病( ) A. 青光眼 B. 高血压 C. 预防急性肾功衰竭 D. 术前清洁胃肠道 E. 严重煤气中毒 4. 氢氯噻嗪对尿中离子的影响是( ) A. 排K+增加 B. 排Na+增多C. 排Cl+增加 D. 排HCO3-增加 E. 排Mg2+增加 5. 氢氯噻嗪的不良反应是( ) A. 水和电解质紊乱 B. 高尿酸血症 C. 耳毒性 D. 钾潴留E. 高血糖 6. 可与链霉素合用而不增加耳毒性的利尿药是( ) A. 氨苯蝶啶 B. 螺内酯 C. 呋塞米 D. 氢氯噻嗪E. 环戊噻嗪 7.可引起血钾增高的利尿药为( ) A. 氨苯蝶啶 B. 螺内酯 C. 呋塞米 D. 氢氯噻嗪E. 乙酰唑胺 8.伴有糖尿病的水肿病人,不宜选用哪些利尿药( ) A. 氢氯噻嗪 B. 布美他尼 C. 螺内酯 D. 乙酰唑胺E. 氯噻嗪 9.螺内酯的主要不良反应是( ) A. 高血钾 B. 性激素样作用C. 低血钾 D. 妇女多毛症 E. 高血镁 10.渗透性利尿药的作用特点是( ) A. 能从肾小球自由滤过 B. 为一种非电解质C. 很少被肾小管重吸收 D. 通过代谢变成有活性的物质 E. 不易透过血管 11.静注甘露醇的药理作用是( ) A. 下泻 B. 脱水 C. 利尿 D. 增高眼压 E. 增加眼房水 12.甘露醇的适应症是( ) A. 治疗急性青光眼 B. 预防急性肾衰竭 C. 治疗脑水肿 D. 治疗心性水肿 E. 高血压 13.作用于远曲小管和集合管的利尿药包括( ) A. 乙酰唑胺 B. 阿米洛利 C. 螺内酯 D. 氢氯噻嗪 E. 氨甲蝶呤 14.关于呋塞米的叙述,正确的是( ) A. 静脉用药,口服均有效 B. 经肝脏代谢失活 C. 易通过胎盘屏障 D. 可引起高尿酸血症 E. 反复给药不易在体内蓄积 15.通过抑制Na+-K+-2Cl-共同转运载体发挥利尿作用的药物包括( ) A. 乙酰唑胺 B. 呋塞米C. 螺内酯 D. 氢氯噻嗪 E. 甘露醇 16.呋塞米治疗急性肺水肿的作用机制是( ) A. 可降低心脏前负荷 B. 可降低心脏后负荷 C. 可收缩肺部血管,减轻渗出 D. 可加强心肌收缩 E. 可扩张肺部血管 17.可用于治疗青光眼的药物包括( ) A. 普萘洛尔 B. 噻吗洛尔 C. 乙酰唑胺 D. 毛果云香碱E. 甘露醇 (三)填空题 1.利尿药按其作用部位和强弱分为_和_ 2.呋塞米主要作用于_特异性地与腔膜侧 蛋白可逆性结合,抑制其转运能力,干扰 的重吸收而发挥利尿作用. 3.呋塞米的不良反应有_和_ 4.噻嗪类利尿药的不良反应有_和_ 5.螺内酯可竞争性地与细胞浆中_受体结合,拮抗_的排钾保钠作用,促进_和_的排出,减少_排出. (四)名词解释 1.髓袢利尿药 2.渗透性利尿药 (五)简答题 1. 简述呋塞米的临床应用. 2. 简述噻嗪类利尿药的不良反应. 3.简述呋塞米与噻嗪类利尿药药理作用的区别. (六)论述题 1. 为什么速尿的利尿作用较氢氯噻嗪强? 2. 高、中效利尿药引起低钾血症的机制是什么? 【答案】 (一)单选题 1.D 2.D 3.A 4.D 5.C 6.A 7.A 8.A 9.C 10.C 11.C 12.B 13.B 14.E 15.E 16.C (二)多选题 1.ABE 2.ACDE 3.ACDE 4.ABCDE 5.ABE 6.ABDE 7.AB 8.AE 9.ABD 10.ABCE 11.BC 12.ABC 13.BC 14.ADE 15.BDE 16.ABE 17.BCDE (三)填空题 1. 高效利尿药、中效利尿药、弱效利尿药 2.髓袢升支粗段、Na+-K+-2Cl-同向转运、NaCl 3.电解质紊乱、耳毒性、高尿酸血症 4.电解质紊乱、高血糖、脂质代谢紊乱、高尿酸血症及高尿素氮血症 5.醛固酮、醛固酮、钠、水、钾 (四)名词解释 1.髓袢利尿药:即高效利尿药,作用机制为干扰髓袢升支粗段Na+-K+-2Cl-同向转运系统,抑制NaCl重吸收,抑制远曲小管和集合管Na+重吸收,产生强大利尿作用.常用的髓袢利尿药有呋塞米、依他尼酸、布美他尼等. 2.渗透性利尿药:是指静脉注射能迅速提高血浆和肾小管腔渗透压,产生组织脱水和渗透性利尿作用的药物,多为体内不被代谢,易经肾小球滤过而不易被肾小管重吸收的低分子量化合物.常用药物有甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖等. (五)简答题 1. 简述呋塞米的临床应用. 严重水肿,对心、肝、肾性等各类水肿均有效.急性肺水肿和脑水肿.急性肾功衰竭,呋塞米能增加肾血流量,对急性肾衰早期的少尿及肾缺血有明显改善作用,并可防止肾小管的萎缩和坏死,故可用于急性肾衰早期的防治,也用于甘露醇无效的少尿患者,但禁用于无尿的肾衰病人.加速毒物排出. 2. 简述噻嗪类利尿药的不良反应. 电解质紊乱,长期用药可致低血钾、低血钠、低血氯.高尿酸血症及高尿素氮血症,痛风患者慎用.高血糖、糖尿病患者慎用.脂质代谢紊乱,长期用药可增加LDL胆固醇、TGL含量. 3.简述呋塞米与噻嗪类利尿药药理作用的区别. 呋塞米利尿作用强大,作用于髓袢升支粗段,抑制Na+-K+-2Cl-同向转运蛋白,干扰NaCl的重吸收,即影响尿的稀释过程,又影响尿的浓缩过程.噻嗪类利尿药作用强度中等,作用于远曲小管近端,抑制Na+、Cl-共同转运系统,只影响尿的稀释过程,不影响尿的浓缩过程. (六)论述题 1. 为什么速尿的利尿作用较氢氯噻嗪强? 因为速尿可影响髓袢升支粗段NaCl的重吸收,原尿中30%-35%的Na+在该段被重吸收,即影响尿的稀释过程,又影响尿的浓缩过程;而氢氯噻嗪影响远曲小管,该段Na+-Cl-同向转运速率明显低于髓袢升支粗段,只影响尿的稀释过程,不影响尿的浓缩过程. 故速尿的利尿作用较氢氯噻嗪强. 2. 高、中效利尿药引起低钾血症的机制是什么? 主要是由于中、高效利尿药分别抑制肾小管髓袢升支、远曲小管近端对钠的重吸收,导致大量Na+在转运至远曲小管远端时,促进Na+-K+交换而使较多的K+从尿中丢失. (周虹 李学军) 第三十一章 休克的临床用药 【学习目标】 掌握休克的定义,以及休克的分类; 2. 掌握常用抗休克的血管活性药物的作用机制; 3、熟悉休克的激素治疗; 4、熟悉抗休克治疗的原则. 【内容要点】 第1节概述休克(shock)是机体有效循环血容量急剧减少、组织灌流不足,细胞代谢紊乱和功能受损的病理过程,是一种由多种病因引起的综合征.按病因可将休克分类为:失血性休克、失液性休克、创伤性休克、感染性休克、过敏性休克、神经源性休克和心源性休克等,其中创伤和失血引起的休克划为低血容量性休克. 第2节 休克治疗的原则 休克的治疗采取综合疗法,针对引起休克的原因和休克不同发展阶段的重要生理紊乱采取相应治疗.对于低血容量休克扩容治疗是抗休克治疗的基本手段,应包括晶体液和胶体液的合理组合,尽快改善微循环、逆转休克状态.同时积极处理原发病,在积极扩容的前提下合理使用血管活性药物并纠正内环境紊乱,及时发现并治疗相关并发症如DIC、器官功能衰竭等.本章主要介绍当前临床常用的休克治疗药物,包括心血管活性药物(血管扩张药、收缩血管药、强心药)、激素等. 第3节 心血管活性药物 一、血管扩张药 由于休克时机体交感-肾上腺髓质强烈兴奋,血中儿茶酚胺浓度升高,毛细血管前阻力明显升高,导致微循环灌注量急剧减少,组织发生严重缺血性缺氧.因此,应使用血管扩张药,能解除小动脉痉挛,改善微循环和组织缺氧.另外,还可降低外周阻力,减轻心脏后负荷,使容量血管扩张,减少回心血量,减轻心脏前负荷,从而增加心输出量. (一)直接扩血管药 (1)硝普钠(sodium nitroprusside) 硝普钠为硝基扩血管药,进入体内释放NO扩张血管;可直接扩张动脉和静脉平滑肌,降低左心室充盈压和射血阻抗,降低心室的前后负荷和心肌耗氧量.主要用于心源性休克,特别是左室充盈压及射血阻抗高的急性心肌梗死患者.该药长期大量使用可致甲状腺功能低下以及代谢产物蓄积引起中毒.用法:只能静脉滴注,0.5μg/(kg·min)开始,根据治疗反应以0.5μg/(kg·min)逐渐调整剂量,极量为10μg/(kg·min). (2)硝酸甘油(nitroglycerin) 本品在平滑肌细胞及血管内皮细胞中降解后产生NO,刺激细胞内的鸟苷酸环化酶(GC),产生cGMP,激活PKG(蛋白激酶G),促使血管平滑肌松弛.表现为舒张全身静脉、动脉.用于心源性休克合并血流动力学异常,具有减低血管收缩、降低外周阻力和心脏前负荷、增加左室搏出量的作用.用法:舌下含服一次0.25~0.5mg;静注单次20mg,静推速度2mg/min,随后20~40μg/min静滴,静脉滴注以5μg/min开始,每3~5min增加5μg/min. (3)其他药物: 与硝酸甘油类似的药物还有硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯等药物,其药理作用和机制与硝酸甘油类似,临床主要用于治疗对洋地黄毒苷或利尿剂效果不满意的充血性心力衰竭患者. (二)扩血管兼强心药 (1)异丙肾上腺素(isoproterenol,isoprenaline) 本品可激动β受体,加强心肌收缩力、加快心率,增加心输出量;还可激动血管β2受体,舒张外周及内脏的小血管,降低血管阻力,改善微循环.临床上用于低排高阻型感染性休克伴有心功能不全而强心药及多巴胺无效时.但不宜用于心源性休克.常用量1mg加入5%葡萄糖液500ml中,滴速0.5~2μg/min,不应超过5μg/min. (2)多巴胺(dopamine) 多巴胺主要激动α、β和多巴胺D1受体.作用随剂量而异.小剂量0.5~2μg/(kg·min),能激动D1受体,使肾、肠系膜、冠脉及脑血管扩张,心脏有轻度正性频率、正性肌力作用,小到中等剂量2~10μg/(kg·min)以兴奋β1受体为主,心脏的正性频率、正性肌力作用明显,对维持血压有利;剂量大于10μg/(kg·min)时,兴奋皮肤、黏膜、骨骼肌等组织的α1受体,血管收缩,使肾、肠血流量减少,同时还可能诱发心律失常.临床上常用于低血容量性休克、感染性休克和心源性休克的治疗,特别是伴有肾功能不全、心输出量降低、外周阻力高的情况.多巴胺剂量过大或输液速度过快,可出现快速型心律失常,静滴发生外漏可引起局部缺血、坏死.成人常用量治疗剂量为1~5μg/(kg·min),10min内以1~4μg/(kg·min)速度递增,以达到疗效.不宜超过20μg/(kg·min). (2)多培沙明(dopexamine) 是一种新合成的拟肾上腺素类药物,化学结构与多巴胺相似,有很强的β2-肾上腺素能受体兴奋作用,能显著地扩张动脉血管,能增加心肌、肝肾和骨骼肌的血流量,降低心脏后负荷;对心脏β1-肾上腺素能受体和多巴胺受体兴奋作用较弱.目前已应用于急性心力衰竭和心脏手术后心输出量低的患者. (三)α受体阻断药 (1)酚妥拉明(phentolamine,立其丁,regitine) 酚妥拉明可扩张血管、降低周围血管阻力,其中小静脉的作用比对小动脉强,可以降低毛细血管静水压,降低肺循环阻力,防止肺水肿的发生.同时,也能增强心肌收缩力,增加心输出量.临床上适用于心排血量低、外周阻力高、已补足血容量的感染性、神经源性及心源性休克患者.常见不良反应为低血压,心动过速或心律失常和心绞痛,亦有腹痛、腹泻、恶心、呕吐等消化道症状.成人常用剂量为20~40mg,加入5%葡萄糖500ml中,以0.3~0.5mg/min静滴. (2)酚苄明(苯苄胺,phenoxybenzamine,dibenzyline) 本品为一种长效阻断剂,其药理作用和临床应用与酚妥拉明相似,但因其起效慢,作用长而持久,体位性低血压的发生较酚妥拉明更常见.静脉滴注为1mg/kg加入生理盐水200~500ml中静滴1h以上. (四)其他扩血管药物 胆碱能受体阻滞剂如东莨菪碱(scopolamine)、山莨菪碱等可抑制腺体分泌,解除毛细血管痉挛,从而改善微循环,可用于感染性休克的治疗.其他类尚有冬眠合剂、血管紧张素转换酶抑制剂等药物. 二、血管收缩药 本类药物能够通过收缩血管、升高血压、增加组织灌流压,同时能增强心肌收缩力和心输出量.但本类药物的缩血管作用能引起肾血管流量减少,造成少尿或无尿,所以仅适合于短期内小量使用.主要适用于:①血压骤降,需短时间内提升血压、增强心肌收缩力、保证重要脏器(心、脑)的血液供应;②补充血容量后,血压仍不回升,外周阻力低,心输出量少者;③与α受体阻断药合用,可去除其α受体的兴奋作用,保留β受体兴奋作用. (1)肾上腺素(adrenaline,epinephrine) 小剂量肾上腺素兴奋心脏使心排出量增加,收缩压中度升高,同时作用于骨骼肌血管床的β2肾上腺素受体,血管扩张,周围血管阻力降低而减低舒张压.较大剂量时作用于骨骼肌血管床α肾上腺素受体,使血管收缩,增加外周血管阻力,使收缩压、舒张压均增高,并且能抑制组胺和白三烯等过敏物质的释放.主要用于过敏性休克的治疗,纠正主要由体外循环所引起的低排血量综合征.成人用量初始量为0.5mg,皮下或肌内注射,随后0.025~0.05mg静脉注射,如需要可每隔5~15min重复给药一次. (2)去甲肾上腺素(noradrenaline,norepinephrine) 去甲肾上腺素可以激动血管的α受体,使全身血管收缩,使总的外周阻力增加,使收缩压和舒张压升高,增加冠状动脉血流量;激动心脏的β1受体使心肌收缩力增加,心率加快,心排出量增加.用于各种休克(除外出血性休克)早期.小剂量短期内静滴,以维持血压,保证脑、心等重要器官血液供应.该药外漏可引起局部组织的缺血、坏死;若大剂量长时间使用,有引起急性肾衰竭的风险;突然停药可产生低血压.成人常用量开始以8~12μg/min速度滴注,根据血压调整滴速,维持量2~4μg/min. (3)间羟胺(metaraminol,阿拉明,aramine) 间羟胺是人工合成的拟交感胺,对心脏、血管的作用与去甲肾上腺素相似,小剂量应用时主要表现为β1受体兴奋,心肌收缩力增强,心排出量增加.目前主要用于各种休克的早期,可与多巴胺合用治疗重症休克,包括心源性休克和感染性休克等.成人静脉注射初始量用0.5~5mg,继而静脉滴注,将本药15~100mg加入生理盐水或5%葡萄糖液500ml中,根据血压调整滴数和用量. 三、强心药 (1)磷酸二酯酶抑制剂 临床上常用的是氨力农(氨吡酮,amrinone)和米力农(milrinone),其作用机制是抑制细胞内磷酸二酯酶活性,增加细胞内cAMP的水平,从而增加心肌收缩性,扩张动静脉.同时具有正性肌力和扩张血管的作用.在严重的心力衰竭患者能增加心搏出量、射血分数,并能降低心脏充盈压和系统动脉血压.对平均动脉压和心率无明显影响.米力农为氨力农的类似物,其作用是氨力农的10~30倍,作用时间短,副作用也少.临床上主要用于各种原因引起的急性心力衰竭,慢性心力衰竭急性加重期的短期治疗.用法:氨力农首剂750μg/kg,2~3min注射完,并用5~10μg/(kg·min)作静脉滴注维持疗效,每日最大的剂量不超过10mg/kg.米力农静脉注射25~75μg/kg,以后每分钟0.25~1.0μg/kg维持,每日最大剂量不超过1.13μg/kg.两者用药疗程不超过2周. (2)洋地黄类药物 该类药物治疗量的药理作用包括:①增加心肌收缩力和速度,可以抑制细胞膜上的Na+-K+-ATP酶,减少钠钾交换,增加钙离子转入而使心肌收缩力增强.②通过直接对心肌细胞和间接通过迷走神经的作用,降低窦房结自律性;提高浦肯野纤维自律性;减慢房室结传导速度.临床常用的洋地黄制剂包括毒毛花苷K(strophanthin K)、毛花苷C(西地兰,lanatoside C),两者作用快、维持时间短,适用于急性心功能不全或慢性心功能不全急性加重者.但本品的用药安全窗小,易出现洋地黄中毒,表现为出现新的心律失常、胃肠道反应以及中枢神经症状.毒毛花苷K静脉注射成人常用量首剂0.125~0.25mg(5%葡萄糖注射液稀释),2h后按需要再给0.125~0.25mg,总量0.5mg.西地兰静脉注射成人剂量首次0.4~0.8mg(5%葡萄糖注射液稀释),必要时可间隔2~4h后再给0.2mg;维持量为每日0.2~0.4mg,一日一次,或分2次,间隔12h. (3)肾上腺素能受体兴奋剂 多巴胺和多巴酚丁胺是较早应用于心衰治疗的药物,多巴胺药理机制和临床应用等详见血管扩张药章节,多巴酚丁胺是多巴胺的衍生物,可通过兴奋β1受体增强心肌收缩力,对加快心率的反应比多巴胺小. 第4节 休克的激素治疗 糖皮质激素(glucocorticosteroid)的作用包括直接增强心肌收缩力并使心肌细胞对儿茶酚胺的敏感性增加;具有膜稳定性,尤其是溶酶体膜,防止溶酶体破裂;减少致炎物质的合成与释放;抑制血小板聚集;提高机体对细菌内毒素的耐受力,减轻毒血症.目前常用的药物包括地塞米松、氢化可的松和泼尼松龙,主要用于感染性休克、低血容量性休克的辅助治疗.短期使用副作用少,长期使用,使免疫功能受抑制,致使感染扩散.激素治疗的原则是早期、足量、短时.以静脉注射为主.氢化可的松200~300mg以生理盐水或5%葡萄糖液500ml稀释后静脉滴注,每日1g,连用不超过3d.地塞米松每日用量3~6mg/kg,泼尼松龙每日30mg/kg. 第5节 其他抗休克药物 包括高张盐水和中分子羟基淀粉(HES)溶液、纳洛酮(naloxone)、极化液和氧自由基清除剂等药物. 【题目】 (一)单选题 1.休克的现代概念是(E) A.休克时剧烈的震荡或打击 B.休克是以脸色苍白、四肢发凉、出冷汗、脉搏细弱、尿量减少、血压降低为临床表现的综合征 C.休克是急性外周动脉紧张度不足所致的循环衰竭 D.休克是机体丧失对外界刺激的调节能力 E.休克是急性循环障碍使组织血液灌注量严重不足 2.下列哪一类不属于低血容量休克(D) A.失血B.烧伤C.挤压伤D.脱水E.感染 3.下列情况首选缩血管药物的是(B) A.心源性休克B.过敏性休克C.感染性休克D.失血性休克E.烧伤性休克 4.应用糖皮质激素治疗休克的主要机制是(B) A.加强心肌收缩B.稳定细胞膜和细胞器C.阻断儿茶酚胺有害作用 D.扩张小血管、改善微循环E.增强肝脏解毒能力 5.治疗休克的补液原则为(B) A.失多少补多少B.需多少补多少C.宁多勿少D.宁少勿多E.血压正常可停止补液 6.应用扩血管药治疗休克应首先(A) A.充分扩容B.病因治疗C.改善心功能D.纠正酸中毒E.防治细胞损伤 7.休克代偿期的主要治疗措施为(C) A.扩血管药物B.缩血管药物C.扩充血容量D.强心药E.纠正酸中毒 8.休克进展期充分扩容后宜(E) A.扩血管药物B.缩血管药物C.扩充血容量D.强心药E.纠正酸中毒 10.纠正休克时最常用的血管活性药物是(D) A.肾上腺素B.多巴酚丁胺C.间羟胺D.多巴胺E.异丙肾上腺素 11长期大量使用升压药治疗休克的弊病是(D) A.增加机体对升压药的耐受性B.使血管平滑肌对升压药失去反应 C.使机体的交感神经系统耗竭 D.使微循环障碍加重 E.使机体丧失对应激反应的能力 12.从纳络酮的抗休克作用,说明下列哪一种物质在休克发病机制中起重要作用(B) A.血栓素A2 B.内源性阿片肽 C血管紧张素II D.PAF E.NO (二)多选题 1.休克治疗中缩血管药物的使用原则是(ABDE) A.用于休克早期血压过低,而暂时无法扩容 B.用于过敏性休克和神经源性休克 C.用于休克期血压降低不明显患者 D.用于心源性和感染性休克高动力型 E.用于血容量补足而血压仍较低的患者 2.扩血管药不宜用于(CDE) A.失血性休克B.心源性休克 C.过敏性休克 D.高动力型休克 E.神经源性休克 3.下列哪项不是休克治疗的主要目的是(ABCE) A.恢复血容量B.升高血压C.恢复心排出量D.恢复组织血流灌注E.恢复器官功能 4.阿托品的临床应用有(ABCDE) A.窦房阻滞 B.膀胱刺激症 C.盗汗 D.感染性休克 E.有机磷酸酯中毒 (三)填空题 1.根据休克的微循环变化特点可把休克分为 和 三期. 2.长期大量使用缩血管药物治疗休克可使 加重,使 进一步下降,导致休克恶化. 3.休克患者的补液原则是 在 的基础上,可适当选用血管活性药物. 4.低血容量性休克发展到休克进展期,因微循环淤血、血浆外渗,治疗上补液量应大于 量,不但要补充 ,而且还要补充 量. (四)名词解释 1.Shock 2.微循环 (五)简答题 1.哪些原因可以引起休克? 2.休克中可使用的血管活性药物有哪些? 3.休克发病的始动环节有哪些?各举一型休克说明. (六)论述题 1.休克病人使用糖皮质激素的主要作用有哪些? 2.根据休克的微循环学说,如何合理使用血管活性药物? 【答案】 (一)单选题 1.E 2.D 3.B 4.B 5.B 6.A 7.C 8.E 9.D 10.D 11.B 12.B (二)多选题 1.ABDE 2.CDE 3.ABCE 4.ABCDE (三)填空题 1.微循环缺血期 微循环淤血期 微循环衰竭期 2.微循环障碍 有效循环血量 3.需多少 补多少 充分补液 4.丢失 已丢失的体液 血浆外渗和淤滞在微循环中的血液量 (四)名词解释 1.休克是机体在各种强烈有害因子作用下发生的组织有效血液灌流量急剧减少,从而导致细胞和重要器官功能代谢障碍、结构损害的急性全身性病理过程. 2.微循环指直接参与组织、细胞的物质、信息、能量传递的血液、淋巴液、组织液的流动;狭义的微循环指微动脉与微静脉之间微血管中的血液循环. (五)简答题 1.休克的原因有严重失血、烧伤、创伤、感染、过敏、大面积心肌梗塞及强烈的脑、神经损伤和高位脊髓麻醉等. 2.包括:血管扩张药、收缩血管药、强心药,血管扩张药又包括了:直接扩血管药、扩血管兼强心药、α受体阻断药. 3. 各种病因分别通过三个环节影响组织有效灌流量而导致休克:血容量减少:如失血性休克;血管容量增加:如过敏性休克;心泵功能障碍:如心源性休克. (六)论述题 1.糖皮质激素一般用于感染性休克和严重休克.其主要作用有:1.阻断α受体兴奋作用,使血管扩张,降低外周阻力,改善微循环.2.保护细胞内溶酶体,防止溶酶体破裂.3.增强心肌收缩力,增加心排量.4.增进线粒体功能和防止白细胞聚集.5.促进糖异生,使乳酸转化为葡萄糖,有利于酸中毒减轻.6.降低病人对内毒素的敏感性,一般主张大剂量应用,但只是用1-2次. 2.血管活性药物分为缩血管药物和扩血管药物,根据微循环学说,合理使用血管活性药物,应从下列四方面论述: (1)用药目的:由于微循环障碍,休克时组织的有效血液灌流量急剧减少,选用血管活性药物的目的必须提高组织微循环血液灌流量,反对单纯追求升高血压长期大量使用血管收缩药而导致灌流量明显下降,主张合理使用. (2)用药前提:扩血管药物应在充分补充血容量的基础上应用,否则,血管扩张使血压急剧下降,心脑血管将丧失自身调节能力而使血液供应减少;缩血管药物应在纠正酸中毒的基础上应用,否则,由于酸中毒使血管壁对血管活性药物的反应性降低,且参与微血管扩张,如果不纠正酸中毒,缩血管药难以奏效. (3)扩血管药物的应用:适用于低排高阻型休克或使用缩血管药物引起血管高度痉挛的患者.在休克早期可解除毛细血管前阻力,提高微循环灌注量;在休克中、晚期,可解除过高的毛细血管后阻力,解决流的问题,改善微循环血液淤滞,提高组织灌流量. (4)缩血管药物的应用:使过敏性休克和神经源性休克扩大了的血管床容量缩小,恢复血管床与血容量的平衡,纠正全身组织的血液灌注不足,是这二型休克的最佳选择药物.高排低阻型感染性休克和低阻力型心源性休克,在综合治疗的基础上,也可应用缩血管药,防止血管床的进一步扩大和血压的进一步降低.如血压过低,降低到心脑血管丧失自身调节的临界值(7.0 kPa)以下,又无条件迅速补液时,可使用缩血管药物,暂时提升血压,保证心脑的血液灌流. (袁洪)